一种天然产物NostosinB的全合成方法_2

文档序号:9837183阅读:来源:国知局
,加入2,2, 6,6_四甲基哌啶氧化物,升至室温,避光搅拌过夜,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和 无水硫酸钠干燥旋蒸除去有机溶剂,快速硅胶柱纯化后得化合物19;
[0031] (17)将化合物19溶解在N,N_二甲基甲酰胺中,冷却至零度,加入碳酸钾,碘甲烷, 升至室温搅拌过夜,在高真空条件下除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取剩余部分,有机相经饱和 食盐水和无水硫酸钠干燥之后通过旋蒸除去有机溶剂得到化合物27;
[0032] (18)将化合物27溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳之后,将反应瓶中的空气置换成氢 气,室温剧烈搅拌两小时,反应溶液通过快速过滤之后除去有机溶剂得到化合物28;
[0033] (19)将化合物28溶解在乙腈中,冷却至零度,加入碳酸钾,搅拌30分钟之后,加入 苄溴和四丁基碘化铵,缓慢升至室温,搅拌过夜,冷却至零度,通过饱和氯化铵溶液淬灭反 应。除去有机溶剂,通过乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥之后利用旋 蒸除去有机溶剂,得到化合物29;
[0034] (20)将化合物29,化合物30和三苯基膦加入到反应瓶中,加入干燥四氢呋喃干燥, 后加入四氢呋喃做溶剂,冷却至零度,加入偶氮二甲酸二乙酯,升至室温,搅拌过夜,乙酸乙 酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化 后得化合物31;
[0035] (21)将化合物31溶解在甲醇中,冷却至零度,加入碳酸钾。升至室温搅拌过夜。乙 酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱 纯化后得化合物32;
[0036] (22)将化合物32溶解在由四氢呋喃,甲醇和水组成的混合溶剂中,冷却至零度,加 入氢氧化锂,升至室温,搅拌三小时,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干 燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后的化合物2;
[0037] (23)化合物2和化合物23加入到二氯甲烷溶剂中,冷却到零度,N-羟基-7-氮杂苯 并三氮唑和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'_四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应中,之后 加入N,N-二异丙基乙胺,升至室温,搅拌过夜,利用旋蒸除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机 相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂,通过快速硅胶柱纯化得到化合物33; [0038] (24)将化合物33溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳,将反应体系中的空气置换成氢气, 室温下快速搅拌一小时,过滤旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物34;
[0039] (25)将化合物34溶解在二氯甲烷中,加入三氟乙酸,室温下搅拌两小时,旋蒸除去 有机溶剂,将剩余物质利用高效液相色谱进行纯化,得化合物1。
[0040] 本发明的积极效果如下:
[0041] 本发明首次通过全合成的方法制备了天然产物Nostosin B,本发明的合成方法具 有简便易行,操作简单、收率高的优点。
【具体实施方式】
[0042]为了使本发明更加清楚明白,以下结合实施实例,对本发明进行进一步详细说明。 应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0043] 实施例1
[0044] 1.式9化合物的合成
[0045] 将化合物8(10.0g,81.88mmo 1)溶解在乙腈(300mL)中,冷却至0 °C,加入碳酸钾 (16.98g,122.83mmol),搅拌十分钟,加入苄溴(9.92mL,83.52mmol)和四丁基碘化铵(3.0g, 8.19mmol).升至室温,搅拌过夜。反应完全后,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯 (300mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物9。
[0046] 2.式10化合物的合成
[0047]将化合物9溶解在甲醇(200mL)中,冷却至零度,缓慢加入硼氢化钠(6.05g, 160mmol),保持在零度搅拌半小时。待反应完全后旋蒸除去有机溶剂。用乙酸乙酯(300mL) 萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物10(17.15g,两步收率 97%)〇
[0048] 3.式11化合物的合成
[0049] 将化合物10(5.00g,23.34mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中,冷却至零度,加入氢 溴酸(1751^,70.01臟〇1),升至室温搅拌四小时。待反应完全后用二氯甲烷(200111〇萃取,有 机相经饱和食盐水(100mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物11 (6.34g,收率97% )。
[0050] 4.式12化合物的合成
[0051 ] 将化合物11 (6.34g,22.87mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中,加入三苯基膦 (6.12g,23.33mm〇l),升温回流搅拌过夜。待反应完全后冷却至室温,过滤。残渣干燥后得化 合物 12(10.65g,收率86%)。
[0052] 5 ·式13化合物的合成
[0053] 将化合物12(1.19g,2.2mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中,冷却至零度,加入正丁基 锂(1.37mL,2.2mmol),保持零度搅拌半小时。加入化合物11 (0.24g 1.84mmol),保持零度搅 拌,用薄层层析硅胶板监测反应,待原料反应完毕后过滤,滤液用乙酸乙酯(50mL)萃取,有 机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得 化合物13(0.42g,收率75%)。
[0054] 6.式14化合物的合成
[0055] 将化合物13 (3 · 55g,11 · 42mmo 1)溶解在乙酸乙酯(50mL)中,加入钯碳(355mg, 10% )和碳酸氢钠(10. 〇〇g,114.24mmol),用氢气置换出反应瓶中的氧气,在氢气球的压力 下室温搅拌一小时。过滤,浓缩滤液得化合物14(3.46g,收率97 % )。
[0056] 7.式15化合物的合成
[0057] 将化合物14(0.50g,1.60mmol)溶解在甲醇(10mL)中,冷却至零度,加入对甲苯磺 酸(10%),升至室温,搅拌过夜。除去有机溶剂,用乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐 水(50mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化得化合物15(0.43g,收 率 99%)。
[0058] 8.式16化合物的合成
[0059] 将化合物15 (136mg,0.50mmo 1)溶解在二氯甲烷(5mL)中,冷却到零度,加入三乙 胺(0.351^,2.5臟〇1)和三苯基氯甲烷(0.158,0.53111111〇1),升至室温,搅拌四小时。用二氯甲 烷(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅 胶柱纯化得化得化合物16(0.24g,收率93% )。
[0060] 9.式17化合物的合成
[0061]将化合物16(0.43g,0.84mmol)溶解在四氢呋喃中,冷却至零度,加入氢化钠 (0. lg,4.17mmol),零度搅拌半小时。加入节溴(0.15mL,l .25mmol)。升至室温,搅拌过夜。用 乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经 快速硅胶柱纯化得化得化合物17(0.48g,收率95% )。
[0062] 10.式18化合物的合成
[0063] 将化合物17 (0.50g,0.83mmo 1)溶解在甲醇(2mL)和甲醇(2mL)中,冷却至零度,加 入对甲苯磺酸(16mg,0 · 08mmo 1),升至室温,搅拌四小时。除去有机溶剂,用乙酸乙酯(50mL) 萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有
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