专利名称：：含有季铵化合物,螯合剂和多羟基化合物的抗菌组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抗菌组合物，尤其是涉及即用的抗菌组合物。许多用于杀死微生物或抑制微生物生长的化合物是已知的。含有这类化合物并且适于应用于人或动物体的组合物被通称为抗菌剂。传统上，以在使用时稀释的浓缩形式生产抗菌组合物，并提供给公众。这有很多缺点，包括当需要抗菌剂时不能得到水，用于稀释的水不清洁或被污染，或使用者不准确的稀释。为了克服上述问题，倾向于生产稀释的(或即用的)抗菌剂。许多目前的即用抗菌剂是相当复杂的，包含抗菌化合物，表面活性剂，溶剂等等的混合物。然而，许多这些附加成分可能对皮肤是刺激性的(例如醇或表面活性剂)或可能干扰活性剂的活性(例如表面活性剂)。我们现已发现，有效的即用抗菌组合物可以通过混合相对少数的成分而生产。根据本发明，提供了一种含水的，局部的，即用的抗菌组合物，包含A)0.05至1％w/v的式Ⅰ的杀生物剂化合物其中各个R1独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或羟基；n等于0至3；R2和R3独立地选自C1-4烷基；R4是C6-22烷基链(或其混合物)，而X是阴离子；b)0.005至0.2％w/v螯合剂，和c)1至5％w/v多羟基醇；组合物进一步基本上不包含一羟基醇。从本发明的组合物中排除的一羟基醇包括乙醇和甲醇。优选地，在式Ⅰ化合物中R1是氢，n是1或2(最优选地是1)，R2和R3各自是甲基，R4是C8-18长的烷基链(或其混合物)而X是卤素。最优选地，式Ⅰ化合物是烷基二甲基苄基氯化铵(商品名为“benzalkoniumchloride”)。优选地在本发明的组合物中，式Ⅰ化合物的浓度为0.1至0.5％w/v，更优选地0.15至0.3％w/v。优选地螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物或其盐，或乙二醇双[β-氨基乙醚]-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)或其衍生物或盐。更优选地螯合剂是EDTA或其钠盐或钾盐，或EGTA或其钠盐或钾盐；最优选地是EDTA钠盐。优选地在本发明的组合物中，螯合剂的浓度为0.005至0.1％w/v，更优选地0.01至0.05％w/v(在合适时表达为游离酸)。优选地，多羟基醇选自平均分子量200至1000(特别是200至600)的聚乙二醇，丙二醇，乙二醇或其混合物。最优选地多羟基醇是丙二醇。优选地在本发明组合物中多羟基醇的量为2至4％w/v，更优选地为2至3％w/v。局部，即用的抗菌组合物意思是本发明的组合物适于(并且倾向于)不进一步稀释而直接用于人或动物的皮肤上。因此，优选地，本发明的组合物基本上不含任何引起皮肤刺激的化合物。优选地，本发明的组合物基本上不含杀生物的酚类化合物(除了式Ⅰ化合物外，若合适)。更优选地，本发明的组合物基本上不含式Ⅰ化合物之外的任何杀生物剂化合物。为了避免疑问，我们不认为EDTA或EGTA(或其盐)是杀生物剂化合物。如果合适，本发明的组合物可以进一步含有抗菌组合物的常用成分。然而，本发明的组合物基本上不含有非离子表面活性剂是优选的，最优选地，它们基本上完全不含表面活性剂(除了式Ⅰ的季铵盐杀生物剂)。在本发明组合物中优选的附加成分是局部麻醉剂。最优选的局部麻醉剂是利多卡因或其盐酸盐。当存在时，利多卡因将以1至5％w/v，更优选地2至3.5％w/v的量存在。进一步根据本发明，提供含水，局部，即用的抗菌组合物，包含a)0.1至0.5w/vbenzalkoniumchloride；b)0.005至0.1％w/wEDTA，或其钠盐；c)1至5％w/v丙二醇；和d)0至5％w/v(优选地1至5％w/v，更优选地2至3.5％w/v)利多卡因盐酸盐；该组合物进一步基本上不含有杀生物的酚类化合物(并优选地没有其它杀生物剂)；并且基本上没有一羟基醇。其它常用成分包括缓冲剂和pH控制剂(例如酸式磷酸钠和磷酸钠)，香料和着色剂。本发明组合物的剩余部分是水。优选地，水是软化的，蒸馏的或去离子的水，最优选地是软化水。本发明的组合物可以通过任何普通生产方法生产；例如通过将所有的成分在室温下简单地混合，或加热混合物，直至形成溶液。混合物可以直接以稀释的形式生产，或者以在包装前稀释的浓缩物生产。本发明的组合物可以以任何普通的形式包装。其例子包括可喷雾的形式如气雾剂(也包括推进剂)或所谓的泵包(pumppack)；分散在织物上作为抗菌抹布(antisepticwipes)；在安瓿中作为一次使用的包装或在普通(多剂量)瓶内。本发明组合物的优点是它们为即用的形式，生产简单，无刺激性并且在皮肤上具有有效的抗菌性质。本发明将由下列实施例举例说明。实施例1组合物在25℃通过将下列成分混合在一起而制造％w/vbenzalkoniumchloride50％0.395EDTA二钠盐0.015丙二醇2.080酸式磷酸钠0.718磷酸钠0.143香料0.050(ml)软化水至100ml实施例2组合物在25℃通过将下列成分混合在一起而制造％w/vbenzalkoniumchloride50％0.395EDTA二钠盐0.015丙二醇2.080利多卡因HCl2.200酸式磷酸钠0.718磷酸钠0.143香料0.050(ml)软化水至100ml实施例1和2的组合物可以用于皮肤“洁净”并具有良好的抗菌性质。实施例3组合物在25℃通过将下列成分混合在一起而制造％w/v溴化十四烷基三甲铵(从ICI以Cetavlon的品名得到)0.15EDTA四钠盐0.02聚乙二醇4002.5酸式磷酸钠0.710磷酸钠0.143香料0.050(ml)软化水至100ml实施例4用欧洲标准化TC216委员会建议的评价医用防腐和消毒产品之抗微生物效力的悬浮试验(WG1第2阶段，步骤1)(1995)检测实施例2组合物的微生物活性。在与金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC6538，甲氧苯青霉素抗性S.aurrus(MRSA)，海氏肠球菌(Enterococcushirae)ATCC10541，大肠杆菌(Escherichiacoli)ATCC10536，弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)ATCC8090，肺炎克雷伯氏菌(Klebcicllapneumoniae)ATCC13883，奇异变形菌(Proteusmirabilis)ATCC14153和铜绿假单孢菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC15442接触5分钟后，在1％混合的白蛋白/酵母提取液(CAY)存在下评价活性。在试验条件下，可被试验的最大产物浓度是80％v/v。实施例2的组合物达到抗所有微生物攻击的卓越的活性，对数(log)降低5以上，见表1。表1在1％有机土壤存在下的抗菌活性<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="669">生物连续三天的ME值(5分钟的接触时间后)金黄色葡萄球菌ATCC6538＞6.5＞6.55.7甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌临床分离物＞3.3＞6.3＞6.3海氏肠球菌ATCC10541＞6.4＞6.5＞6.6大肠杆菌ATCC10536＞6.5＞6.8＞6.3弗氏柠檬酸杆菌ATCC80902.0</table></tables><tablesid="table2"num="002"><tablewidth="668">＞6.8＞6.1肺炎克雷伯氏菌ATCC13883＞6.8＞6.8＞6.3奇异变形菌ATCC14153＞6.04.8＞6.0铜绿假单孢菌ATCC15442＞5.9＞6.2＞6.2</table></tables>实施例5通过下列方法检测实施例2组合物刺激性的缺乏。不论性别，年龄在18至65岁之间的二十六名自愿者参与试验。将实施例2的组合物不稀释施用于皮肤。去离子水和一空白未处理区被包括作为对照。各个样品通过提供50mm2试验面积和25μl体积的闭合的铝Finn室(occlusivealuminiumFinnchamber)施用于胳膊的上部外面。将贴片施用最初6小时，然后除去并用数字计数系统评价。评价后，将同样的新鲜的贴片施用于相同的位置另外17小时，1小时后试验位置被检验刺激性。第三张相同的新鲜的贴片被施用于相同的皮肤位置另外23小时，1小时后检验试验位置。26中的24个受试者完成研究。没有观察到负作用。权利要求1．一种含水的，局部的，即用的抗菌组合物，包含a)0.05至1％w/v的式Ⅰ的杀生物剂化合物其中各个R1独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或羟基；n等于0至3；R2和R3独立地选自C1-4烷基；R4是C6-22烷基链(或其混合物)，而X是阴离子；b)0.005至0.2％w/v螯合剂，和c)1至5％w/v多羟基醇；组合物还基本上不包含一羟基醇。2．如权利要求1的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中在式Ⅰ化合物中的R1是氢，n是1或2(最优选地是1)，R2和R3各自是甲基，R4是C8-18长的烷基链(或其混合物)而X是卤素。3．如权利要求2的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中式Ⅰ化合物是烷基二甲基苄基氯化铵的混合物。4．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中式Ⅰ化合物的浓度为0.1至0.5％w/v。5．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物或其盐，或乙二醇双[β-氨基乙醚]-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)或其衍生物或盐。6．如权利要求5中的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中螯合剂是EDTA或其钠盐或钾盐，或EGTA或其钠盐或钾盐。7．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中螯合剂的浓度为0.005至0.1％w/v(在合适时表达为游离酸)。8．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中多羟基醇选自平均分子量200至1000(特别是200至600)的聚乙二醇，丙二醇，乙二醇或其混合物。9．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中多羟基醇的浓度为2至4％w/v，更优选地为2至3％w/v。10．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，基本上不含非离子型表面活性剂。11．如权利要求10的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，基本上不含表面活性剂(除了式Ⅰ的季铵盐杀生物剂)。12．如前面任一项权利要求的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中进一步包含局部麻醉剂。13．如权利要求12的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中局部麻醉剂是利多卡因或其盐酸盐。14．如权利要求13的含水的，局部的，即用的抗菌组合物，其中利多卡因的浓度为1至5％w/v。15．一种含水，局部，即用的抗菌组合物，包含a)0.1至0.5w/vbenzalkoniumchloride；b)0.005至0.1％w/wEDTA，或其钠盐；c)1至5％w/v丙二醇；和d)1至5％w/v利多卡因盐酸盐；该组合物还基本上不含有杀生物的酚类化合物；并且基本上没有一羟基醇。16．如前面任一项权利要求的含水，局部，即用的抗菌组合物，基本上如实施例1至3任意一个所述。全文摘要一种含水的局部的,即用的抗菌组合物,包括:a)0.05至1%w/v的式Ⅰ的杀生物化合物,其中各个R文档编号A01N33/12GK1213948SQ9618018公开日1999年4月14日申请日期1996年12月11日优先权日1996年1月5日发明者杰拉尔德·D·泰尔斯申请人:雷克特和科尔曼产品有限公司