专利名称：包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法
技术领域：
本发明涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法，例如治疗对美法仑治疗上应答的病症和疾病。
背景技术：
美法仑是二氯乙胺类型的烷化剂，并且抗静止和快速分裂的肿瘤细胞的活性很强。参见，例如美国专利号3，032，584,3, 032，585和4，997，651。可注射的美法仑组合物 (注射用 Alkeran (Alkeran for Injection), GlaxoSmithKline)已被美国食品和药物管理局批准用于患有多发性骨髓瘤的不适合口服治疗的患者的姑息治疗，并且口服美法仑组合物(Alkeran 片，GlaxoSmithKline)已被批准用于多发性骨髓瘤的姑息治疗以及用于不可切除的卵巢上皮癌的缓解。首先将包含盐酸美法仑(相当于50mg美法仑)和20mg聚乙烯吡咯烷酮 (povidone)的无菌、无热原的冻干粉末用包含柠檬酸钠(0. 2g)、丙二醇(6mL)、乙醇(96%， 0. 52mL)和水的总体积为IOmL的无菌稀释剂稀释，之后静脉内给予注射用Alkeran (GlaxoSmithKline)。通常的静脉内剂量为16mg/m2，其作为单次灌注在15-20分钟内给予。 以2周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑，然后，从毒性充分恢复之后，以4周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑。根据注射用Alkeran (GlaxoSmithKline)的标注，给予注射用Alkeran 之后，美法仑的血浆药物浓度以双指数方式迅速下降，具有分别为约10和75分钟的分布期和终末消除期半衰期。平均体内总清除率为7-9mL/min/kg(250-325mL/min/m2)。研究已报道关于每6周0. 5mg/kg的重复剂量给药，美法仑的清除率从第一疗程之后的8. lmL/min/kg降低至第三疗程之后的5. 5mL/min/kg，但是第三疗程之后不再明显下降。给予10或20mg/ m2剂量的美法仑之后骨髓瘤患者中的平均(士SD)峰美法仑血浆浓度分别为1.2士0.4和 2. 8士 1. 9 μ g/mL。静脉内给予50mg美法仑之后，美法仑的稳态分布体积为0. 5L/kg。美法仑结合至血浆蛋白的程度为60%-90%。血清白蛋白是主要的结合蛋白，而Ci1-酸性糖蛋白看来占血浆蛋白结合的约20%。约30%的药物(共价)不可逆地结合至血浆蛋白。据发现与免疫球蛋白的相互作用可以忽略。主要通过化学水解为一羟基美法仑和二羟基美法仑来将美法仑从血浆消除。除了这些水解产物，在人中尚未观察到其他美法仑代谢物。比较静脉内与口服美法仑的对照试验表明静脉内给予的美法仑有更大的骨髓抑制。而且，包括过敏反应在内的超敏反应在约2%的接受静脉内的美法仑的患者中发生。美法仑还在水溶液中进行快速水解。参见S. A. Stout et al.，Int. J. Pharm. 24 :193(1985)。 在重建(reconstitution)时注射用Alkeran (GlaxoSmithKline)产品中的美法仑还快速形成柠檬酸盐衍生物，并且由于美法仑从溶液沉淀而不可以冷藏。已知包含环糊精衍生物作为载体和/或稀释剂的美法仑组合物。参见，例如，N. J. Medlicott, et al. , J. Pharm. Sci. 87 1138 (1998), D. Q. Ma et al. , Int. J. Pharm. 189 227 (1999)，D. Q. Ma et al.，J. Pharm. Sci. 89 :275 (2000)，以及美国专利号 4，983，586、 5，024，998 和 6，583，125。发明概述亟需可以降低静脉内美法仑的毒理学和副作用特性的美法仑制剂。还亟需具有提高的生物利用度和/或改善的治疗起效速率的静脉内美法仑制剂。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物在环境和/或冷藏条件下稳定，并且可以提供完全溶解的美法仑而不需要有机增溶剂(例如，乙醇和/或丙二醇等)。还亟需不含与美法仑迅速形成衍生物的组分的组合物。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物具有提高的稳定性，从而使得可以更长时间灌注，并且延长患者从单次方便的给药接受的美法仑暴露时间。如本文所述，已开发包含美法仑和环糊精衍生物的适合口服或肠胃外给药的组合物。本发明涉及一种药物组合物，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑、任选存在的缓冲剂、以及式I的环糊精衍生物
权利要求
1.一种治疗患有肿瘤性病症的个体的方法，所述方法包括用水性稀释剂稀释组合物以提供包含25mg-125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤性病症选自骨髓瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、急性髓性白血病、恶性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、晚期前列腺癌、神经内分泌癌、 转移性黑素瘤、转移性神经内分泌肿瘤、转移性腺癌肿瘤、肝细胞癌、成骨肉瘤、真性红细胞增多症、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤性病症为多发性骨髓瘤，所述给予是全身性的，并且提供所述多发性骨髓瘤的姑息治疗。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中RpHRpHR7A8和Ii9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中礼、&、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8和&独立地为直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-S03_基团，其每环糊精衍生物的取代度为4-8，并且剩余的取代基为-H。
6.如权利要求1-3或5中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被直链C4-(亚烷基)-S03_基团取代。
7.如权利要求1_3、5或6中任一项所述的方法，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述稀释的药物组合物基本上不含醇。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述水性稀释剂为盐溶液。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患有肿瘤性病症的个体是儿童个 体。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物中的美法仑在25°C下于10小时内降解4%或更少。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在所述给予之前将所述稀释的药物组合物储存约0. 5小时-约18小时。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述给予在所述患有肿瘤性病症的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20%或更大的美法仑Cmax。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述给予在所述患有肿瘤性病症的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20%或更大的美法仑AUC。_t。
15.一种预处理有指征进行干细胞移植的个体的方法，所述方法包括向所述有指征进行干细胞移植的个体给予每天50mg/m2-300mg/m2的美法仑剂量，其中在包含美法仑和式I的环糊精衍生物的药物组合物中给予所述美法仑剂量
16.如权利要求15所述的方法，其中所述给予持续两天或两天以上的时间。
17.如权利要求15-16中任一项所述的方法，其中所述需要干细胞移植的个体是儿童个体。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述给予是静脉内进行的。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述给予是通过肢体灌注进行的。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中R1^R2> R3> R4> R5> R6> R7> R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
21.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述有指征进行干细胞移植的个体患有疾病或病症，所述疾病或病症选自骨髓瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 白血病、急性髓性白血病、霍奇金病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、慢性髓性白血病、成神经细胞瘤、再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病、成神经细胞瘤、镰状细胞病、成骨肉瘤、尤文肉瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。
23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，所述方法包括用水性稀释剂稀释浓美法仑组合物以提供所述药物组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述浓美法仑组合物包含50mg-500mg美法仑。
25.如权利要求23-M中任一项所述的方法，其中所述浓美法仑组合物包含约200mg美法仑。
26.如权利要求15-25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上不含醇。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述水性稀释剂为盐溶液。
28.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中在所述稀释之后，所述药物组合物中的美法仑在约25°C下于10小时内降解4%或更少。
29.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中在所述给予之前将所述药物组合物储存约0. 5小时-约12小时。
30.如权利要求15-29中任一项所述的方法，其中所述给予在所述有指征进行干细胞移植的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20%或更大的美法仑Cmax。
31.如权利要求15-29中任一项所述的方法，其中所述给予在所述有指征进行干细胞移植的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20%或更大的美法仑AUC。_t。
32.一种药物组合物，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑；任选存在的缓冲剂；以及式I的环糊精衍生物
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中队、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8和1 9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
34.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物
35.一种药物组合物，其包含 150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑； 任选存在的缓冲剂；以及式I的环糊精衍生物
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中队、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8和1 9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
37.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物
38.一种药盒，所述药盒包含第一容器，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物
39.一种药盒，所述药盒包含第一容器，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物
40.如权利要求38-39中任一项所述的药盒，其中所述第一容器包含10mg-30mg的量的聚乙烯吡咯烷酮，并且所述第二容器包含PH-调节剂，所述pH-调节剂的浓度足以在所述第一容器与所述第二容器组合时提供约4-约6的pH。
41.如权利要求39所述的药盒，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物
全文摘要
本发明涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。
文档编号A01N43/04GK102458114SQ201080033495
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年5月29日
发明者J·D·皮普金, S·G·马哈特哈 申请人:锡德克斯药物公司