DCl3)S7.46((1, J=1.4Hz，lH)，7.36((1, J = 8.8Hz，2H)，6.92(d，J = 8.8Hz,2H) ,6.78(s,2H),6.51(d,J=1.4Hz,2H) ,3.84(s,3H) ,3.83(s,3H) ,3.71(s,6H) .13C NMR(75MHz，CDC13)S158.8，153.0，147.9，141.0，137.4，130.1，126.7，126.7，121.6， 114.1,113.9,103.2,60.9,55.9,55.3.MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
[0030] 按图3所示制备考布他汀呋喃型类似物B的方法的反应步骤：
[0031] 称取3.50g化合物P3于反应瓶中，2.50g 3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛和 100mL THF加入反应瓶中，拌下加入2.20g叔丁醇钾。反应10分钟，TLC检测待反应完全后蒸 除溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯= 10/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化得化合物D-1， 3.78g。称取化合物D-12.00g于反应瓶中，滴入15mL甲醇溶液后加入雷尼镍(Raney Ni)和甲 醇10mL。反应6小时，待反应完全后硅藻土过滤，并用氯仿洗涤残渣数次，合并滤液，蒸除溶 剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯= 10/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化得考布他汀类似物B。
[0032] 实施例D-1所得产品的结构、核磁、红外、质谱、高分辨质谱数据如下：
[0033]
= = 8.5Hz,lH),6.79(d ,J = 8.5Hz,lH),6.67-6.53(m,3H),5.77(s,lH),3.89(d ,J = 4.1Hz,6H), 3.79(s,6H),2.97(t,J=7.0Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.38(t,J= 8.1Hz，1H). 13C 匪R(75MHz，CDC13)S153.1,150.8,146.4,145.3,143.5,137.0,129.1, 123.86,122.7,120.6,120.2,118.8,118.3,112.8,112.4,110.4,110.1,105.6,105.3， 60·82，56·2，55·8，34·0，33·5，22·9·IR(neat，cm-1):3407(s)，3117(m)，3088(m)，2964(m)， 2847(m)，1662(s)，1600(m)，1507(s)，1452(s)，1400(m)，1344(s),1301(m)，1245(m),1143 (w),1058(m),1000(m),932(w),873(w),782(w),521(w),MS(EI,70eV):m/z = 462(M+) .HRMS (ESI):m/z:M+H] + (C23H27〇6S2),Calcd. :463.1249.Found:463.1252.
[0034] 实施例B所得产品的结构、核磁、质谱数据如下：
[0035]咕 NMR(300MHz，CDCl3)S7.45((1, J=1.4Hz，lH)，7.20((1, J = 2.0Hz，lH)，7.06((1, J = 8.5Hz,lH) ,6.78(d,J = 8.5Hz,lH) ,6.64(s,2H) ,6.52(d,J=1.7Hz,lH) ,5.61(s,lH), 3.89(d，J=1.7Hz，6H)，3.79(s，6H).13CMMR(75MHz，CDCl 3)Sl53.2，148.2，146.1，145.3， 140.9,137.0,129.9,124.6,121.1,118.6,113.7,112.7,110.3,105.7,60.9,56.1,55.9.MS (EI,70eV):m/z = 356(M+)〇
【主权项】
1.考布他汀巧喃型类似物和的制备方法：所述方法包括： 本发明所述化合物Pi为W下结构中的一种：本发明所述化合物P2为W下结构中的一种：(1)考布他汀巧喃型类似物A和C的制备方法:反应瓶中加入溶剂1，化合物Pi和3，4，5-Ξ 甲氧基苯甲醒，揽拌下加入碱，室溫反应10分钟，加入稀酸调节pH至中性，分离纯化得到考 布他汀巧喃型类似物C，C用雷尼儀在溶剂2中还原得到化合物A。(2)考布他汀巧喃型类似物B和D的制备方法:反应瓶中加入溶剂1，化合物P2和3-Ξ甲基 娃酸基-4-甲氧基苯甲醒，揽拌下加入碱，室溫反应10分钟，加入稀酸调节抑至中性，分离纯 化得到考布他汀巧喃型类似物D，D用雷尼儀在溶剂2中还原得到化合物Β。2. 根据权利要求1所述的考布他汀巧喃型类似物的制备方法，其特征在于:其中化合物 Pi化中的R选自Me(甲基）、化化基）、陆(苯基），化合物C/D中的Ri选自Me(甲基）、Et(乙基）、 Ph(苯基）、C出(C出)η甜，η为1或2。3. 根据权利要求1所述的考布他汀巧喃型类似物的制备方法，其特征在于：当化合物Pi/ P2为η等于1或2时，r1为C出(C出)nSH;当化合物P1/P2为R时，R1 = R。4. 根据权利要求1所述的考布他汀巧喃型类似物的制备方法，其特征在于:所用的碱为 叔下醇钟，氨氧化钟，氨氧化钢，碳酸飽，氨化钢中的一种。所述碱的摩尔量为所用的醒的摩 尔量的1.2~2.5倍。5. 根据权利要求1所述的考布他汀巧喃型类似物的制备方法，其特征在于:所用的溶剂 1为石油酸，二甲基亚讽，甲苯，四氨巧喃中的一种;所用的溶剂2为甲醇或乙醇。6. 根据权利要求1所述的考布他汀巧喃型类似物的制备方法，其特征在于:所用的还原 剂为雷尼儀(Raney Ni)。所述雷尼儀的摩尔量为所用化合物C/D的摩尔量的5~10倍。
【专利摘要】本发明提供了考布他汀(combretastatin)呋喃型类似物的制备方法。本发明的考考布他汀呋喃型类似物A和C的制备方法:反应瓶中加入溶剂1，化合物P1和3,4,5-三甲氧基苯甲醛，搅拌下加入碱，室温反应10分钟，加入稀酸调节pH至中性，分离纯化得到考布他汀呋喃型类似物C，C用雷尼镍(Raney？Ni)在溶剂2中还原得到化合物A。考布他汀呋喃型类似物B和D的制备方法:反应瓶中加入溶剂1，化合物P2和3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛，搅拌下加入碱，室温反应10分钟，加入稀酸调节pH至中性，分离纯化得到考布他汀呋喃型类似物D，D用雷尼镍(Raney？Ni)在溶剂2中还原得到化合物B。本发明提供了一种具有产率高、操作简易、反应条件温和、所用试剂廉价易得、容易实现工业化生产等优点的考布他汀呋喃型类似物的制备方法。
【IPC分类】C07D307/42, C07D307/64
【公开号】CN105566261
【申请号】CN201510923668
【发明人】唐寿初, 刘腾, 马芳, 赖俊汕, 梁永平
【申请人】兰州大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月11日