乙稀系阳离子交换树脂中的一种或多种，更优选为Amberjet1500H阳离子树脂、Dowex 50W-X2树脂或强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，最优选为Dowex50W-X2树脂;所述1-氯-2-脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与酸性树脂催化剂的质量比优选为1:(0.008~ 〇 .02)，更优选为1: (0.01~0.018)，更优选为1:(0.012~0.016)，最优选为1: (0.013~ 〇. 〇 15);所述1 -氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基 甲硅烷氧基)嘧啶的质量比优选为1:(0.8~1.5)，更优选为1:(0.9~1.4)，更优选为1:(1.0 ~1.3)，最优选为1:(1.1~1.2)。
[0040] 本发明对所述缩合反应的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的缩 合反应条件即可，本发明为提高缩合反应产物的纯度和收率，所述缩合反应的温度优选为 10~45°C，更优选为15~40°C，更优选为20~35°C，最优选为25~30°C;所述缩合反应的时 间优选为8~24小时，更优选为10~20小时，更优选为12~18小时，最优选为14~16小时。本 发明对所述缩合反应的其他条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的缩合反应 条件即可，本发明优选为反应时进行搅拌。本发明对所述缩合反应的设备没有特别限制，以 本领域技术人员熟知的反应设备即可，本发明优选为反应瓶，更优选为搪瓷玻璃反应瓶。
[0041]本发明对上述缩合反应的具体步骤没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际 生产情况以及产品的要求进行选择和调整，本发明为提高缩合反应产物的纯度和收率，具 体优选按照以下步骤进行，
[0042]A1)将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂 进行混合后，得到混合液；
[0043] A2) 1-氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液中 进行缩合反应，得到曲氟尿苷中间体。
[0044]本发明首先将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基）啼啶、酸性树脂催化剂和 有机溶剂进行混合后，得到混合液。所述有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋 喃和1，2_二氯甲烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1，2_ 二氯甲烷，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2_二氯甲烷，最优选为二氯甲烷或三氯甲烷。 本发明对所述有机溶剂加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及 具体反应情况进行选择和调整，本发明为提高混合的均匀度，保证后期缩合反应的产率和 收率，所述5-三氟甲基_2,4_双(三甲基甲硅烷氧基）嘧啶与所述有机溶剂的质量比优选为 1: (15~25)，更优选为1: (17~23)，最优选为1: (19~21)。本发明对所述混合的条件没有特 别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及产品的要求进行选择和调整，本发明 为提高混合的均匀度，所述混合的温度优选为l〇°C~45°C，更优选为20~35°C，最优选为25 ~30°C;所述混合的时间优选为5~30min，更优选为10~25min，最优选为15~20min或固体 反应物基本溶解。本发明对所述混合的方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际 生产情况以及产品的要求进行选择，本发明优选为搅拌混合。本发明对所述混合的设备没 有特别限制，以本领域技术人员熟知的混合设备即可，本发明优选为反应瓶，更优选为搪瓷 玻璃反应瓶。
[0045] 本发明然后将1-氯-2-脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到 的混合液中进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。
[0046] 本发明对所述缩合反应后的后处理过程没有特别限制，以本领域技术人员熟知的 类似的反应的后处理过程即可，本发明为提高曲氟尿苷中间体的纯度和收率，优选包括过 滤、干燥和结晶等过程，具体过程更优选为，反应完毕后，向上述反应体系中加入盐酸后搅 拌，再向体系中补加水后再搅拌分液;有机相加入饱和食盐水洗涤一次后，加入无水硫酸钠 干燥后，过滤掉有机溶剂后再减压浓缩，得到粘稠物;再向粘稠物中加入无水乙醇-正己烷 混合溶液搅拌后过滤，得到的固体再加入无水乙醇升温至75~85°C，待固体全部溶解，再降 温搅拌析晶，降至20~25°C后进行过滤，所得到的固体鼓风干燥过夜后，得到曲氟尿苷中间 体，1 -(2 ' -脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
[0047] 本发明对所述原料中5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基）嘧啶的来源没有特 别限制，以本领域技术人员熟知的来源即可，可以选自市售也可以按照常规方法进行制备， 本发明为保证整体制备工艺的完整性，优选由5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲 基氯硅烷进行反应后得到；所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷的质 量比优选为1: (3~7) :(0.01~1)，更优选为1:(3.5~6.5) :(0.02~0.5)，更优选为1: (4~ 6) :(0.02~0.1)，更优选为 1:(4~6) :(0.02~0.04)，最优选为 1:(4.5~5.5) :(0.025~ 0.035);所述反应温度优选为100~120°C，更优选为105~115°C，最优选为108~112°C;所 述反应时间优选为2~5小时，更优选为2.5~4.5小时，最优选为3~4小时。
[0048] 本发明对上述反应的具体过程没有限制，以本领域技术人员熟知的类似的反应过 程即可，本发明具体过程优选为，先将5-三氟甲基尿嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)进行混 合，再滴入三甲基氯硅烷(TMSC1)进行反应，反应完成后，在温度为130~140°C，真空度为 0.090~0.095mpa的条件下进行减压蒸馏，收集稳定馏分的产品，得到5-三氟甲基-2,4-双 (三甲基甲硅烷氧基)嘧啶。
[0049] 本发明对所述原料中1-氯-2-脱氧-3，5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖的来源没有 特别限制，以本领域技术人员熟知的来源即可，可以选自市售也可以按照常规方法进行制 备，本发明优选自市售或由2-脱氧-D-核糖分别经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后得到。
[0050]本发明还提供了一种曲氟尿苷的制备方法，包括以下步骤：
[0051] 1)将上述技术方案中任意一项制备的曲氟尿苷中间体和甲醇钠在溶剂中进行脱 保护反应后，得到曲氟尿苷。
[0052] 所述曲氟尿苷中间体和甲醇钠的质量比优选为1:(0.09~0.3)，更优选为1:(0.09 ~0.2)，最优选为1: (0.09~0.11);所述脱保护反应的温度优选为10~45°C，更优选为10~ 40°C，更优选为10~35°C，最优选为10~25°C;所述脱保护反应的时间优选为2~5小时，更 优选为2.5~4.5小时，最优选为3~4小时。本发明对所述溶剂没有特别限制，以本领域技术 人员熟知的用于脱保护反应的溶剂即可，本发明优选为有机溶剂，更优选为与甲醇钠配伍 使用的有机溶剂，最优选为甲醇。本发明对所述溶剂加入量没有特别限制，本领域技术人员 可以根据实际生产情况以及具体反应情况进行选择和调整。本发明对所述脱保护反应的其 他条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的脱保护反应的条件即可。
[0053]本发明对上述反应的具体过程没有限制，以本领域技术人员熟知的类似脱保护反 应的过程即可，本发明具体过程优选为，先将甲醇钠与无水甲醇混合后，降温至l〇°C~15 °C，再加入上述技术方案中任意一项制备的1_(2'_脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋 喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶，在10~15°C下搅拌2~4小时后，得到反应产物曲氟尿苷。 [0054]本发明对所述脱保护反应后的后处理过程没有特别限制，以本领域技术人员熟知 的类似的反应的后处理过程即可，本发明为提高曲氟尿苷的纯度和收率，