一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备方法，尤其涉及一种氟代脱氧呋喃 核糖的制备方法。
【背景技术】
[0002] D-2-脱氧核糖是核糖的一个2位羟基被氢取代的衍生物。它在细胞中作为脱氧核 糖核酸DNA的组分，具有十分重要的作用。在DNA中，由于r-射线或含烯-炔键抗生素的刺激， 有时会导致氧化性DNA的损伤，即发生脱氧核糖损伤，从而引发病变。
[0003] 氟代脱氧呋喃核糖，由于引入了更加稳定的碳-氟键，将其引入DNA中，可以使得脱 氧核糖损伤难以发生;这为深入研究脱氧核糖损伤的结果和生物作用提供了更加稳定的研 究模型，同时，也使得这一类化合物被广泛地应用于新药的研究开发中。如
【发明内容】
中式 (la)所示的氟代脱氧呋喃核糖，作为抗丙肝明星药物索非布韦的关键部分，在药理上发挥 了重要作用。因此，研究开发这类化合物的制备方法具有突出意义。
[0004] 事实上，对于化合物la，现有技术中已公开报道了多种合成方法，但是，这些方法 通常存在合成路线长、收率低、立体选择性差等缺点，不适合大规模生产。例如：
[0005] 早期的方法是以L-阿拉伯糖为原料，经过11步反应才能制备得到化合物la的类似 物11，具体的合成路线为：
[0006]
[0007]另外，多数方法是以甘油醛缩丙酮为原料，首先通过双羟基氧化反应得到化合物 13,在此基础上，不同方法制备了不同的中间体，然后通过氟代反应和关环反应制备化合物 la，具体的合成路线为：
[0008]
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[0009]还一种方法是目前被广泛应用于工业化的生产化合物la的方法，此法以氢氟酸的 三乙胺盐为氟代试剂来代替昂贵的二乙氨基三氟化硫(DAST)与化合物反应为关键反应，成 功地实现了化合物la的大规模生产，具体的合成路线为：
[001C
[0011] 另一种方法是通过甘油醛缩丙酮的Reformatsky缩合反应得到化合物，经过氧化、 氟代、还原等反应来制备化合物，但是这一方法路线长，需要经过两次的氧化-还原态调整， 而且生成的非对映异构体27需用色谱柱分离才能纯化得到27a，具体的合成路线为：
[0012]
[0013] 还有文献报道了一种只需三步反应制备化合物la的简便方法，但是，这一方法立 体选择性差，所生产的四个非对映异构体难以分离纯化，其中，文献中尝试用酶拆分的方法 来分离目标产物la，但是效果并不好，具体的合成路线为：
[0014] s
[0015] 因此，目前来看，一种更加简便、高效的合成氟代脱氧呋喃核糖的方法，是本领域 技术人员迫切需要的。
【发明内容】
[0016] 基于上述【背景技术】，本发明提供了一种制备氟代脱氧呋喃核糖的新方法，其中，以 甘油醛缩丙酮为原料，通过四步反应，采用精馏或蒸馏和重结晶的方法有效地实现了各中 间体中对映异构体的分离，尤其是，通过烯醇加成反应直接构建了目标产物中2-位的单一 光学异构体，从而顺利完成了目标化合物的制备。
[0017] 本发明的主题是一种氟代脱氣呋喃核糖的制备方法，其中，所述氟代脱氧呋喃核 糖的结构如通式1所示1)，其中，13:1? = ?，1?'=]^;113:1?=]^，1?'=?;其特 征在于，其合成路线为：
[0018]
[0019] 其合成步骤包括：
[0020] (1)甘油醛缩丙酮与乙酯类化合物进行缩合反应得到互为对映异构体的31和32的 混合物；
[0021] (2)用酸处理化合物31得到化合物33;
[0022] (3)化合物33进行苯甲酰化得到34和35的混合物；
[0023] (4)所述34和35的混合物用叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺处理，得到烯 醇式化合物36;
[0024] (5)化合物36在亲核试剂的作用下发生反式亲核加成反应，得到化合物1。
[0025]其中，步骤（1)中得到的所述互为对映异构体的31和32的混合物采用精馏或蒸馏 的方法进行分离提纯。
[0026]在本发明的一个实施例中，所述乙酯类为2-溴-2-氟乙酸乙酯或丙酸乙酯。由于缩 合反应具有较高的反式选择性，因此步骤（1)中的主要产物为化合物31;进一步地优选地， 本申请发明人意外发现，采用精馏或蒸馏的方法，对所述互为对映异构体的31和32的混合 物进行进一步分离提纯，可以获得纯度更高的化合物31。
[0027]在本发明的另一个实施例中，化合物31在醇类试剂中，用酸处理得到化合物33;进 一步优选地，所述醇类试剂选用乙醇;所述酸选用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等。在本步骤中得 到的化合物33直接用于下一步的反应，而无需进行分离和提纯的操作。
[0028]在本发明的实施例中，化合物33优选为在乙腈试剂中进行苯甲酰化反应;进一步 地，对所得到的34和35的混合物进行重结晶，不仅得到高纯度的产物，而且同时彻底除去了 由顺式产物32衍生下来的副产物。优选地，所述结晶采用异丙醇进行。
[0029] 在一个实施例中，所述亲核试剂为碘甲烷或1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环
[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐。
[0030] 进一步地，在步骤(5)中，优选为对反应产物进行重结晶，从而获得高纯度的最终 产品，即化合物1，其中，更加优选地，所述重结晶采用异丙醇作溶剂进行。
[0031] 在本发明的一个优选实施例中，一种氟代脱氣呋喃核糖的制备方法，所述氟代脱 氧咲喃核糖的结构式如通式la所示：
（la);其特征在于，其合成 步骤为：
[0032] (1)在含有锌粉的四氢呋喃溶液中滴加2-溴-2氟乙酸乙酯和甘油醛缩丙酮，反应 得到化合物31a;
[0033] (2)化合物31a、乙醇和浓盐酸混合反应，得到化合物33a;
[0034] (3)化合物33a、乙腈、DMAP和苯甲酰氯混合反应，得到34a和35a的混合物；
[0035] (4)在溶有34a和35a的混合物的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺和叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯，反应得到化合物36a;
[0036] (5)在溶有化合物36a的N，N_二甲基甲酰胺溶液中加入碘甲烷，反应得到化合物 la〇
[0037] 在本发明的一个优选实施例中，一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法，所述氟代脱
) 氧咲喃核糖的结构式如通式lb所示： （lb);其特征在于，其合成 步骤为：
[0038] (1)在二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂形成二异丙基氨基锂，然后滴加 丙酸乙酯和甘油醛缩丙酮，反应得到化合物31b;
[0039] (2)化合物31b、乙醇和浓盐酸混合反应，得到化合物33b;
[0040] (3)化合物33b、乙腈、DMAP和苯甲酰氯混合反应，得到34b和35b的混合物；
[00411 (4)在溶有34b和35b的混合物的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺和叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯，反应得到化合物36b;
[0042] (5)在溶有化合物36b的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1 -氯甲基-4-氟-1，4-二氮 杂双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐，反应得到化合物lb。
[0043] 在本发明的一个具体实施例中，所述la的制备方法为：
[0044] (1)在氮气保护下，将锌粉和无水四氢呋喃投入到反应瓶中，然后缓慢滴加溶于四 氢呋喃的2-溴-2氟乙酸乙酯溶液，再缓慢滴加溶于四氢呋喃的（R)-甘油醛缩丙酮溶液，反 应得到化合物31a;
[0045] (2)将所得化合物31a、乙醇和浓盐酸投入到反应瓶中，反应得到化合物33a，直接 用于下一步反应；
[0046] (3)在氮气保护下，将化合物33a、乙腈、DMAP和苯甲酰氯投入到反应瓶中，滴加三 乙胺，反应结束后，用异丙醇重结晶得到化合物34a/35a;
[0047] (4)将化合物34a/35a和二氯甲烷投入反应瓶中，缓慢滴加三乙胺，再滴加叔丁基 二甲硅基三氟甲磺酸酯，反应得到化合物36a;
[0048] (5)将化合物36a溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷，反应结束后，用异丙醇 重结晶得到化合物la。
[0049] 在本发明的一个具体实施例中，所述lb的制备方法为：
[0050] (1)在氮气保护下，将四氢呋喃、二异丙胺投入到反应瓶中，缓慢滴加2.5M正丁基 锂，然后滴加丙酸乙酯和R-甘油醛缩丙酮的甲苯溶液，反应结束后，精馏或蒸馏，收集90-110°C馏分得到化合物31b;
[00511 (2)将化合物31b、乙醇和浓盐酸投入到反应瓶中，反应得到化合物33b;
[0052] (3)在氮气保护下，将化合物33b、乙腈、DMAP和苯甲酰氯投入到反应瓶中，滴加三 乙胺，反应结束后，用异丙醇重结晶得到化合物34b/35b;
[0053] (4)在氮气保护下，将化合物34b/35b和二氯甲烷投入反应瓶中，缓慢滴加三乙胺， 再加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，得到化合物36b;
[0054] (5)将化合物36b溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双 环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐，反应结束后，用异丙醇重结晶得到化合物lb。
[0055] 在制备方法中，除了上述所述的必要后处理步骤外，本发明并不排除其它辅助的 后处理步骤，其中，在本发明的一个优选的具体实施例中，所述la的制备方法为：
[0056] (1)在氮气保护下，将锌粉投入到预先干燥无水的反应瓶中，用注射器加入无水四 氢呋喃，缓慢滴加溶于四氢呋喃的2-溴-2-氟乙酸乙酯溶液，加完后，室温搅拌反应30min， 缓慢滴加溶于四氢呋喃的(R)_甘油醛缩丙酮溶液，加完后，室温搅拌反应lh;将水和异丙醚 加入到反应体系中，静置分液，水相用异丙醚萃取两次，合并有机相，用稀盐酸和水洗涤一 次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩