位点特异性偶联一个或多个肼基烟酰胺(hynic)部分而标记的白细胞介素-8及其在感染...的制作方法

文档序号:6123049

专利名称::位点特异性偶联一个或多个肼基烟酰胺(hynic)部分而标记的白细胞介素-8及其在感染...的制作方法位点特异性偶联一个或多个肼基烟酰胺(HYNIC)部分而标记的白细胞介素-8及其在感染和炎症的诊断中的用途本发明涉及新的化合物,其经一个或多个肼基烟酰胺(hydrazinonicotinamide,HYNIC)部分标记,所述肼基烟酰胺部分选择性地偶联(conjugate)到白细胞介素-8(IL-8)或其类似物或衍生物的N-末端氨基酸和/或一个或多个内部赖氨酸(internallysine)。急性、亚急性和慢性感染和炎症的位置的闪烁成像检测是临床实践中的挑战性难题,因为它对于患有传染性或炎症性疾病的患者的治疗具有重要意义。为了允许临床医师快速地开始最合适的治疗,这些患者中炎症性病灶的充分描绘具有临床的重要性。如果临床史和身体检查无法决定的,临床医师可以选择几种诊断形式来确定疾病的位置、程度和严重度。新的高敏感放射性研究如石兹共振成像和螺旋计算机化断层显象(spiralcomputerizedtomography)能够定位相对小的病灶异常。然而,这些放射学的方法依赖形态变化。因而它们在感染的早期阶段是较不精确的,并且对治愈的感染或手术后(瘢痕组织)不能区别活动进程和解剖学变化。在核医学中,注射放射性标记的化合物一放射性药物,并使用专用的Y照相机显现整个身体的放射性的分布。闪烁成像图像不取决于形态变化,但是基于组织中的物理化学过程。因而,当形态变化还未显现时,闪烁成像技术也可以显现早期阶段的传染性病灶。此外,闪烁成像是整个身体扫描的极好的非侵入性方法,其可以确定整个身体的传染性或炎症性疾病的程度。人类IL-8是小的趋化性蛋白,与高亲和性与嗜中性细胞上的受体结合。有两种天然存在的人类IL-8同工型(isoform)。最丰富的形式是单核细胞产生的72氨基酸变体。IL-8的77氨基酸变体由内皮细胞产生,在N-末端延伸了5个氨基酸。在吸引和活化嗜中性细胞方面,较短的形式比较长的形式更加有效,但两种形式在纳摩尔浓度下都是活性的。早先,仅IL-8的72氨基酸同工型^皮用于感染和炎症成像方面的临床前和临床研究。放射性标记的IL-8成像炎症的效果由Hay等[A^c/.MedCcwwww.,1997,18;367-378]首次报告。在大鼠中角叉菜胶诱导的无菌炎症中,经由氯胺-T法放射性碘化的IL-8的摄取在注射后1-3小时达到峰值,此后下降。在8位糖尿病患者中的初步研究中,这些受试者显示了1231-11^8可以显现活性足部感染[Grossetal,JAW.CTzem.,2001;42;1656-1659]。标记方法看起来对放射性碘化的IL-8的体内生物分布具有主要影响。经Bolton-Hunter方法标记的IL-8的闪烁成〗象特征明显地优于经非水溶性石典化试剂(iodogen)法标记的IL-8,尽管具有相似的体外细胞结合特征[vanderLakenetal,乂iVwc/.Ozew.,2000;41;463-469]。这种IL-8制品的比活性是相对低的;123I-IL-8的成像剂量(25jag/kg)引起外周白细胞计数短暂降低到45%,随后是几个小时的白细胞增多(注射前水平的170%)。近来,描述了使用HYNIC作为螯合剂的99mTc标记的IL-8制品的开发[Rennen等,/7Vwc/.Med,2001;42;117-123;Rennen等,C7e肌,2002;13;370-377;Rennen等,《/M/c/.7Wk/"2003;44;1502-1509;Gratz等,J7Vwc/U"2001;42;917-923;Gratz等,j:脸c/K2001;42;917-923;Gmtz等,乂AW.她d,2001;42;1257-1264;和Rennen等,Cto.2004Dec,126(6),1954-1961]。这种制品在兔的四种不同的感染和炎症才莫型中显示了感染成像的极好的特征。在患有大肠杆菌(E.coli)诱导的肌肉内感染的兔中,脓肺中"mTc标记的IL-8的摄取是快速和高度的。此外,99mTc标记的IL-8显示了从非目标组织的显著的快速清除。在注射后6小时,脓肺对肌肉比例超过200。在患有化学诱导的急性结肠炎的兔中,在注射均用"""Tc标记的IL-8或纯化的粒细胞之后,炎性病变被闪烁成像地显现。在注射后数小时内,99mTc标记的IL-8能充分评估炎性结肠。在结肠中炎症病灶中,,""^Tc标记的IL-8的完全摄取比99mTc标记的粒细胞高得多。在第三项研究中,在兔的急性骨髓炎的实—验^i型中评估了"m丁c标记的IL-8的性能。结果与使用常规的和公认的试剂'"In-粒细胞、6"Ga-柠檬酸盐和衡Tc-MDP(MDP-亚曱基二磷酸盐)获得的那些进行比较。在这种骨髓炎兔模型中,""^c-IL-8清楚地描绘了骨髓炎病变。虽然"mTc-IL-8在骨髓炎区域中的完全摄取比用"Ga-柠檬酸盐和""Tc-MDP获得的更低,但目标对背景比例明显较高。最后,测试了99mTc标记的IL-8在三个实验兔模型中成像肺部感染的能力免疫削弱兔的曲霉病、免疫活性兔的肺炎球菌(格兰氏阳性)肺炎和大肠杆菌(五.co/^诱导的(革兰氏阴性)肺炎。99mTc-IL-8允许在肺部感染的三种实验模型的每一种中肺部感染的位置和程度的早期的(注射2小时内)和极好的可视化。在感染病灶中99mTc-IL-8的摄取一般是高的,在大肠杆菌C&co^模型中,感染病灶中的摄取甚至超过主要的清除器官肾脏中的摄取。IL-8是促炎趋化细胞因子。对于闪烁成像目的,要给药的蛋白剂量应当低于产生副作用的水平。显示的是,具有高比放射性(80MBq/吗)和高体外稳定性的制品可以在使用烟酸作为共配体时制备。要给药的蛋白剂量低至70ng/kg体重。这这种低蛋白剂量下,在人类系统中副作用不是预期的。在患有传染性(infectous)和炎性疾病的患者中使用99mTc-IL-8的初步结果表明,99mTc-IL-8确实可以在这些剂量水平安全地施用。99mTc-IL-8具有作为感染显象剂的良好特征在目标组织中的快速蓄积和从血液和非目标组织的快速清除。活性主要经由肾清除,这是相对于肝脏清除的优势。在肝脏和肠中的高活性将使得这种试剂不适合于腹部的成像。与用于感染成像的两种最常用放射性药物"Ga-柠檬酸盐和放射性标记的白细胞相比,99mTc-IL-8提供了的几个优点。放射性核素99mTc-IL-8优于67Ga,因为它基本上理想的物理性质(短半衰期、理想的能量和低辐射负荷)、它的成本-有效性和一般可用性。67Ga具有更长的物理半衰期和高能Y放射,引起高放射吸收剂量并产生较低分辨率的图像。一般地,"Ga-柠檬酸盐显示了相对緩慢的药物动力学。因此,放射性药物的注射和成像之间需要很长间隔。一般地,在注射后48和72小时之间进行67Ga成像。在使用99mTc-IL-8给兔成像中,注射和成像之间2小时的间隔是足够的。与放射性标记的白细胞相比,99mTc-IL-8的制备是容易和快速的,在30分钟内准备好并且不需要进一步纯化。mIn或99mTc的放射性标记的白细胞的制备晃fr烦的、耗时的,并且在粒细胞减少患者中是不可能的。从患者采集血液、纯化白细胞和标记这些细胞的过程需要受训的技师花费大约3小时。细胞应当谨慎地操作以便在再注射时保持它们迁移到炎症区域的能力。此夕卜,处理潜在地污染的血液的需要可能导致血液携带的病原体如HIV的传播并且对工作人员和患者存在严重风险。用99mTc-IL-8体内标记白细胞的便利方法反映了体外标记的传统方法,具有以上详述的新方法的所有益处。在迄今为止使用HYNIC作为^Tc螯合基团的进行的和公开的研究中,一个或多个HYNIC基团被随机连接到IL-8分子的伯氨基(primaryamino)。IL-8含有1个cc-氨基(N-末端)和9个s-氨基(赖氨酸侧链)。如果化学上修饰肽的活性部位,IL-8的受体结合亲和性可能被降低。通过使用不同的摩尔偶联比例(l:l到1:10的IL-8:S-HYNIC)和不同的反应时间(3-60分钟),本发明人制备了一系列HYNIC-IL-8偶联物。显示的是,当更多的HYNIC部分偶联到IL-8时,99mTc标记的HYNIC偶联的IL-8的白细胞受体结合能力被大大降低了。这表明,IL-8分子的某些e-氨基不能照这样〗务饰而不消极地影响受体结合。因而,根据本发明,提供了以预定方式修饰的IL-8或其类似物或衍生物,其中所述IL-8经一个或多个肼基烟酰胺(HYNIC)部分被标记,所述肼基烟酰胺部分已位点特异性地偶联到IL-8分子的内部赖氨酸和/或N-末端氨基酸。根据本发明,所述HYNIC部分可以偶联到N-末端氨基酸以及位点特异性地偶联到一个或多个内部赖氨酸。做为选择,所述HYNIC部分可以仅偶联到N-末端氨基酸或仅偶联到一个或多个内部赖氨酸。优选的,它们至少偶联到N-末端氨基酸,并偶联到任何O、1、2、3、4、5、6、7、8或9个内部赖氨酸。本发明容许特异性的、明确定义的HYNICIL-8偶联物的合成,而不是现有的随机偶联物。允许合成HYNIC-IL-8偶联物,其中明确定义的HYNIC-IL-8偶联物占总产物数量的超过80%。选择优选大于约85%、更优选的大于约90%、再更优选的大于约95%。最优选的,所述HYNIC-IL-8偶联物包含大于98%数量的明确定义的HYNIC结合的IL-8产物。IL-8优选的通过放射性标记来标记。更优选的,所述放射性标记选自"m丁c和一Tc。最优选的,所述放射性标记是99mTc。72和77氨基酸同工型都可以根据本发明修饰,而72氨基酸同工型是优选的。IL-8的类似物和衍生物,是指在人类天然IL-8w2中的残基1-3和67-72中具有修饰、删除或替换的IL-8。IL-84-66核心是IL-8的生物学活性必需的。因而残基1-3和67-72可以被删除、修饰或替换而不显著影响IL-8的生物学功能。根据本发明还提供的是将一个或多个HYNIC部分位点特异性偶联到白细胞介素-8的方法,包括a)提供受保护的被固定的IL-8;b)将肼基烟酸偶联(coupling)到所述被固定的IL-8;c)使所述HYNIC偶联的IL-8脱保护;d)从固相载体上裂解脱保护的HYNIC偶联的IL-8。所述方法还可以用于超过一个HYNIC部分向IL-8的逐步位点特异性偶联。这可以通过在步骤(a)中提供受保护的被固定的IL-8,所述IL-8已经位点特异性地偶联了一个或多个HYNI部分。优选的,使用这种方法将一个HYNIC部分偶联到N-末端氨基酸。所述方法优选地使用固相肽合成进行。本发明的方法能够实现HYNIC偶联的选择性,从而得到的最终产品具有大于约80%数量的期望的HYNIC偶联的IL-8,优选的大于约85%,更优选的大于约90%,更优选的大于约95%,最优选的大于约98%。所述方法最优选地用于将一个HYNIC部分仅偶联到N-末端氨基酸。优选的,所述方法还包括用标记源接触来自步骤(d)的产物。所述标记源优选地包括放射性标记,例如",c。优选的的"""Tc的来源是"mTc(V。肽IL-8在自动化肽合成仪上合成。它可以被固定在任何适合的支持物上。在将肼基烟酸(对于保护耕基团是必需的)偶联到IL-8上之后,锚定的HYNIC偶联的肽被脱保护并从固相载体上裂解。IL-8的活化优选的在存在一个或多个偶联剂的情况下进行。虽然可以使用其他偶联剂,优选地使用的偶联剂是O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲萄肯-六氟磷酸盐(HBTU)、l-羟基苯并三唑水合物(HOBt)、2-(lH-7-氮杂苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲错六氟磷酸盐(HATU)或l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。IL-8的脱保护可以4吏用任何适合的仲胺,例如哌咬进4亍,随后通过用例如N-曱基-2-吡咯烷(NMP)洗涤来除去胺。脱保护的锚定的HYNIC偶联的IL-8从固相载体上的裂解可以通过使用例如三氟乙酸、水、1,2-乙二硫醇和三异丙基硅烷的混合物来进行。然后纯化IL-8。步骤(a)中的IL-8可以被固定在任何适合的固相载体例如树脂上。IL-8优选地使用Fmoc或Boc作为保护基团来保护。在固相合成期间HYNIC与IL-8的偶耳关是重要的。本发明还包括IL-8在用于制备诊断感染和炎症的药物组合物中的用途。经偶耳关到N-末端氨基酸和/或一个或多个内部赖氨酸的一个或多个HYNIC部分用99mTc标记的人类IL-8类似物可以提供一种或多种以下的不同益处-""^c螯合HYNIC基团以明确定义的、位点特异性方式连接到IL-8;-导入的HYNIC基团位于使得它不影响受体相互作用的位置,因而保持IL-8的高受体结合亲和性;以及-HYNIC-IL-8偶联物含有预定数量的HYNIC部分,例如当仅标记N-末端时为一个,这将容许更高比活性(MBq/nmol)的99mTc-IL-8的制备,这将容许向患者给药更低的肽剂量,因而降低不希望的副作用的发生。本发明的HYNIC-IL-8化合物能够实现〉70°/。的受体结合能力,优选的>80%,更优选的>85%,更优选的>90%,以及最优选的>95%。还参考附图描绘了本发明图1显示了HYNIC于N-末端偶联到IL-8的结构。图2显示了肌肉感染的代表性的兔(5只一组的兔中之一)在注射后lh、3h和5h的闪烁成像图像。参考实施例进一步描述本发明,所述实施例被认为是纯粹说明性的,而无-论如^f可不限制本发明的范围。实施例1.N-末端结合的HYNId-IL-8的合成人类72个氨基酸的IL-8的氨基酸序列是1112131SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEII41516171VKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS在IL-8分子的N-末端丝氨酸残基(Ser"处将HYNIC基团导入IL-8,所述分子可以被化学修饰而不影响肽的受体结合能力。肽IL-8的合成#皮固定的肽在自动化ABI433A肽合成4义上使用ABIFastMoc0.25mmol方案(参考文献1、2)组装,只是偶联时间是45分钟而不是20分钟。在ArgoGel-Wang树月旨(ArgonautTechnologies,容量0.37mmol/g)上进行合成。通过在N-曱基-2-p比咯烷S同(二NMP)中的20%旅"定溶液(3分钟和7.6分钟)裂解9-药曱氧羰基(Fmoc)基团之后,用NMP(5x)洗涤树脂。随后,将4当量(equivalents)(lmmol)合适的氨基酸溶于NMP(2mL)中,并加入NMP中的HBTU/HOBt(1mmol,2.78mL、0.36M)。向此混合物中添加NMP中的N,N-二异丙基乙胺(=DiPEA)(lmL,2M),然后将活化的氨基酸转移到反应容器中。45分钟之后,将反应容器排空,用NMP(3x)洗涂树脂。脱保护和偶联反应通过在301nm处监测二苯并富烯(dibenzoflilvene)-哌啶加合物来跟踪。在最后的氨基酸偶联循环后去除Fmoc基团,在NMP中经45分钟将Fmoc-6-肼基烟酸(4叫.,HBTU/HOBt(4eq.),DiPEA(8eq.)偶联到附着在树脂上的保护的肽的游离的N-末端。将Fmoc-6-肼基烟酸的偶联重复一次以确保反应的完成。这个最后的偶联循环之后通过哌啶溶液除去Fmoc基团,用NMP(5x)和二氯曱烷(DCM)(6x)洗涤树脂。最后,从反应容器中移出树脂,用DCM、MeOH和乙醚洗涤,在真空中用P20s干燥。将由此获得的锚定的肽进行脱保护,并通过用45mL三氟乙酸(二TFA)、2.5mL水、1.25mL的1,2-乙二硫醇(ethanedithiol)(-EDT)和1.25mL三异丙基硅烷(=TIS)在室温下处理3h从固相载体上裂解。然后过滤混合物,用TFA(3x5mL)彻底地洗涤残余物。反应混合物在真空中浓缩到大约10mL的体积,残余物滴加到90mLMTBE/正己烷(1/1,v/v)溶液中。通过离心(3000rpm,10分钟)收集沉淀,倒出上清液,团粒重悬浮在MTBE(100mL)中并再次离心。重复这个步骤两次。此后,团粒溶于乙腈/水(1/1,v/v)(大约60mL)并冻干来获得白色蓬松固体状的肽粗产物。按50mg的批次,溶解肽粗产物并用4mL的6M盐酸胍、0.1MTrisHC1、20%巯基乙醇、pH8.5处理,并在45。C下搅拌2h,然后用1mL乙酸酸化。将含有还原的(reduced)肽粗产物的这种混合物上样到预备的Phenomenex柱(250x21.1mm,C18,110埃,10|im),残余材料使用自动的ShimadzuPrepLCMS系统以12.5mL/分钟的流速在240分钟内以0-60%水-乙腈(含有0.1%TFA)梯度洗脱。含有正确质谱峰的级分照Phenomenex(250x4.6mm,C18,110埃,5pm)柱上重新运行用于纯度评定,集中含有主峰的级分并冻干。为了折叠和氧化所述肽,将该材料在磷酸盐緩沖盐水中过夜重构。参考文献义Mode/43户e/7"GfeSy"f/z&s7'zerLeer'sAfa"wa/,June1993,Version1.0.2'^p/zW历osy他脂ieseorc/z7Ve鄉,June1993,Model433APeptideSynthesizer,1-12.使用的缩写HBTLM2-(lH-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲镥六氟磷酸盐HOBt=1-羟基苯并三唑MTBE=叔丁基曱基醚用锝-99m标记N-末端偶联的HYNId-IL-8制备冻干的共配体试剂盒,所述试剂盒含有30jig的SnS04,45mg的N-(羟曱基)曱基甘氨酸(tricine)和4mg烟酸。在即将开始放射性标记之前,将600^1的0.9%NaCl溶液添加到共配体试剂盒中。向10吗的HYNIC广IL-8样品中添加400fil的带有400MBq99mTc041々重构的共配体试剂盒的盐水溶液。混合物在70。C孵育30分钟。通过瞬间薄层层析(ITLC)在ITLC-SG条带(GelmanLaboratories,AnnArbor,MI)上用0.1M柠檬酸pH6.0作为移动相来测定制品的放射化学纯度。在标记反应之后,用磷酸盐緩冲盐水(PBS)、0.5。/c)牛血清白蛋白(BSA)将反应混合物稀释到40MBq/ml的终浓度,用于在兔中静脉(i.v.)给药。2.具有偶联到一个或多个内部赖氨酸的HYNIC的IL-8的合成将HYNIC基团偶联到9个内部赖氨酸(在IL-8的氨基酸序列中缩写为"K")中的一个或多个。在此,作为固相肽合成中的氨基酸模块,使用Fmoc-Lys(HYNIC-BOC)-OH代替Fmoc-Lys(BOC)-OH用于在HYNICx-IL-8中的特异性位置"x"引入HYNIC基团。此外,IL-8衍生物可以通过固相肽合成来合成,其具有偶联到N-末端的(如实施例l)以及一个或多个内部赖氨酸(如实施例2)的HYNIC。动物研究才艮据地方动物福利委员会(localanimalwelfarecommittee)的指导原则进行动物研究。使用0.5ml的10"集落形成单位(cfU)的大肠杆菌在十只雌性新西兰白兔(2.4-2.7kg)的左侧大腿肌肉中诱发脓肿。在操作期间,使用芬太尼0.315mg/ml和氣卩可尼酉同10mg/ml(Hypnorm,JanssensPharmaceutical,Buckinghamshire,UK)的0.6ml混合物皮下注射来使兔镇静。24小时之后,当肌肉的肿胀显现时,5只兔子经由耳静脉注射40MBq99mTc-NYNICrIL-8。兔子中的3只用于Y照相机成像。为了成像,将兔子固定,伏卧置于y照相机上,在侧面耳静脉中注射99mTc-HYNICrIL-8或99mTc-HYNICx-IL-8(x=2-10)。使用装备有平行孔低能通用瞄准仪的单头y照相机(Orbiter,SiemensMedicalSystemsInc.,HoffmanEstates,IL)在注射后(p丄)l分钟、1、3和5小时记录图像。获得图像(每图像200,000-300,000计数),图像用计数法(digitally)保存在256x256底片上。在最后的成像和采血完成之后(注射后(p丄)5h),用致死剂量的苯巴比妥钠麻醉兔子。收集血液、感染的大腿肌肉、未感染的对侧大腿肌肉、肺、脾、肝脏、肾脏和肠的样品。解剖的组织进行称重并用y计数器中计数。同时对注射标准物计数来校正放射性衰变。样品中测量的活性表示为每克组织注射剂量的百分比(。/。ID/g)。计算脓肿与对侧肌肉比例和脓胂对血液比例。结果HYNICrIL-8的99mTc标记如通过瞬间薄层层析测定的,"mTc-NYNIC广IL-8的放射化学纯度是98%。这项研究中使用的制品的比活性是40MBq每微克IL-8。动物研究99mTc-HYNICrIL-8在患有肌肉内感染的兔子中的生物分布在以下的表格中概述。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(SD=标准偏差;s.e.m.=均值的标准误差)在注射后(p丄)lh、3h和5h患有肌肉内感染的代表性的兔子(5只兔子的组中之一)的闪烁成像图像如图2中所示。权利要求1.白细胞介素-8或其类似物或衍生物,其经一个或多个肼基烟酰胺(HYNIC)部分而标记,所述肼基烟酰胺(HYNIC)部分位点特异性地偶联到一个或多个内部赖氨酸和/或N-末端氨基酸。2.根据权利要求1的白细胞介素-8,包含位点特异性地偶联到N-末端氨基酸和一个或多个内部赖氨酸的HYNIC部分。3.根据权利要求2的白细胞介素-8,包含位点特异性地偶联到N-末端氨基酸和一个内部赖氨酸的HYNIC部分。4.根据权利要求l的白细胞介素-8,包含仅偶联到N-末端氨基酸的HYNIC部分。5.根据权利要求l的白细胞介素-8,包含仅偶联到一个或多个内部赖氨酸的HYNIC部分。6.根据前述任一项权利要求的白细胞介素-8,其中所述白细胞介素-8通过i文射性标记来标记。7.根据前述任一项权利要求的白细胞介素-8,其中所述放射性标记是99mTc。8.根据前述任一项权利要求的白细胞介素-8,包含72个氨基酸的白细胞介素-8的同工型。9.根据前述任一项权利要求的白细胞介素-8,其包含大于约80%数量的一种特异性HYNIC偶耳关的白细胞介素-8.10.将一个或多个HYNIC部分位点特异性地偶联到白细胞介素-8的方法,包括a)提供受保护的被固定的白细胞介素-8;b)将肼基烟酸偶联到所述被固定的白细胞介素-8;c)使所述HYNIC偶联的白细胞介素-8脱保护;d)从固相载体上裂解脱保护的HYNIC偶联的白细胞介素-8。11.根据权利要求10的方法,其中在步骤(a)中提供的受保护的被固定的白细胞介素-8预先已经位点特异性地偶联一个或多个HYNIC部分。12.根据权利要求10或权利要求11的方法,其产生HYNIC偶联的白细胞介素-8产物,所述产物包含大于约80%数量的一种特异性的明确定义的HYNIC偶联的白细胞介素-8。13.根据权利要求10-12的任一项的方法,其中仅一个HYNIC部分偶联到白细胞介素-8的N-末端氨基酸。14.根据权利要求10-13的任一项的方法,其中所述方法使用固相肽合成来进行。15.根据权利要求10-14的任一项的方法,还包括用标记源接触来自步骤(d)的产物。16.根据权利要求15的方法,其中所述标记源包括放射性标记。17.根据权利要求16的方法,其中所i^緣性标记是""^c。18.如权利要求l-9的任一项所要求的白细胞介素-8在制备用于诊断感染和炎症的药物组合物中的用途。全文摘要白细胞介素-8或其类似物或衍生物,其经一个或多个肼基烟酰胺(HYNIC)部分而标记,所述肼基烟酰胺(HYNIC)部分位点特异性地偶联到一个或5个更多内部赖氨酸和/或N-末端氨基酸,用于感染和炎症的诊断。文档编号G01N33/68GK101296941SQ200680038068公开日2008年10月29日申请日期2006年10月13日优先权日2005年10月14日发明者休布·伦南,奥托·博尔曼申请人:斯蒂克廷凯瑟利科大学
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