Knoxville, USA)；Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3，B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium);Raytest (Germany)和Bioscan (USA)〇
[0029] 市售的自动化合成设备提供适合的容器用于由放射性药物制备产生的液体放射 性废料。自动化合成设备通常不提供辐射防护，因为它们设计成用于适合配置的放射性工 作室(本文还称为"热室"）。放射性工作室提供适合的辐射防护以保护操作员免受潜在的辐 射剂量，以及通风以去除化学品和/或放射性蒸汽。对于本发明，要去除的放射性蒸汽的量 减少。自动化合成设备优选地通过盒实施放射合成。术语"盒"是指设计为可移除和可交换 地装配到自动合成设备装置(如上限定)上的装置部件，采用使得合成器的活动部分的机械 移动从盒外侧（即，外部)控制盒操作的方式。适合的盒包括阀的线性阵列，阀分别连接到孔 口，在此可通过针刺倒置的隔膜密封瓶或通过气密配合接头来连接试剂或瓶。各阀具有与 自动合成设备的相应活动臂界面连接的凸-凹接头。因此，在盒连接到自动合成设备时，臂 的外部旋转控制阀的打开或关闭。自动合成设备的另外的活动部分设计成夹在注射器柱塞 端上，并因此提起或压下注射器筒。盒是通用的，一般具有可连接试剂的数个位置，并且有 数个位置适用于连接试剂的注射瓶或层析管（例如，用于SPE)。盒始终包括反应容器。这样 的反应容器优选为0.5-10 mL，更优选0.5-5 mL，最优选0.5-4 mL体积，并且经构造，使得盒 的3或更多个孔口与其连接，以允许从盒上的不同孔口转移试剂或溶剂。优选盒在线性阵列 中具有15至40个阀，最优选20至30个，25个尤其优选。优选盒的阀分别是相同的，最优选为 三通阀。盒设计成适合放射性制药制造，因此，由药物级并且抗辐解的材料制造。
[0030] -次性或单次使用的盒包括进行放射性药物的指定批料制备所必需的所有试剂、 反应容器和装置。盒意味着自动合成设备具有能够通过简单地调换盒以最小交叉污染风险 制备多种不同放射性药物的灵活性。盒方法也具有以下优点：简化装配，因此减小操作者失 误的风险;提高GMP(良好生产规范)顺应性;多示踪剂能力;在生产过程之间快速改变;盒和 试剂的预试自动诊断检查;化学试剂相对于要进行的合成的自动条形码交叉检查;试剂可 追溯性;单次使用，因此没有交叉污染风险、防篡改和滥用。
[0031]本发明的又一方面提供了放射性药物的合成盒，其中所述盒包含： (i)包含受保护的前体化合物的容器； (i i)用适合的放射性标记源洗脱步骤(i)的所述容器的设备;和 (iii)上文限定的本发明的系统。
[0032]术语"盒"如上文所限定。
[0033]术语"放射性药物"如上文所限定。
[0034] 术语"受保护的前体化合物"如上文所限定。
[0035] 术语"适合的放射性标记源"是指适用于与受保护的前体化合物进行化学反应的 形式的放射性标记物，导致相应的受保护放射性标记化合物形成。例如，当放射性标记物 为 18F时，一个适合的形式为由核反应180(p，n)18F获得的[18F]氟离子( 18F_)水溶液，且通常 通过添加阳离子反离子和随后去除水而变得有反应性。该形式的18F可取代受保护的前体 化合物中的离去基团以形成 18f-标记的受保护前体化合物。
[0036] 本发明人已在本文表明使用本发明的系统作为[18F]FLT的FASTlab?制造的一部 分，导致放射性损失减少至小于5%。
[0037] 图3说明适用于[18F]FLT的合成的FASTlab?盒。盒包含本发明的用于放射性流体 蒸发的系统。图3A显示固定体积热区，其为C0C反应容器21，6ml注射器23,反应容器21和注 射器23之间的管连接26，连接反应容器21至注射器23或废料容器的三通阀25。图3B显示与 图3A相同的元件，除了当放射性流体从反应容器21通到注射器23中时注射器23的柱塞升 尚。
[0038] 本发明的干燥过程与已知过程相比更温和且更安全。由于在所述系统的较冷部分 内的挥发物冷凝，本发明的系统大大减少了热室内释放的放射性气态化学品的量。在PET示 踪剂合成期间，气态放射性物质的释放可造成问题且可接受的限度变得越来越严格。本发 明的蒸发系统允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全原因而可能不 可接受的过程。除了安全考虑以外，全过程产率也较高，因为放射性挥发物为标记的中间物 类。
[0039] 附图简述 图1说明用于蒸发或干燥的已知方法。
[0040] 图2说明本发明的示例性系统。
[0041 ]图3说明用于[1乍圯1^合成的?六31'1&匕1￥盒。
[0042] 实施例简述 实施例1⑴描述使用FASTlab?进行非放射性FLT的合成，以评定乙腈残余含量。
[0043]实施例l(ii)描述使用FASTlab?进行[18F]FLT的合成，以评定产生的挥发性放射 性物质的量。
[0044]用于实施例的缩写列表 FLT氟代胸苷 sec秒 mBar毫巴 ppm百万分率。 实施例
[0045]实施例1:传统蒸发系统vs.发明性蒸发系统的比较观察 ?传统蒸发:11〇°(：，450%(3，-60〇1^&^真空栗设定点），吣压力-低流量阀 ?密闭蒸发系统：11〇°(：，450%〇，61111注射器排空3次 以下实施例l(i)和实施例l(ii)两者都使用FASTlab?和设计用于FLT生产的盒。 [0046] l(i)冷运行以评定乙腈残余含量
结论:与已知的蒸发方法相比，密闭蒸发系统导致较低量的乙腈。
[0047] l(ii)热运行以评定活性余量
结论：密闭蒸发糸统降低在干爍步骤期间产生的挥发物的量。
【主权项】
1. 用于蒸发放射性流体的系统，其中所述系统包含： (i) 固定体积热区（11)，其包含固定体积容器(11a)和加热设备（lib); (ii) 可扩展体积（13); (iv)三通阀（15)，其在第一位置流体连接所述固定体积容器（11a)和所述可扩展体积 (13 )，且其在第二位置流体连接所述可扩展体积(13)至废料。2. 权利要求1限定的系统，其中所述固定体积容器(11a)为反应容器。3. 权利要求1或权利要求2限定的系统，其中所述加热设备（lib)可加热所述放射性流 体至高于其沸点，以达到所述放射性流体的气相/液相平衡。4. 权利要求1-3任一项限定的系统，其中所述可扩展体积(13)为注射器(23)。5. 合成放射性标记化合物的方法，其中所述方法包含： (i) 将受保护的前体化合物放射性标记以获得受保护的放射性标记化合物； (ii) 将从放射性标记步骤(i)获得的所述受保护的放射性标记化合物去保护以获得所 述放射性标记化合物，其中所述去保护使用水解介质实现;和 (iii) 在去保护步骤(ii)之后蒸发所述水解介质，其中所述蒸发使用权利要求1-4任一 项限定的系统实施。6. 权利要求5限定的方法，其中所述放射性标记化合物为放射性药物。7. 权利要求6限定的方法，其中所述放射性药物为诊断用放射性药物。8. 权利要求7限定的方法，其中所述诊断用放射性药物为单光子断层成像术(SPECT)示 踪剂或正电子发射断层成像术(PET)示踪剂。9. 权利要求8限定的方法，其中所述诊断用放射性药物为PET示踪剂。10. 权利要求9限定的方法，其中所述PET示踪剂包含nC-标记化合物或18F-标记化合物。11. 权利要求10限定的方法，其中所述18F-标记化合物选自[18F]氟代脱氧葡萄糖（[ 18F] FDG)、[18F]氟代胸苷（[18F]FLT)、反-1-氨基-3-[18F]氟代环丁基-1-甲酸（[ 18f]facbc)、 [18F]氟咪索硝唑（[18F]FMISO)、[ 18F]氟代-L-D0PA([18F]D0PA)、0-(-2-[18F]氟代乙基)-L 酪 氨酸（[18F]FET)、16a_[18F]氟代-17β_ 雌二醇（[18F]FES)和[18F]_ 卜(5-氟代-5-脱氧-α-阿拉 伯咲喃糖基(aribinofuranosayl) )_2_硝基咪唑（[18F]_FAZA)。12. 权利要求11限定的方法，其中所述18F-标记化合物选自[18F]FDG、[18F]FLT、[ 18F] FACBC 和[18F]FMIS0。13. 权利要求12限定的方法，其中所述18F-标记化合物为[18F]FLT。14. 用于合成放射性药物的盒，其中所述盒包含： (i)包含受保护的前体化合物的容器； (i i)用适合的放射性标记源洗脱步骤(i)的所述容器的设备;和 (iii)权利要求1-4任一项限定的系统。15. 权利要求14限定的盒，其中所述放射性药物为诊断用放射性药物。16. 权利要求15限定的盒，其中所述诊断用放射性药物为SPECT示踪剂或PET示踪剂。17. 权利要求16限定的盒，其中所述诊断用放射性药物为PET示踪剂。18. 权利要求17限定的盒，其中所述PET示踪剂包含nC-标记化合物或18F-标记化合物。19. 权利要求18限定的盒，其中所述18F-标记化合物选自[18F]氟代脱氧葡萄糖（[18F] FDG)、[18F]氟代胸苷（[18F]FLT)、反-1-氨基-3-[18F]氟代环丁基-1-甲酸（[ 18f]facbc)、 [18f]氟咪索硝唑（[18F]FMISO)、[18F]氟代-L-D0PA([ 18F]D0PA)、0-(-2-[18F]氟代乙基)-L 酪 氨酸（[18F]FET)、16a_[18F]氟代-17β-雌二醇（[18F]FES)和[ 18F]_ 卜(5-氟代-5-脱氧-α-阿拉 伯咲喃糖基(aribinofuranosayl) )_2_硝基咪唑（[18F]_FAZA)。20. 权利要求19限定的盒，其中所述18F-标记化合物选自[18F] FDG、[ 18F] FLT、[ 18F ]FACBC 和[18F]FMIS0。21. 权利要求20限定的盒，其中所述18F-标记化合物为[18F]FLT。
【专利摘要】本发明提供用于蒸发放射性流体的系统，包括该系统的合成放射性标记化合物的方法，和包含该系统的合成放射性标记化合物的盒。本发明提供与蒸发放射性流体的已知方法相比的优点，因为其大大降低在热室内释放的放射性气态化学品的量。与已知的方法相比，其更温和且更安全，并允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全原因而可能不可接受的放射合成过程。此外，该方法产率较高，因为放射性挥发物为标记的中间物类。
【IPC分类】G21G4/08, G21F9/08, C07B59/00, B01J19/00, C07D277/66, C07D239/553, C07C229/48, C07D405/06, C07C233/91, C07D403/06, C07D405/04, C07C215/50
【公开号】CN105612583
【申请号】CN201480057026
【发明人】X.弗兰西, S.利希农, A.朗
【申请人】通用电气健康护理有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2014年10月17日
【公告号】WO2015055806A1