氧化锂水解得到羟基酸化合物2， 与化合物23通过peptide coupling得到化合物33，钯碳加氢脱除苄基保护基得到化合物 34,三氟乙酸条件下脱除保护基得到化合物1。4.如权利要求2所述的天然产物Nostosin B的全合成方法，其特征在于:所述合成方法 的具体步骤如下： (1) 将硼氢化钠加入到四氢呋喃中，冷却到零度，将化合物5加入到反应瓶中，然后将溶 解在四氢呋喃的碘逐滴缓慢加入到反应瓶中，加入完毕后待反应体系没有气泡出现后升温 至回流搅拌18小时，冷却至室温，小心缓慢地加入甲醇直到反应溶液变成澄清，继续搅拌半 小时，通过旋蒸除掉溶剂，剩下的部分加入20%的氢氧化钾当中，继续搅拌4小时，乙酸乙酯 萃取之后通过饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂后得到化合物20; (2) 将化合物21溶解在四氢呋喃和水的混合体系中，冷却到零度，加入碳酸氢钠和芴甲 氧羰酰琥珀酰亚胺，升温至室温，搅拌过夜，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食 盐水和无水硫酸钠干燥之后得到化合物4; (3) 化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶剂中，冷却到零度，N-羟基-7-氮杂苯并三氮 唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到反应中，之后加入N，N-二异丙基 乙胺，升至室温，搅拌过夜，利用旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和 无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，通过快速硅胶柱纯化得到化合物22; (4) 将化合物22溶解在二氯甲烷中，冷却至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，升至 室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶 剂，得到化合物3; (5) 将化合物3溶解在乙腈中，冷却至零度，加入二乙胺，升至室温，搅拌两个小时，除去 有机溶剂得到化合物23; (6) 将化合物8溶解在乙腈中，冷却至零度，加入碳酸钾，搅拌十分钟，加入苄溴和四丁 基碘化铵，升至室温，搅拌过夜，冷却至零度，用氯化铵饱和溶液淬灭反应，除去有机溶剂， 用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得到化合物 9； (7) 将化合物9溶解在甲醇中，冷却至零度，缓慢加入硼氢化钠，搅拌半小时，除去有机 溶剂，乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得化合 物10; (8) 将化合物10溶解在二氯甲烷中，冷却至零度，加入氢溴酸，升至室温，搅拌四小时， 二氯甲烷萃取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除 去有机溶剂得化合物11; (9) 将化合物11溶解在四氢呋喃中，加入三苯基膦，升温至回流，利用薄层层析硅胶板 监测反应，原料反应完毕后冷却至室温，过滤后将滤渣干燥得化合物12; (10) 将化合物12加入到四氢呋喃中，冷却至零度，加入正丁基锂，零度搅拌半小时，加 入溶解了化合物11的四氢呋喃溶液，零度搅拌，利用薄层层析硅胶板监测反应，待原料反应 完毕后，过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去 有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物13; (11) 将化合物13溶解在乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠和钯碳，将反应瓶中的空气全部置 换成氢气，室温下快速搅拌一小时，过滤后将有机溶剂除去，经快速硅胶柱纯化后得到化合 物14; (12) 将化合物14溶解在甲醇中，冷却至零度，加入对甲苯磺酸，升至室温，搅拌过夜，除 去有机溶剂，乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂 得到化合物15; (13) 将化合物15溶解在二氯甲烷中，冷却至零度，加入三乙胺和三苯基氯甲烷，升至室 温，搅拌四小时，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶 剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物16; (14) 将化合物16溶解在四氢呋喃中，冷却至零度，加入氢化钠，零度搅拌半小时，加入 苄溴，缓慢升至室温，搅拌过夜。用薄层层析硅胶板监测反应，待原料反应完毕后，除去有机 溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂，经快速 硅胶柱纯化后得化合物17; (15) 将化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，冷却至零度，加入对甲苯磺酸， 升至室温搅拌四小时，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去 有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物18; (16) 将化合物18溶解在二氯甲烷中，冷却到零度，加入水和醋酸二碘苯，加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，升至室温，避光搅拌过夜，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和无水 硫酸钠干燥旋蒸除去有机溶剂，快速硅胶柱纯化后得化合物19; (17) 将化合物19溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至零度，加入碳酸钾，碘甲烷，升至 室温搅拌过夜，在高真空条件下除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取剩余部分，有机相经饱和食盐 水和无水硫酸钠干燥之后通过旋蒸除去有机溶剂得到化合物27; (18) 将化合物27溶解在乙酸乙酯中，加入钯碳之后，将反应瓶中的空气置换成氢气，室 温剧烈搅拌两小时，反应溶液通过快速过滤之后除去有机溶剂得到化合物28; (19) 将化合物28溶解在乙腈中，冷却至零度，加入碳酸钾，搅拌30分钟之后，加入苄溴 和四丁基碘化铵，缓慢升至室温，搅拌过夜，冷却至零度，通过饱和氯化铵溶液淬灭反应。除 去有机溶剂，通过乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥之后利用旋蒸除 去有机溶剂，得到化合物29; (20) 将化合物29，化合物30和三苯基膦加入到反应瓶中，加入干燥四氢呋喃干燥，后加 入四氢呋喃做溶剂，冷却至零度，加入偶氮二甲酸二乙酯，升至室温，搅拌过夜，乙酸乙酯萃 取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得 化合物31; (21) 将化合物31溶解在甲醇中，冷却至零度，加入碳酸钾。升至室温搅拌过夜。乙酸乙 酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化 后得化合物32; (22) 将化合物32溶解在由四氢呋喃，甲醇和水组成的混合溶剂中，冷却至零度，加入氢 氧化锂，升至室温，搅拌三小时，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后 旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后的化合物2; (23) 化合物2和化合物23加入到二氯甲烷溶剂中，冷却到零度，N-羟基-7-氮杂苯并三 氮唑和2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应中，之后加入 N，N-二异丙基乙胺，升至室温，搅拌过夜，利用旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相经 饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，通过快速硅胶柱纯化得到化合物33; (24) 将化合物33溶解在乙酸乙酯中，加入钯碳，将反应体系中的空气置换成氢气，室温 下快速搅拌一小时，过滤旋蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物34; (25) 将化合物34溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温下搅拌两小时，旋蒸除去有机 溶剂，将剩余物质利用高效液相色谱进行纯化，得化合物1。
【专利摘要】本发明公开了一种天然产物Nostosin？B的全合成方法，属于有机合成技术领域，本发明的合成方法是由廉价易得的天然氨基酸L-异亮氨酸，精氨酸和一个非天然化合物2利用peptide？coupling和各种官能团保护基的使用最后完成了天然产物Nostosin？B的全合成。本发明首次通过全合成的方法制备了天然产物Nostosin？B，本发明的合成方法具有简便易行，操作简单、收率高的优点。
【IPC分类】C07C279/12, C07C277/08
【公开号】CN105601543
【申请号】CN201610013426
【发明人】王晓季, 冯俊敏, 黄双平, 林爽杰, 冷晓, 张志滨, 粱程, 杨申坤, 徐天祥
【申请人】江西科技师范大学
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年1月11日