一种阿普斯特的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种阿普斯特的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)是Celgene研发的FOE4抑制剂，其化学名称为 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮， 具有如式A所示的结构。阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准，临床上开发了类风 湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症；FDA批准的第一个适应 症为成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA)。阿普斯特不同于目前临床常 用的anti-TNF单抗，是一个具有全新作用机制的口服抗风湿药物，具有巨大的市场潜力。
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[0004] US2013/0217919A1公开了阿普斯特的合成方法，路线如下：
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]
[0006] 该方法存在一定的缺陷：合成过程需要使用正丁基锂正己烷溶液，操作不方便，且 具有较大的危险性；同时，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的收率较低，仅为61%。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了 一种式III所示的化合物，
[0008]
[0009] 其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br。
[0010] 本发明还提供了一种如下式所示的式III化合物的制备方法，其特征在于：式I化 合物和乙基化试剂反应得到式II化合物；随后，式II化合物和卤化试剂反应得到式III化合 物；
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[0012] 其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选C1或Br。
[0013] 上述制备方法中，式I化合物和乙基化试剂反应得到式II化合物的步骤：其中 式I化合物和乙基化试剂优选在碱性试剂存在的条件下反应，所述碱性试剂为碳酸钾、碳 酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾；所述式I化合物和乙基化试剂的投料摩尔比为 1:0. 5~1:2,优选1:1~1:1. 5 ;所述乙基化试剂可以选自卤代乙烷，优选1-氯乙烷、1-溴 乙烷或1-碘乙烷，进一步优选1-溴乙烷；
[0014] 式II化合物和卤化试剂反应到式III化合物的步骤：其中，所述卤化试剂选自二氯 海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化铵，优选二氯海因或苯基三甲基三溴化铵；所述 式II化合物和卤化试剂的投料摩尔比为1:0. 5~1:2,优选1:0. 75~1:1。
[0015] 本发明还提供了式III化合物在制备阿普斯特中的用途。
[0016] 本发明还提供了一种如下式所示的阿普斯特的制备方法，其特征在于：式III化合 物和甲基亚磺酸盐反应得到式IV化合物；式IV化合物经还原胺化得到式V化合物；式V化 合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式VI化合物；式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基邻 苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
[0017]
[0018] 其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br ;B是不对称酸，选自L-天冬 氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-亮氨酸。
[0019] 式III化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式IV化合物的步骤：其中，所述式III化合物 和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0. 5~1:2,优选1:1. 2~1:1.5 ;所述甲基亚磺酸盐优 选甲基亚磺酸钠；式III化合物和甲基亚磺酸盐可以在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙 腈、乙醇等，优选乙醇；
[0020] 式IV化合物经还原胺化得到式V化合物的步骤：其中，还原胺化可以包括甲酸铵 还原氨化、氢气和氨气还原氨化或leucart反应，优选甲酸铵还原氨化；
[0021] 式V化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式VI化合物的步骤：其中反应可以在 醇溶剂中进行，优选甲醇；
[0022] 式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯 特的步骤：其中，在某些特定的实施例中，反应在乙酸中进行。
[0023] 上述阿普斯特的制备过程中，所述式IX化合物是由式W化合物制备得到的，
[0024]
[0025] 其中式W化合物先和酸反应，形成酸加成盐，再和醋酐反应，制备得到式IX化合 物；所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸，优选浓盐酸，进一步优选37%浓盐酸。
[0026] 本发明还提供了一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式I化合物和乙基化试 剂反应得到式II化合物；随后，式II化合物和卤化试剂反应得到式III化合物；式III化合物 和甲基亚磺酸盐反应得到式IV化合物；式IV化合物经还原胺化得到式V化合物；式V化合 物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式VI化合物；式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基邻苯 二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
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[0028] 其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br ;B是不对称酸，选自L-天冬 氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-亮氨酸。
[0029] 上述制备方法中，式I化合物和乙基化试剂反应得到式II化合物的步骤：其中 式I化合物和乙基化试剂优选在碱性试剂存在的条件下反应，所述碱性试剂为碳酸钾、碳 酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾；所述式I化合物和乙基化试剂的投料摩尔比为 1:0. 5~1:2,优选1:1~1:1. 5 ;所述乙基化试剂可以选自卤代乙烷，优选1-氯乙烷、1-溴 乙烷或1-碘乙烷，进一步优选1-溴乙烷；
[0030] 式II化合物和卤化试剂反应到式III化合物的步骤：其中，所述卤化试剂选自二氯 海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化铵，优选二氯海因或苯基三甲基三溴化铵；所述 式II化合物和卤化试剂的投料摩尔比为1:0. 5~1:2,优选1:0. 75~1:1 ;
[0031] 式III化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式IV化合物的步骤：其中，所述式III化合物 和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0. 5~1:2,优选1:1. 2~1:1.5 ;所述甲基亚磺酸盐优 选甲基亚磺酸钠；式III化合物和甲基亚磺酸盐可以在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙 腈、乙醇等，优选乙醇；
[0032] 式IV化合物经还原胺化得到式V化合物的步骤：其中，还原胺化可以包括甲酸铵 还原氨化、氢气和氨气还原氨化或leucart反应，优选甲酸铵还原氨化；
[0033] 式V化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式VI化合物的步骤：其中反应可以在 醇溶剂中进行，优选甲醇；
[0034] 式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯 特的步骤：其中，在某些特定的实施例中，反应在乙酸中进行。
[0035] 本发明中，除特别指定外，所述乙醇为无水乙醇。
[0036] 本发明中，h指小时。
[0037] 本发明中，EA指乙酸乙酯。
[0038] 本发明中，DMF指N，N-二甲基甲酰胺。
[0039] 本发明中，NBS指N-溴代丁二酰亚胺；NIS指N-碘代丁二酰亚胺。
[0040] 本发明中，37 %盐酸指氯化氢溶质和盐酸溶液的质量比为37%。
[0041] 本发明中，二氯海因指1，3-二氯-5, 5-二甲基乙内酰脲。
[0042] 本发明提供的合成阿普斯特的方法可以避免使用正丁基锂正己烷溶液，既降低 了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为 适宜工业化的连续生产；本发明所提供的方法中，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的产率提高至 81 %，收率较高，极其适用于阿普斯特的工业化生产。 具体实施例
[0043] 以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的 实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
[0044] 实施例1式II化合物的合成
[0045]
[0046] 将式I化合物0· 25mol、DMF 400mL、碳酸钾0· 25mol和1-溴乙烷0· 30mol加入1L 四口瓶中，25°C反应4h。将反应液倒入水600mL中，搅拌，用EA萃取（100mLX3)，合并有机 相，饱和盐水洗涤（lOOmLXl)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体。用正 己烷100mL打浆lOmin，过滤，滤饼于40°C真空干燥5h，得到白色固体42g，收率86. 5%。
[0047] NMR(400MHz, DMS0) δ ：7. 62 (dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1Η) , 7. 43 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 07 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 85 (s, 3H), 2. 53 (s, 3H), 1. 35 (t, J = 7. 0Hz, 3H) 〇
[0048] 实施例2式III -1化合物的合成
[0049] 、' ..一D.
[0050] 将式II化合物25mmol、苯基三甲基三溴化铵25mmol、四氢呋喃10mL和甲醇10mL 加入反应瓶中，20°C反应lh，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各50mL，提取分液，用EA 提取（50mLX 2)，合并有机相，用适量2M碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物于40°C真空干燥5h，得到白色固体6. 0g，收率88. 2%。
[0051] NMR (400MHz, CDC13) δ ：7. 6 2 (dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1Η) , 7. 56 (d, J =2. 0Hz, 1H) , 6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 42(s, 2H), 4. 19(q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 97 (s, 3H)，1. 51 (t, J = 7. 0Hz, 3H)。
[0052] 实施例3式III -2化合物的合成
[0053]
II HI-2
[0054] 将式II化合物50mmol、甲醇100mL和对甲基苯横酸25mmol加入250mL四口瓶中， 冰水浴低于5°C，分3批加入二氯海因共计37. 5mmol，控温低于1(TC。加毕，自然升温至 25°C，体系澄清，反应15h，析出白色固体。减压蒸除溶剂，残留物加水和EA各100mL，摇匀 分液，用EA萃取（50mLX3)。合并有机相，饱和盐水洗涤（lOOmLXl)，无水硫酸镁干燥，过 滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA 2mL洗涤，过滤，滤饼于40°C真空干燥5h， 得到白色固体4. 7g，收率41. 1%。
[0055] NMR (400MHz, DMS0) δ ：7. 6 5 (dd, J = 8. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 46 (d, J =2. 0Hz, 1H) , 7. 10 (d, J = 8. 5Hz, 1H),5. 13(s,2H),4.09(q,J = 7. 0Hz, 2H)，3. 86 (s, 3H)，1. 35 (t, J = 7. 0Hz, 3H)。
[0056] 实施例4式III -3化合物的合成
[0057]
[0058] 将式II化合物50mmol、DMF 100mL和NIS 75mmol加入250mL四口瓶中室温搅拌， 反应15h。将反应体系加入100mL水中，用EA萃取（50mLX3)，合并有机相，饱和盐水洗涤 (50mLX3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA 2mL洗涤， 过滤，滤饼于40°C真空干燥5h，得到白色固体7. 7g，收率48. 1 %。
[0059] MS M/Z:321(M+1) 〇
[0060] 实施例5式IV化合物的合成
[0061]
ΙΙΙ-2 IV
[0062] 将式III _2化合物34. 6mmol、乙醇160mL和