专利名称：2－氨基－4－氯－1,3,5－三嗪的制备方法
技术领域：
本发明涉及生物活性化合物的化学合成技术领域，优选地涉及农作物保护剂的制备方法和用于这些方法的中间体。
已经公开了在三嗪环上6-位被有机基团取代的2-氨基-4-氯-1,3,5-三嗪可以用于制备生物活性氨基三嗪，例如具有除草作用的氨基三嗪，其中氯原子被交换为N-取代的氨基；参见WO-A-90/09378、WO-A-96/25404、WO-A-97/00254、WO-A-97/08156、WO-A-97/19936、WO-A-97/29095、WO-A-97/31904、WO-A-97/35481、WO-A-98/10654、WO-A-98/15536、WO-A-98/15537、WO-A-98/15538、WO-A-98/15539；此外，国际申请PCT/EP 98/00283和德国专利申请19826670.7也提出了氨基三嗪。
取代的2-氨基-4-氯-1,3,5-三嗪可以按照已知方法从适当取代的2,4-二氯-1,3,5-三嗪和氨或胺得到(《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)12(1969)41；《美国化学会会志》82(1960)3760)。6-取代的2,4-二氯-1,3,5-三嗪是用于此目的的原料化合物，例如可以从氰尿酰氯和根据在三嗪环上6-位的有机基团被取代的格利雅化合物制备(《Helv.Chim.Acta》33(1950)1368)。或者，它们可以从三氯甲基异氰化物二氯化物和根据在三嗪环上6-位的有机基团被取代的脒合成(参见DE-A-1178437)。
已知方法的缺点是可利用性有限，特别是在制备具有6-位烷基的三嗪时，难以获得作为原料的格利雅化合物，并且在使二氯三嗪与氨或胺反应时，收率经常较低。
本发明的一个目的是以可供替代的、并且优选为有利的方式制备在6-位具有未取代或取代的脂族烃基团的2-氨基-4-氯-1,3,5-三嗪。由此可以获得某些新颖的式(Ⅰ)三嗪。
本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法 其中R1是(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中这两种基团彼此独立地是未取代或取代的，优选为未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷亚磺酰、(C1-C8)烷磺酰、[(C1-C8)烷基]羰基、[(C1-C8)烷氧基]羰基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基和苯基组成的组，在R1是环烷基的情况下，取代基也可以是(C1-C8)烷基，其中上述最后11个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，和R2、R3在每种情况中彼此独立地是氢、氨基、羟基、甲酰基，或未取代或取代的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氨基、二[(C1-C8)烷基]氨基、(C1-C8)烷氧基、芳基、芳氧基、(C3-C8)环烷基、[(C1-C8)烷基]羰基、[(C1-C8)烷氧基]羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C8)烷磺酰、芳磺酰，或未取代或取代的杂环基、杂环氧基、杂环基氨基，它们各自具有3至6个环原子和1至3个杂环原子，后者选自由N、O和S组成的组，或者R2、R3与基团NR2R3的氮原子一起是具有3至6个环原子和1至4个杂环原子的杂环基团，其中除了氮原子以外，还可以存在其他杂环原子，选自由N、O和S组成的组，并且该杂环是未取代或取代的，该方法包括通过氯化作用，使通式(Ⅱ)的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪转化为化合物(Ⅰ) 其中X代表氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基，其中上述最后4个基团各自是未取代或取代的，或者代表经硫键合的、并且同样地被取代的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪基团。
作为原料的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪(Ⅱ)是已知的或者可以按照类似于已知方法制备(参见DE-A-4139624、《化学通讯》(Chem.Ber.)100(1967)1874-1891、《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)27(1990)1565-1568、《杂环化学杂志》23(1986)1709-1714)。
在根据本发明的方法中需要一种氯化剂，例如氯气、次氯酸盐、五氯化磷、磷酰氯(=三氯氧化磷)或亚硫酰氯，优选为氯气。氯化剂的用量基于式(Ⅱ)化合物，例如是1至100当量，优选为1至10当量，特别是等摩尔量至过量，以允许式(Ⅱ)化合物发生反应。本文对当量的理解是指根据化学计量使化合物(Ⅱ)反应所需氯化剂的量。
原则上，氯化反应可以在没有额外的溶剂和/或稀释剂(以下皆称为溶剂)的存在下进行，或者通常宜在溶剂的存在下进行。适合的溶剂优选为在反应条件下对氯化剂和式(Ⅱ)与(Ⅰ)化合物尽可能呈惰性的有机溶剂。适合的溶剂的实例有1、在反应条件下呈惰性的主要是非质子传递的有机溶剂，例如-脂族烃与芳香烃，例如矿物油、石油醚、环己烷、甲苯、二甲苯、萘衍生物、Solvesso 200(高沸点芳族混合物)；-卤代脂族烃与芳香烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或氯苯；-环醚或开链醚，例如二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、亚烷基二醇一烷基醚和亚烷基二醇二烷基醚(例如丙二醇一甲基醚、丙二醇一乙基醚、乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚；-酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；-酮，例如环己酮、甲基异丁基酮(MIBK)；-腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和苄腈；-亚砜和砜，例如二甲基亚砜(DMSO)和环丁砜；-羧酸酯，例如一、二及三羧酸与具有1至10个碳原子的脂族醇的酯，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸与正、异、仲或叔丁醇的酯；-两种或多种上述溶剂的混合物；2、基本上无水、优选尽可能无水的质子溶剂和它们的混合物或与上述非质子传递溶剂的混合物。质子溶剂的实例有-脂族醇，例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、二醇；-羧酸，例如具有1至4个碳原子的那些，例如甲酸、乙酸、正丙酸或正与异丁酸。
如果式(Ⅱ)化合物是用氯气进行氯化的，那么尤其适合的溶剂例如是二氯甲烷、氯仿和浓乙酸，优选为对应的无水溶剂，例如冰醋酸。
反应可以在宽泛的温度范围内进行，在某些情况下取决于反应物、氯化剂和溶剂，例如在-40℃与相应溶剂沸点之间的温度下，优选在-20℃与100℃之间，特别是在0℃与50℃之间。反应温度应当是尽可能低的，以避免发生副反应，但又是足够高的，以允许在工艺上可行的反应时间内完成转化。
关于压力，不要求特定的条件；通常，可能或方便的话，在大气压下进行氯化反应。
一般可以利用常规方法对反应混合物进行后处理。反应后，例如可向混合物中通入一种惰性气体，例如氮气，以除去过量的氯气，随后将反应混合物倒入水中。从水中分离产物并干燥。如果氯化反应是在可与水混溶的溶剂的存在下进行的，例如羧酸，那么优选将反应混合物置入碱水溶液中。如果氯化反应是在不与水混溶的溶剂的存在下进行的，例如卤代烃，那么优选在氯化作用后向反应混合物中加入不溶于该溶剂的碱，将混合物过滤，从溶剂中分离产物并干燥。适合的碱是常规的有机碱，优选为无机碱，和它们的水溶液，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。
有些2-氨基-4-烷硫基-1,3,5-三嗪的氯化反应是已知的，但是该三嗪是在三嗪环上6-位被芳族基团取代的。已经描述了从相应的烷硫基-1,3,5-三嗪制备2,4-二氯-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪(《四面体》31(1975)1879-1882)或2-氯-4,6-双(2’,4’-二甲苯基)-1,3,5-三嗪(US-A-5084570)的氯化反应。在已知方案中给出的氯化反应条件不能简单地用于在6-位具有未取代或取代的烷基的式(Ⅱ)的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪。与6-位上的芳族基团相反，在6-位具有未取代或取代的脂族基团的、按照本发明加以利用的烷硫基-1,3,5-三嗪一般要求更温和的氯化条件。而且，在使用已知的氯化条件时，2-位氨基有时可能引起所不需要的副反应，于是会减少收率或降低产物纯度。
为了使用化合物(Ⅰ)作为合成活性物质的中间体，基团R1优选具有下列含义R1是(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，其中上述最后10个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
R1也优选为(C3-C6)环烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，其中上述最后11个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
R1尤其优选为(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基和环丙基组成的组，卤素优选为氟、氯或溴。
R1也尤其优选为(C3-C6)环烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，卤素优选为氟、氯或溴，(C1-C4)烷氧基优选为甲氧基和乙氧基，(C1-C4)烷基优选为甲基和乙基，(C1-C4)卤代烷基优选为CF3。
R2、R3优选在每种情况中彼此独立地是氢、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、(C1-C4)烷磺酰、苯磺酰，或具有3至6个环原子和1至3个杂环原子的杂环基，杂环原子选自由N、O和S组成的组，其中上述基团中的苯基或杂环基彼此独立地是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，卤素优选为氟、氯或溴，(C1-C4)烷氧基优选为甲氧基和乙氧基，(C1-C4)烷基优选为甲基和乙基，(C1-C4)卤代烷基优选为CF3，或者R2、R3与基团NR2R3的氮原子一起是具有3至6个环原子和1至3个杂环原子的杂环基团，其中除了氮原子以外，还可以存在其他杂环原子，选自由N、O和S组成的组，该杂环是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，卤素优选为氟、氯或溴，(C1-C4)烷氧基优选为甲氧基和乙氧基，(C1-C4)烷基优选为甲基和乙基，(C1-C4)卤代烷基优选为CF3。
基团R2、R3在每种情况中彼此独立地优选为氢、氨基、甲基、乙基、乙酰基。
当碱性基团、例如氨基或烷氨基与适合的无机或有机酸、例如HCl、HBr、H2SO4或HNO3以及草酸或磺酸发生加成反应时，式(Ⅰ)化合物可以成盐。
为了使用化合物(Ⅱ)作为合成活性物质的中间体，基团X例如具有下列含义X例如是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，其中上述最后3个基团各自是未取代的或者一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，上述最后10个基团各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，或者代表苯基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基和(C3-C6)环烷基组成的组，上述最后10个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，或者代表经硫键合的、并且同样地被取代的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪基团，X优选地代表(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，上述最后4个基团各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，或者代表苯基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和[(C1-C4)烷氧基]羰基组成的组，或者代表经硫键合的、并且同样地被取代的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪基团，X特别是代表(C1-C4)烷基、苄基或苯基，上述最后两个基团各自在苯基部分中是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，(C1-C4)烷基优选为甲基，(C1-C4)卤代烷基优选为CF3或CCl3,(C1-C4)烷氧基优选为甲氧基，(C1-C4)卤代烷氧基优选为OCHF2。
上面提到的通式中，基团烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氨基、烷硫基和碳骨架中相应的不饱和和/或饱和基团在每种情况中可以是直链或支链的。除非另有指定，低级碳骨架、例如具有1至6个碳原子的那些，或者在不饱和基团的情况下，2至6个碳原子对这些基团来说是优选的。烷基以及在烷氧基、卤代烷基等复合定义中的烷基例如是甲基、乙基、正或异丙基、正、异、叔或2-丁基、戊基、己基、庚基，己基例如正己基、异己基和1,3-二甲基丁基，庚基例如正庚基、1-甲基己基和1,4-二甲基戊基；烯基和炔基具有相当于烷基的可能的不饱和基团的含义；烯基例如是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基和1-甲基丁-2-烯-1-基；炔基例如是炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丁-3-炔-1-基。
环烷基是优选具有3-8个碳原子的碳环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素例如是氟、氯、溴或碘。卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基是部分或完全被卤素取代的烷基、烯基或炔基，卤素优选为氟、氯和/或溴，特别是氟和/或氯，例如一卤代烷基、全卤代烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；卤代烷氧基例如是OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；这也同样适用于卤代烯基和其他卤代基团。
芳基是单、二或多环芳香体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2,3-二氢茚基、并环戊二烯基、芴基等，优选为苯基。
杂环基团或环(杂环基)可以是饱和的、不饱和的或杂芳族的；它优选在杂环中含有一个或多个、特别是1、2或3个杂原子，优选选自由N、O和S组成的组；它优选为具有3至7个环原子的脂族杂环基或具有5或6个环原子的杂芳族基团。杂环基团例如可以是杂芳族基团或环(杂芳基)，例如单、二或多环芳香体系，其中至少1个环含有一个或多个杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，或者是部分或完全氢化的基团，例如环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基。适合于取代的杂环基团的取代基是下面进一步描述的取代基，另外还有氧代基。氧代基也可以出现在以不同程度的氧化态存在的杂环原子上，例如在N和S的情况下。
取代的基团、例如取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、苄基、杂环基和杂芳基，例如是来源于未取代母体结构的取代的基团，其中取代基例如是一个或多个、优选为1、2或3个基团，选自由卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、叠氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、一和二烷基氨基羰基、取代的氨基、烷亚磺酰、卤代烷亚磺酰、烷磺酰和卤代烷磺酰组成的组，取代的氨基例如是酰氨基、一和二烷基氨基，在环状基团的情况下，取代基也可以是烷基和卤代烷基；在术语“取代的基团”例如取代烷基等中，除了上述饱和含烃基团以外、还包括相应的不饱和脂族和芳族基团作为取代基，例如未取代或取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等。在基团具有碳原子的情况下，具有1至4个碳原子、特别是1或2个碳原子的那些是优选的。通常，优选的取代基选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、硝基和氰基组成的组，卤素例如氟和氯，(C1-C4)烷基优选为甲基或乙基，(C1-C4)卤代烷基优选为三氟甲基，(C1-C4)烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。其中尤其优选的取代基是甲基、甲氧基和氯。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)也涵盖所有的立体异构体。这样的化合物含有一个或多个不对称碳原子或双键，在式中没有具体提及。可能的立体异构体是由它们的具体空间形式所定义的，例如对映体、非对映体、Z和E异构体，它们可以通过常规方法从立体异构体混合物中得到，或者可以通过立体选择性反应结合使用立体化学纯的原料制备。
优选的是使化合物(Ⅰ)与式(Ⅲ)的胺反应A-NH-R(Ⅲ)发生氯原子的交换，得到式(Ⅳ)的具有除草作用的氨基三嗪 其中在式(Ⅲ)和(Ⅳ)中，基团R1、R2、R3是如式(Ⅰ)所定义的，A和R是这样的基团，它们连同式(Ⅳ)其余的分子结构构成具有除草活性的氨基三嗪的化学结构。
具有除草作用的氨基三嗪优选为来自在一开始就已经提到过的WO-A-90/09378、WO-A-96/25404、WO-A-97/00254、WO-A-97/08156、WO-A-97/19936、WO-A-97/29095、WO-A-97/31904、WO-A-97/35481、WO-A-98/10654、WO-A-98/15536、WO-A-98/15537、WO-A-98/15538、WO-A-98/15539、国际申请PCT/EP 98/00283和德国专利申请19826670.7公开说明书中的那些，但是其中基团R1、R2和R3是如上述根据本发明的方法所定义的。来自这些公开说明书的具有除草作用的氨基三嗪的定义具体引用在此作为参考；它们因此是本说明书的一部分。
式(Ⅳ)中，基团A优选为(C1-C6)亚烷基链，它在相对于氨基而言的α-位被未取代或取代的烷基取代，并且在ω-位被未取代或取代的芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基取代，并且它也可以进一步具有取代基，取代基选自由卤素、烷基、烷氧基和羟基组成的组。
R优选为H或烷基，例如(C1-C4)烷基，特别是H。
尤其优选的是上述公开说明书中优选的具有除草作用的氨基三嗪，特别是在每种情况下具体定义的化合物，例如制备例和分别列表定义的实施例，只要相当于式(Ⅳ)基团R1、R2和R3的基团是定义在本本发明因此也涉及式(Ⅳ)的具有除草作用的氨基三嗪的制备方法，包括首先按照本发明制备式(Ⅰ)化合物，然后使其与式(Ⅲ)的胺反应，得到式(Ⅳ)化合物。式(Ⅰ)和(Ⅲ)化合物的反应条件原则上是已知的，见就具有除草作用的氨基三嗪(Ⅳ)所提到的公开说明书所述和其中所引用的文献，或者按类似于标准反应的条件进行，这些条件是技术人员在进行杂芳族氯化物与胺的反应时已知的。
本发明一般也涉及已经通过根据本发明的式(Ⅰ)化合物的制备方法得到的式(Ⅰ)化合物或其盐的用途，用于制备氨基三嗪类化合物类生物活性物质，优选具有除草作用的氨基三嗪类。
下列实施例中，除非另有指定，量指重量。单位和物理量使用习惯缩写，例如h=小时，m.p.=熔点，l=升，g=克，min=分钟，在真空内=在减压下。
实施例a)2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氟异丙基)-1,3,5-三嗪在大约20℃下，向245g S-甲基脒基异硫脲甲基硫酸酯与250g硫酸钠在1升无水N-甲基吡咯烷酮中的溶液中同时滴加125g 2-氟异丁酰氯和300ml三乙胺(0.5h)。反应混合物在50℃下搅拌3h后，将冷却了的混合物倒入5升水中。用吸滤法滤出已经沉淀出来的粗产物，通过搅拌用庚烷萃取。用吸滤法过滤并干燥后，得到150g(75％)2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氟异丙基)-1,3,5-三嗪，为白色粉末(m.p.155℃)。
1H-NMR(CDCl3):δ=1,7(d,6H), 2,5(s,3H),5,7(s br.,1H),6,9(s br.,1H).
b)2-氨基-4-氯-6-(1-氟异丙基)-1,3,5-三嗪(表1，实施例25)在20至25℃下，将氯气通入150g 2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氟异丙基)-1,3,5-三嗪在1升冰醋酸中的悬浮液(15min)。反应混合物在大约20℃下搅拌30min，在室温下用氮气冲洗1h，倒入5升冰冷却的350g氢氧化钠水溶液中，搅拌5min。用吸滤法过滤并干燥后，得到110g(80％)2-氨基-4-氯-6-(1-氟异丙基)-1,3,5-三嗪，为白色粉末(m.p.185℃)。1H-NMR(CDCl3):δ=1,7(d,6H),6,2(s br.,1H),6,9(s br.,1H).
c)2-氨基-4-氯-6-(1-氟乙基)-1,3,5-三嗪(表1，实施例21)在20至25℃下，将氯气通入38g 2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氟乙基)-1,3,5-三嗪在0.25l冰醋酸中的悬浮液(15min)。反应混合物在大约20℃下搅拌30min，在室温下用氮气冲洗1小时，倒入1.25 l冰冷却的87g氢氧化钠水溶液中，搅拌5min。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空内除去溶剂。粗产物通过搅拌在庚烷中纯化。用吸滤法过滤并干燥后，得到25g(70％)2-氨基-4-氯-6-(1-氟乙基)-1,3,5-三嗪，为白色粉末(m.p.131℃)。1H-NMR(CDCl3):δ=1,7(dd,3H),5,4(dq,1H),6,1(s br.,1H),6,7(s br.,1H).
d)2-氨基-4-氯-6-三氟甲基-1,3,5-三嗪(表1，实施例15)在20至25℃下，将氯气通入21g 2-氨基-4-甲硫基-6-三氟甲基-1,3,5-三嗪在0.2l冰醋酸中的溶液(15min)。反应混合物在大约20℃下搅拌30min，在室温下用氮气冲洗1小时，倒入1l冰冷却的70g氢氧化钠水溶液中，搅拌5min。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空内除去溶剂。粗产物通过搅拌在庚烷中纯化。用吸滤法过滤并干燥后，得到12g(60％)2-氨基-4-氯-6-三氟甲基-1,3,5-三嗪，为白色粉末(m.p.109℃)。1H-NMR(CDCl3):δ=6,4(s br.,2H)e)2-氨基-4-氯-6-(1-氯异丙基)-1,3,5-三嗪(表1，实施例32)在20至25℃下，将氯气通入110g 2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氯异丙基)-1,3,5-三嗪在0.75 l冰醋酸中的悬浮液(30min)。反应混合物在大约20℃下搅拌30min，在室温下用氮气冲洗1h，倒入3.75 l冰冷却的260g氢氧化钠水溶液中，搅拌5min。用吸滤法过滤并干燥后，得到83g(80％)2-氨基-4-氯-6-(1-氯异丙基)-1,3,5-三嗪，为白色粉末(m.p.110℃)。1H-NMR(CDCl3):δ=1,9(s,6H),6,0(s br.,2H)f)类似于US-A-5084570所述氯化作用的对比例(用于(杂)芳基取代的2-氨基-4-烷硫基-1,3,5-三嗪的条件)在35至40℃下，将氯气通入5g 2-氨基-4-甲硫基-6-(1-氯异丙基)-1,3,5-三嗪在0.1 l三氯甲烷(或四氯甲烷)中的溶液(15min)。在室温下向反应混合物中加入10g碳酸钾，混合物搅拌5分钟，过滤，在真空内除去溶剂。得到产物混合物，其中含有大约0.5g(10％)2-氨基-4-氯-6-(1-氯异丙基)-1,3,5-三嗪(用HPLC检测，与100％产物比较)。
下表显示除了用类似方法得到的其他实施例以外的、根据本发明的上述实施例。通常，所得式(Ⅰ)氯化产物的收率为理论值的60至95％。
表1中使用下列缩写Me=甲基c-Pr=环丙基c-Bu=环丁基n-Bu=正丁基c-Pe=环戊基Ac=乙酰基表1式(Ⅰ)化合物
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法 其中R1是(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中这两种基团彼此独立地是未取代或取代的，R2、R3在每种情况中彼此独立地是氢、氨基、羟基、甲酰基，或未取代或取代的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氨基、二[(C1-C8)烷基]氨基、(C1-C8)烷氧基、芳基、芳氧基、(C3-C8)环烷基、[(C1-C8)烷基]羰基、[(C1-C8)烷氧基]羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C8)烷磺酰、芳磺酰，或未取代或取代的杂环基、杂环氧基、杂环基氨基，它们各自具有3至6个环原子和1至3个杂环原子，后者选自由N、O和S组成的组，或者R2、R3与基团NR2R3的氮原子一起是具有3至6个环原子和1至4个杂环原子的杂环基团，其中除了氮原子以外，还可以存在其他杂环原子，选自由N、O和S组成的组，该杂环是未取代或取代的，该方法包括通过氯化作用，使通式(Ⅱ)的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪转化为化合物(Ⅰ) 其中X代表氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基，其中上述最后4个基团各自是未取代或取代的，或者代表经硫键合的、并且同样地被取代的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪基团。
2.如权利要求1所要求保护的方法，其中R1是(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中这两种基团彼此独立地是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷亚磺酰、(C1-C8)烷磺酰、[(C1-C8)烷基]羰基、[(C1-C8)烷氧基]羰基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基和苯基组成的组，在R1是环烷基的情况下，取代基也可以是(C1-C8)烷基，上述最后11个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
3.如权利要求1或2所要求保护的方法，其中R1是(C1-C6)烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，其中上述最后10个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，或者(C3-C6)环烷基，它是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氰硫基、甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚磺酰、(C1-C4)烷磺酰、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基和苯基组成的组，其中上述最后11个取代基各自是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基组成的组，在前者取代基是环状基团的情况下，后者取代基也可以是(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基，R2、R3在每种情况中彼此独立地是氢、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、[(C1-C4)烷基]羰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、(C1-C4)烷磺酰、苯磺酰，或具有3至6个环原子和1至3个杂环原子的杂环基，杂环原子选自由N、O和S组成的组，其中上述基团中的苯基或杂环基彼此独立地是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，或者R2、R3与基团NR2R3的氮原子一起是具有3至6个环原子和1至3个杂环原子的杂环基团，其中除了氮原子以外，还可以存在其他杂环原子，选自由N、O和S组成的组，该杂环是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组。
4.如权利要求1至3之任一项所要求保护的方法，其中所用的氯化剂选自由氯气、次氯酸盐、五氯化磷、磷酰氯和亚硫酰氯组成的组。
5.如权利要求1至4之任一项所要求保护的方法，其中该氯化剂的用量基于式(Ⅱ)化合物是1至100当量。
6.如权利要求1至5之任一项所要求保护的方法，该方法是在一种非质子传递溶剂或基本上无水的质子溶剂或它们的混合物的存在下进行的。
7.如权利要求1至6之任一项所要求保护的方法，该方法是在-40℃与相应溶剂沸点之间的温度下进行的。
8.如权利要求1至7之任一项所要求保护的方法，该方法是在0℃与50℃之间的温度下进行的。
9.具有除草作用的式(Ⅳ)氨基三嗪或其盐的制备方法， 该方法包括氯化式(Ⅱ)的2-氨基-4-硫代-1,3,5-三嗪 得到式(Ⅰ)化合物 使所得式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)的胺反应A-NH-R(Ⅲ)得到具有除草作用的式(Ⅳ)氨基三嗪，其中在式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)中，基团R1、R2、R3和X是如权利要求1至3之任一项所定义的，A和R是这样的有机基团，它们连同式(Ⅳ)的其余分子结构构成具有除草活性的氨基三嗪的化学结构。
10.如权利要求9所要求保护的方法，其中A是(C1-C6)亚烷基链，它在相对于氨基而言的α-位被未取代或取代的烷基取代，并在ω-位被未取代或取代的芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基取代，它可以进一步是未取代的或还具有其它选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的取代基，R为H或烷基。
11.通过如权利要求1至8之任一项所要求保护的方法得到的式(Ⅰ)化合物或其盐的用途，用于制备氨基三嗪类化合物类的生物活性物质，优选具有除草作用的氨基三嗪类。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其盐适合于制备式(Ⅳ)的氨基三嗪类活性试剂,例如除草剂。所述式(Ⅰ)化合物是通过氯化式(Ⅱ)化合物而制备的。所述结构式中的R
文档编号A01N43/68GK1306518SQ99807680
公开日2001年8月1日 申请日期1999年7月2日 优先权日1998年7月10日
发明者J·金德尔, J·霍尔兰德, K·敏恩, L·维尔姆斯 申请人:阿温提斯作物科学有限公司