r>[0084] 实施例3
[0085] 制备1 -(2 ' -脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶 [0086] 将3·66g的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基）嘧啶，36·6mg的强酸性苯乙烯 系阳离子交换树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25°C的温度下搅拌10min，待固 体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1 -氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅 拌12h，过滤。
[0087]反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为lmol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中 补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无 水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇（12mL)_正己烷 (30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温 至85°C，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20°C后过滤。过滤得到的固体在50°C 条件下鼓风干燥过夜，最后得2.52g的曲氟尿苷中间体1_( 2 ' -脱氧-3，5-二-〇-对氯苯甲酰 基-β-D-呋喃糖基）-5-三氟甲基尿嘧啶。纯度为99.410 %，经计算后得到反应收率为 50.9%〇
[0088]比较例1
[0089] 制备1-(2 ' -脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基）-5-三氟甲基尿嘧啶 (采用路易斯酸）
[0090] 将3.66g同等条件制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg氟 化铜和60mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，20°C~25°C搅拌10min。待固体溶解后，向体系中 加入3·72g的1-氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖，20°C~25°C下搅拌8~12h。
[0091] 反应完毕向体系中加入20mL的盐酸（lmol/L)，搅拌15min，再向体系中补加20mL的 饮用水，搅拌15min，分液，萃取过程乳化现行严重。静置90分钟。有机相加入lOmL饱和食盐 水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥。过滤，有机溶剂减压浓缩。所得粘稠物以无水乙醇 (12mL)-正己烧(30mL)混合溶液搅拌，过滤。固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙 醇升温至75~85°C，待固体全部溶解。降温搅拌析晶，降至20~25°C，过滤。所得固体，50°C 鼓风干燥过夜。得1.80g的1-氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖，收率36.3 %，纯 度:75.4%。
[0092] 将3.66g同等条件制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的 氟化铜和60mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25°C的温度下搅拌lOmin，待固体溶解后，向 混合体系中加入3.72g的1_氣_2_脱氧_3，5_二-〇-对氣苯甲醜基-D-核糖，再揽摔12h，过滤。 [0093]反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为lmol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中 补加20mL的水，搅拌15min后，分液进行萃取，萃取过程中乳化现象严重，静置90分钟进行破 乳。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机 溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇（12mL)_正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到 的固体转移至l〇〇mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85°C，待固体全部溶解后，进行 降温搅拌析晶，降至20°C后过滤。过滤得到的固体在50°C条件下鼓风干燥过夜，最后得 1.80g的曲氟尿苷中间体1-( 2 ' -脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲 基尿嘧啶。
[0094]对上述步骤制备的曲氟尿苷中间体进行分析检测，检测结果表明，对比例1制备的 曲氟尿苷中间体的纯度为75.4%，经计算后得到反应收率为36.3%。
[0095]以上对本发明所提供的一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法进行了详细 介绍。本文中应用了具体的个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说 明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进 和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤： A)在酸性树脂催化剂的作用下，将1-氯-2-脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberjet1500H阳离 子树脂、Dowex50W-X2树脂和强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯 甲酰基-D-核糖与酸性树脂催化剂的质量比为1: (0.008~0.02); 所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲 硅烷氧基)嘧啶的质量比为1: (0.8~1.5)。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为10~45°C，所 述缩合反应的时间为8~24小时。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为： A1)将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基）嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂进行 混合后，得到混合液； A2)将1-氯-2-脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液中进 行缩合反应，得到曲氟尿苷中间体。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、 乙腈、四氢呋喃和1，2_二氯甲烷中的一种或多种。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅 烷氧基)嘧啶由5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷进行反应后得到。8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅 氮烷与三甲基氯硅烷的质量比为1: (3~7) :(0.01~1); 所述反应温度为100~120°C，所述反应时间为2~5小时。9. 一种曲氟尿苷的制备方法，包括以下步骤： 1)将权利要求1~8任意一项制备的曲氟尿苷中间体和甲醇钠在溶剂中进行脱保护反 应后，得到曲氟尿苷。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述曲氟尿苷中间体和甲醇钠的质 量比为1:(0.09~0.3); 所述脱保护反应的温度为10~45°C，所述脱保护反应的时间为2~5小时。
【专利摘要】本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法，在酸性树脂催化剂的作用下，将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。本发明利用非均相催化的技术，采用酸性树脂作为催化剂，替代了传统的路易斯酸催化剂，在保证产品质量可控的前提下，大大改善了生产工艺，催化效率高，条件温和，不仅大幅度的提高了制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶的纯度，还有效的解决了使用路易斯酸性催化剂，所造成的后处理乳化严重，环境污染大及不利于产业化生产的问题。
【IPC分类】C07H19/073, C07H1/00
【公开号】CN105461772
【申请号】CN201510817481
【发明人】郑亚东, 和龙, 张华 , 徐昊
【申请人】国药一心制药有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年11月23日