酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的制备方法，特别是涉及一种维格列汀的新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 维格列汀（Vildagliptin)，化学名为1-【2- (3-居基金刚焼-1-基氨基)己醜基】 化咯焼-2 (S)-甲腊，是诺华公司研发的DPP-IV抑制剂，2008年获准在欧盟上市，用于治 疗II型糖尿病，化学结构式如下所示。本品是一种有效且可逆的特异性DPP-IV抑制剂，通 过与祀酶DPP-IV结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-IV对化P-1的降解，在 提高GLP-1浓度，促进膜岛目细胞产生膜岛素的同时，降低膜高血糖素的浓度，从而降低血 糖。
[0003] 如果按照维格列汀各个片段最后对接的方式来划分，维格列汀的合成路线主要 分为两大类；第一类的代表文献有诺华公司的W02004092127 W及Zentiva Group公司的 W02010022690专利文件。送一类方法主要是脯氨醜胺既能够氯己醜氯醜化的（S)-N-氯 己醜基-2-氨甲醜基化咯焼，经脱水得（S) -N-氯己醜基-2-氯基化咯焼，最后与3-氨 基-1-金刚焼醇发生亲和取代反应制得维格列汀。送一类方法的主要问题在于最终步骤的 对接反应。由于极易产生双取代化咯焼的杂质(本文中简称杂质A)，所W需要非常苛刻的控 制条件。同时，如果反应不幸地产生了超出纯化限度的该双取代杂质A后，纯化操作将很难 起效，且最终收率大幅降低。
[0004] 第二类方法的代表为专利申请W02011101861中公开的另一条制备维格列汀的合 成路线，其与第一类方法的区别在于最后一步对接反应的位点不同，送条路线主要是使用 金刚焼胺駿基物与手性氯基四氨化咯进行醜胺缩合反应来制备维格列汀。该方法虽然在 一定程度上解决了最后一步缩合反应效率不高的缺陷，但同时带来了新的技术问题；（〇 W02011101861的方法中，由脯氨酸甲醋盐酸盐制备手性氯基四氨化咯的过程繁琐且成本 高，（2)最后一步缩合反应的投料方式W及使用缩合剂选择DCC方面存在问题，致使带来如 下的缺陷：a)最后一步缩合反应的转化率低，产生较多的醜脈副产物(本文中简称杂质C); b)缩合反应中容易出现金刚焼胺駿基二聚物杂质(本文中简称杂质B);c)反应结束后对DCC 的副产物DCU的后处理十分麻烦，虽然经多次结晶纯化，但仍难W完全去除，导致产物的纯 度不高，氨谱可见小杂峰残留。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种利用高效缩合的方式来对接维格列汀各片段，W便高收 率地制得维格列汀纯品的新工艺。本发明技术方案在专利申请W02011101861的基础上进 行了大幅度的优化设计和工艺改进，解决了专利申请W02011101861所述工艺的缺陷及问 题，具有"原料价廉易得，反应时间大幅缩短，缩合效率大大提高，反应生成杂质明显减少， 后处理简单"等特点，适合规模化工业生产。本发明公开的合成路线如下所示，值得注意的 是：该路线中，在两处形成醜胺的缩合反应时，申请人采用高效的醜胺缩合剂PyBOP，即：六 氣磯酸苯并Η哇-1-基-氧基Η化咯烷基，可W大幅提高两处反应的转化率，降低了相应步 骤的杂质产生。
[0006] PyBOP作为1-居基苯并Η哇HOBT的衍生物，结构如附图1所示。它是一种很强的 醜胺缩合剂，在多肤合成中具有高反应活性，可W提高反应速率，并且不会产生有毒的副产 物如六甲基氨基磯酸醋（HMPA)等。
[0007] 申请人请求保护PyBOP在维格列汀合成方法中的应用，其特征在于，在如下所示 的合成路线中，应用PyBOP将式II化合物的駿基转变为醜胺基；并且，应用PyBOP将式IV 化合物与式V化合物缩合反应形成醜胺。
[0008] 进一步地，与PyBOP配合使用的还有二异丙基己胺DIPEA和二甲氨基化巧DMAP，申 请人对该配合使用的（PyBOP, DIPEA，DMAP)的组合进行各组份配比摸索，可W达到更优的反 应效果。
[0009] 进一步优选地，PyBOP ;DIPEA ;DMAP 的摩尔比为 1 ;0. 9 ~1. 4 ;0. 05 ~0. 2。Η者 的组合最优选的，PyBOP ;DIPEA ;DMAP的摩尔比为1 ;0. 9 ;0. 1。
[0010] 在使用PyBOP进行缩合反应时，需要控制试剂与底物的投料比和温度条件，W获 得最优的反应效果。在应用PyBOP将式II化合物的駿基转变为醜胺基的反应中，PyBOP ;式 II化合物的摩尔比为1. 2~1. 4 ;1，反应温度为室温。在应用PyBOP将式V化合物与式VI 化合物缩合反应形成醜胺的反应中，PyBOP ;式II化合物的摩尔比为1 ;1，反应温度为室温。
[0011] 更为详细地，所述维格列汀合成方法按照如下步骤进行： (1) 将k脯氨酸溶解于氨氧化钢溶液中，加入（Boc) 2〇的四氨巧喃溶液，揽拌反应，制 得式II化合物，即Boc保护的k脯氨酸； (2) 将式II化合物在PyBOP, DIPEA，DMAP的存在下，在己腊与DMF的混合溶剂中与碳 酸倭反应，将式II化合物的駿基转变为醜胺基，制得式III化合物； (3) 将式ΙΠ 化合物在Η聚氯氯TCT和溶剂DMF的条件下，脱水反应制得式IV化合物； 反应液不经处理，直接加入适量的水，形成酸性溶液，原位脱除Boc保护基，制得式IV化合 物； (4) 将式IV化合物，PyBOP, DIPEA，DMAP加入DMF中，揽拌溶解，降温至5~10°C，滴加 式V化合物的DMF溶液，严格控制滴加速度，使得内温不超过1(TC，且滴加持续时间为比， 滴完，升至室温揽拌反应比，TLC监控反应完全后，经后处理得到式I化合物，即维格列汀粗 品；向粗品中加入体积比2:1的了丽/异丙醇混合溶剂，升温至70~75°C溶解，加入娃藻 ±，热过滤，滤液揽拌降温至5~10°C析晶3~地，过滤，45~50°C真空干燥3~地，得到 维格列汀精制品。
[0012] 进一步优化地，在上述步骤（3)中，Η聚氯氯：式III化合物的摩尔比为3 ;1，且所 述的"水"选自饱和食盐水，水的加入重量为Η聚氯氯重量的0. 3~0. 5倍，加水时需等到 溶液降温至0~5°C才能缓慢滴加，滴加过程控制反应溶液温度在5~1(TC之间。
[001引国际专利申请W02011101861报道了与本发明主题路线相关的合成方法，详见其 说明书第9页的Scheme-1和第12页的Scheme-3,其方法可简述为步骤A-D :
步骤A (W02011101861的实施例4);将心脯氨酸甲醋盐酸盐悬浮于正了醇溶剂中，加 入氨水，室温揽拌lOh，分液之后浓缩，制得k脯氨醜胺； 步骤B (W02011101861的实施例5):将心脯氨醜胺溶于二氯甲焼中，加入Η己胺，滴 加 Boc酸酢，制得Boc保护的脯氨醜胺； 步骤C(W02011101861的实施例6);将Boc保护的脯氨醜胺溶于四氨巧喃，加入Η氣己 酸酢，室温反应化，加入碳酸氨倭，后处理得到氯基四氨化咯。或者，根据W02011101861的 实施例7和8,欲制得氯基四氨化咯，也可先采用k脯氨醜胺直接加 Η氣己酸酢脱水反应， 再通过碱性盐，如碳酸钢或者碳酸钟，来水解化咯焼氮上的Η氣己醜基。
[0014] 步骤D ;(W02011101861的实施例9);在最后一步缩合时，将金刚焼胺駿基物，氯基 四氨化咯，DCC，DMAP -锅揽拌，室温反应6h，后处理得到维格列汀。
[0015] 本发明方案跟上述路线相比，作出了多处改进，并取得了更优的技术效果： (1) 脯氨酸为起始原料，其价格比k脯氨酸甲醋盐酸盐低很多；同时，在脱水剂 选择方面，本发明选择使用的Η聚氯氯，价格比Η氣己酸酢也较为便宜；本发明由于使用价 廉易得的原料和试剂，大大降低了生产成本。
[0016] (2)本发明将脯氨酸的駿基转变为关键的醜胺式III化合物时，醜胺缩合剂PyBOP 和固体氨源碳酸倭。令人棍喜地发现，缩合的转化效率提高，反应完成时间大幅缩短，总共 仅需约化即可基本完全，反应液中目标物含量约为96%。然而，申请人在重复W02011101861 的实施例4方法时，发现正了醇和氨水层是不相互混溶的两相体系，室温揽拌的反应效率 不高，且反应时间太长需lOh，仍有10%原料没有反应完全，反应液中产物含量为88%。
[0017] (3)本发明采用一锅煮方式合并了式ΙΠ 化合物的脱水反应和脱除其Boc保护基， 缩短了步骤，提高了效率，也即：采用Η聚氯氯-DMF体系进行脱水反应完成后，原位加入适 量饱和食盐水，发明人通过精确控制加入的水量，W及水解Η聚氯氯成为盐酸时的反应液 温度，可在较为温和的件下在有机溶剂和水的混合酸性溶液中将Boc保护基脱除，不至于 使水解出过多的浓盐酸和偏高的温度，引入不必要的副产物。
[0018] (4)更觉得麻烦的是，申请人在重复W02011101861的实施例9,即将金刚焼胺駿基 物，氯基四氨化咯，DCC，DMAP-锅缩合时，发现该反应存在如下缺陷；a)缩合效率不高，室 温反应化，剩余8%的金刚焼胺駿基物没有反应完全，反应液中目标产物的纯度为85% ; b) 反应液中两种相关杂质较多，即金刚焼胺二聚物，即杂质B含量3%，金刚焼胺的醜脈物，即 杂质C含量2% ; C) DCC使用后的副产物二环己基脈，即DCU在后处理中难W去除，经多次 沉淀过滤仍除不干净，所得目标产物的氨谱中在高场显有一段小杂质峰。然而，本发明应用 醜胺缩合剂的组合物，即（PyBOP，DIPEA，DMAP)可W很好地解决上述Η个缺点，缩合效率大 幅提高，室温化后，剩余原料金刚烷基駿基物仅剩0. 2%，反应液中目标产物纯度为96%，金 刚焼胺的醜脈物杂质当然不存在；同时，由于优化了各试剂的投料比，和采用将金刚焼胺駿 基物的溶液慢慢滴加的方式，W及PyBOP缩合剂结合后的空间位阻较大等原因，使得金刚 焼胺駿基二聚物杂质极不容易生成，液相未检出。
[0019] 综上，本发明方案在专利申请W02011101861的基础上进行优化设计和工艺改进， 解决了专利申请W02011101861所述工艺的缺陷及问题，具有原料价廉易得，反应时间大幅 缩短，缩合效率大大提高，反应生成杂质明显减少，后处理简单等优点，适合于维格列汀的 工业化大生产。
【附图说明】
[0020] 图1是PyBOP的化学结构式。
[0021] 图2是实施例4所得维格列汀的氨谱。
[0022] 图3是对比实施例9所得维格列汀的氨谱。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1 Boc保护的脯氨酸的制备 将k脯氨酸（200g，1. 74mol)溶解在水800mL中，加入氨氧化钢溶液约800mL (含氨氧 化钢80g，2mol)，揽拌均匀，冰浴下滴加（Boc) 2〇 (560g，2. 6mol)的四氨巧喃溶液1000血， 约1.化滴完，常温揽拌14~16h，旋蒸除去有机溶剂，加入己酸己醋800mU在0~5°C揽 拌下，滴加 ImoL/L稀盐酸调节pH至1~2,分取己酸己醋层，有机层用水洗两遍后干燥，过 滤，滤液浓缩后加入适量石油離，析出白色固体，得式II化合物316g，收率85%。
[0024] 实施例2 Boc保护的脯氨醜胺的制备 将式II化合物（316g，1.46