成烯胺而提供中间体，然后其在诸如DMF的溶剂中与2-羟基-2-甲基丙脒反应以产生吡啶 酮lg。或者，如果X为N，在存在钯催化剂的情况下，可通过在乙醇中用一氧化碳处理卤化 物将Id羧酸化，以提供酯le。酯le与氢氧化锂在水中发生水解作用，然后在Weinreb条 件下用CDI处理中间体羧酸，随后用甲氧基甲基胺和诸如二异丙基乙胺的胺碱处理以产生 lh。Weinreb酰胺lh与所需的R2格氏试剂在诸如THF的溶剂中反应产生li。然后将酮li 转化为lj，接着转化为最终化合物lg，如上述所示。设置吡啶或嘧啶D-环的另一选择为使 用适当的钯催化剂将Id与所需的硼酸在Suzuki条件下反应以产生偶联的中间体，然后使 用NCS或NBS将该中间体卤化以产生If。在诸如THF的溶剂中，将甲基溴化镁添加至If以 提供标题化合物lg。
[0233]方案1:
[0234]
[0235]方案2显示了所需化合物的合成，其中在最后一步添加苄基取代基R3。如方案1 所描述，可通过乙缩醛2a和吡啶2b在诸如二噁烷的溶剂中的反应来实现吡啶酮2c。用对 甲氧基溴苄保护2c中的苯酚产生苄基化的2d。在存在钯催化剂的情况下，2d与乙烯基锡 试剂的反应产生甲基酮2e。在诸如异丙醇的溶剂中使用N-氯代琥珀酰亚胺（或N-溴代琥 珀酰亚胺，如果需要相应的溴）对le进行卤化以产生2f。通过2f与N，N-二甲基甲酰胺二 甲缩醛的反应原位形成烯胺而提供中间体，然后其在诸如DMF的溶剂中与2-羟基-2-甲基 丙脒反应以产生嘧啶酮2g。通过用诸如TFA或HC1的酸处理2g对苄基去保护提供2h。用 所需的苄基卤化物取代基（R3CH2Br或R3CH2C1)对苯酚2h进行烷基化以提供所需的吡啶酮 2i〇
[0236]方案2 :
[0237]
[0238] D.化合物物质的制备
[0239]中间体
[0240]中间体I :2_氯甲基-3, 5-二氟-吡啶的制备
[0242]步骤A :3, 5-二氟-吡啶-2-羧酸乙酯的制备
[0244]向用冰水浴冷却的3, 5-二氟吡啶-2-羧酸（2. 0g，12. 6mmol)在乙醇（5mL)中的 混悬液以逐滴方式添加亚硫酰氯（2mL)。将该溶液在60°C加热3h。将该反应物回到环境温 度且在真空下浓缩以得到呈黄色油状的乙酯盐酸盐（2. 5g)。
[0245]步骤B : (3, 5-二氟-吡啶-2-基）-甲醇的制备
[0247] 向用冰水浴冷却的部分A的3, 5-二氟吡啶-2-羧酸乙酯（2. 5g，12. 6mmol)在乙 醇（10mL)中的溶液以分批方式添加硼氢化钠（1.43g，37.8mm〇l)。将该溶液在0°C搅拌30分钟并在环境温度下搅拌2h。将该反应物回到0°C且逐滴添加饱和氯化铵。在真空下去除 溶剂且将所得残余物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化铵、水和盐水洗涤有机层，且经 硫酸镁干燥。过滤该浆料且浓缩以得到呈黄色油状的醇（1.8g) :MS(ES)m/e146(M+H)。 [0248] 步骤C:2-氯甲基-3, 5-二氟-吡啶的制备
[0250] 向来自部分8的（3,5-二氟-吡啶-2-基）-甲醇（1.88，12.3!11111〇1)在二氯甲烷 (20mL)中的溶液添加三滴N，N-二甲基甲酰胺且用冰水浴冷却。逐滴添加亚硫酰氯（2mL) 且将该溶液在环境温度下搅拌1小时。在真空下浓缩该溶液以得到呈浅棕色液体状的氯代 化合物（1. 75g)。
[0251] 编号49的化合物，实施例A:3_氯-4-((3, 5-二氟吡啶-2-基）甲氧 基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮 的制备
[0253]步骤A:2' -氯-4-羟基-6, 5' -二甲基_[1，4' ]联吡啶基-2-酮的制备
[0255] 向内部带有橡胶隔垫的螺旋盖小瓶添加如OrganicLetters, 11 (21)，4910-4913 ; 2009，中所述制备的2, 2-二甲基-6-(2-氧代-丙基）-[1，3]二噁英-4-酮 (500mg, 2. 7mmol)和2-氯-5-甲基-吡啶-4-基胺（575mg, 4mmol, 1. 5eq)。将该混合物溶 于无水1，4-二噁烷（10mL)。一旦该混合物为均匀的，将该小瓶置于预设为90°C的搅拌器 /热板上。将该反应器在此温度加热3. 5h。将该反应小瓶从加热中移除且通过HPLC分析， 显示该反应完成了 >95%。将该小瓶放回到热板上。向加热的混合物中添加H2S04(2 50μL) 且将该反应物加热lh。将该反应小瓶从加热中移除，且在冷却至环境温度后，通过在开口小 瓶的顶部通过空气流去除二噁烷以得到棕色残余物。向该小瓶添加水（~4mL)，且将该混 合物搅拌30min。将所得的棕褐色固体过滤，用额外的水和乙醚洗涤以得到呈棕褐色固体的 所需产物（531mg，57 %，基于硫酸盐），所述产物通过HPLC测得的纯度为~95 %:MS(ES)m/ e250(M+H)〇
[0256]步骤B:2' -氯-4-((4-甲氧基苄基）氧基）_5'，6_二甲基-2H_[1，4' -联吡 啶]-2-酮的制备
[0258] 向部分A的2'-氯-4-羟基-6, 5' -二甲基_[1，4' ]联吡啶基-2-酮 (6. 0g, 20.lmmol)在N,N-二甲基甲酰胺（20mL)中的溶液添加4-甲氧基氯节 (2. 73mL, 20.lmmol)、碳酸钾（6. 93g, 50. 2mmol)及 18-冠-6(100mg)。将该浆料在 60°C加 热3h且在环境温度下搅拌18h。将该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗 涤有机层且经硫酸镁干燥。在真空下浓缩该溶液以提供棕色油状物。通过正相色谱法（乙 酸乙酯/庚烷）提供呈浅黄色固体状的烷基化产物（4.6g) :MS(ES)m/e371(M+H)。
[0259] 步骤C:2' -乙酰基-4-((4-甲氧基苄基）氧基）_5'，6_二甲基-2H_[1，4' -联 吡啶]-2-酮的制备
[0261] 使用CEMExplorer?微波对部分B的2'-氯-4-((4-甲氧基苄基）氧基）-5'，6-二 甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮（4. 6g，12. 4mmol)、三丁基（1-乙氧基乙烯基）锡 (4. 6mL, 13. 6mmol)和PdCl2(PPh3)2(87mg, 0· 12mmol)在 1，4-二噁烷（30mL)中的溶液在 130°C辐射2h。通过硅藻土过滤所得的深色溶液，用乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液且将残余物 溶于四氢呋喃（5mL)并用浓HC1处理直到完全水解。在真空下浓缩该溶液且用正相色谱法 (乙酸乙酯/庚烷）纯化以提供呈黄色油状的乙酰基化合物（3. 3g) :MS(ES)m/e379(M+H)。
[0262] 步骤D:2' -乙酰基-3-氯-4-羟基-5' -甲基-[1，4' ]联吡啶基-2-酮的制备
[0263]
[0264] 向部分C的2 '-乙酰基-4- ((4-甲氧基苄基）氧基）-5 '，6-二甲基-2H- [ 1，4'-联 吡啶]-2-酮（3. 3g，8. 7mmol)在2-丙醇（100mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺 (1. 27g，9. 6mmol)和10滴二氯乙酸。将该浆料在60°C加热3h。浓缩所得的浆料且将该残 余物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。在真空下浓缩该 溶液。将该残余物悬浮于二氯甲烷且通过真空过滤收集所得的白色固体以提供氯化的去保 护的产物（1. 16g) :MS(ES)m/e293(M+H)。
[0265]步骤E:2 ' -乙酰基-3-氯-4- (3, 5-二氟-吡啶-2-基甲氧基）-5 '-甲基-[1，4' ] 联吡啶基-2-酮的制备
[0267]向部分D的2' -乙酰基-3-氯-4-羟基-5' -甲基-[1，4' ]联吡啶基-2-酮在 N，N-二甲基甲酰胺（3mL)中的溶液添加2-氯甲基-3, 5-二氟-吡啶（277mg，1. 7mmol)、碳 酸钾（590mg，4. 28mmol)和18-冠-6 (10mg)，且将该反应物在60°C搅拌4h。冷却后，将该溶 液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。过滤该溶液且在真 空下浓缩。使用正相色谱法（乙酸乙酯/庚烷）纯化该粗材料以提供呈黄色固体状的烷基 化产物（397mg) :MS(ES)m/e 420(M+H)。
[0268]步骤F :3_氣_4_ ((3, 5_二氣P比啶-2_基）甲氧基）_2' - (2_ (2_羟基丙-2_基） 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮的制备
[0269]
[0270] 向来自步骤E的2'-乙酰基-3-氯-4-(3, 5_二氣-P比啶-2-基甲氧基）_5'-甲 基-[1，4']联吡啶基-2-酮（397mg，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺（3mL)中的溶液添 加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.18mL，1.42mm〇l)，且将该溶液加热至55°C，持续18h。 将该溶液浓缩至一半体积且添加2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐（195mg，1. 42mmol)和碳酸 钾（393mg，2.85mm〇l)。将该浆料在75°C加热18h。将该浆料回到环境温度且将其分配于 乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。浓缩该溶液且使用正相色谱法 (乙酸乙酯/庚烷）纯化以提供呈浅黄色固体状的标题化合物（255mg，46% ) :MS(ES)m/e 514(M+H)〇
[0271] 3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基）甲氧基）_2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6-二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮的手性拆分
[0272]使用超临界流体色谱法（Thar80,制备型SFC,ChiralCelOD-H, 250x30mmID 柱）通过二氧化碳和乙醇的流动相分离外消旋3-氯-4-((3, 5-二氟吡啶-2-基）甲氧 基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮 (250mg, 0. 49mmol)。该分离方法使用40%乙醇的等梯度方法，其中流速为50mL/min以及循 环时间为l〇min。使用WZZ-2S旋光计测定旋光度。
[0273] 在1. 77分钟处洗脱的较快异构体产生115mg阻转异构体1 : [α] d20-60. 7° (CH30H)5?NMR(400MHz,DMS〇-d6)δppm8. 97 (d, J= 5. 09Hz, 1H),8. 86 (s, 1H), 8. 69 (s, 1H),8. 61 (s, 1H),8. 24 (d,J= 5. 08Hz, 1H),8. 10 (t, 1H),6. 85 (s, 1H),5. 50 (s, 2H), 5. 26(s, 1H), 2.ll(s, 3H), 1. 98(s, 3H), 1. 54(s, 3H), 1. 52(s, 3H) ;MS(ES)m/e514(M+H)。
[0274]在3. 68分钟处洗脱的较慢异构体产生112mg阻转异构体2 : [ a ] D20+61. 9。（CH30H) ;1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δppm 8· 97 (d, J=5. 09Hz, 1H)，8· 86 (s, 1H)， 8. 69 (s, 1H), 8. 61 (s, 1H), 8. 24 (d, J= 5. 08Hz, 1H), 8. 10(t, 1H), 6. 85 (s, 1H), 5. 50 (s, 2H), 5. 26(s, 1H), 2. ll(s, 3H), 1. 98(s, 3H), 1. 54(s, 3H), 1. 52(s, 3H) ;MS(ES)m/e 514(M+H)。
[0275] 化合物编号65,实施例B:3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟 基丙-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮的制备
[0276]
[0277]标题化合物按照化合物49,实施例A，直到步骤E而制备，但是用4_(氯甲 基）-5_氟嘧啶代替2-(氯甲基）-3,5-二氟吡啶使3-氯-4-羟基-2' -(2-(2-羟基 丙-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮烷基化以产生所需的 二苄醚。该标题化合物按照化合物49,实施例A中步骤F的一般程序来制备。
[0278] E.治疗方法
[0279]本公开还提供了通过向对象施用治疗有效量的如上所述的一种或多种化合物用 于治疗患有或易患有此类病况的患者的病况的方法。在一个实施方案中，治疗为预防性治 疗。在另一实施方案中，治疗为姑息治疗。在另一实施方案中，治疗为恢复性治疗。
[0280] 1.病况
[0281]根据本发明可被治疗的病况包括但不限于，自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性 炎症性病症、自身炎症性病症、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症、 瘤形成、白血病、淋巴瘤等。
[0282]在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有由失调的细胞因子、酶和/ 或炎症介质的产生、稳定性、分泌、翻译后加工引起的病症的患者。可失调的细胞因子的实 例包括白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、白细胞介 素12、白细胞介素17、白细胞介素22和白细胞介素23连同肿瘤坏死因子α及干扰素α、 干扰素β和干扰素γ。可失调的炎症介质的实例包括一氧化氮、前列腺素和白细胞三烯。 酶的实例包括环加氧酶、一氧化氮合成酶和基质金属蛋白酶。
[0283]在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有失调的ρ38活性、激活、生物 合成或途径功能的患者。
[0284]在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有自身免疫病症、慢性和/或 急性炎症性病症和/或自身炎症性病症的有需要的患者。病症的实例包括，但不限于结 肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、银肩病关节炎、 cryopyrin相关的周期性综合征、Muckle-Wells综合征、家族性寒冷型自身炎症性综合 征、新生儿发病的多系统炎症性疾病、TNF受体相关的周期性综合征、急性胰腺炎、慢性胰 腺炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿 病视网膜病变、斯提耳病、多发性硬化症、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合 征、湿性及干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫溶血性综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫 性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关 节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合征、家族性地中 海热、系统性红斑狼疮、血管炎综合征（例如，巨细胞动脉炎、白塞氏病和韦格纳氏肉芽 肿病（Wegener'sgranulomatosis))、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现（例如， 贫血症）、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎、下垂体炎、特发性血小板紫癜、金属诱 导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋（例如，包括美尼尔氏病（Meniere's disease))、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病（Graves'disease)、HW相关的自身免疫综合 征和Gullain-Barre疾病；炎症性病况的实例包括，但不限于败血症、感染性休克、内毒素 休克、外毒性诱导的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、血管球性肾炎、腹 膜炎、间质性膀胱炎、银肩病、异位性皮炎、高氧诱导性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、 血管炎、移植物抗宿主反应（即移植物抗宿主疾病）、同种异体移植物排斥（例如，急性同 种异体移植物排斥和慢性同种异体移植物排斥）、早期移植排斥（例如，急性同种异体移植 物排斥）、再灌注损伤、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜 炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、外科手术后的创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、 窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食管炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、 多肌痛、肺炎和支气管炎。纤维化疾病；