基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2 ' - (2- (2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3-溴-4- ((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2 ' - (2- (2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((3-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((5-氟-3-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-2 ' - (2- (2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((6-氟吡啶-2-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((6-氟-4-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6(2-羟基丙-2-基）-5'，6-二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-2'-(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基 嘧啶-4-基）-5'，6_二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4- ((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮；和 3_溴-4- ((3-氟-5-甲基吡啶-2-基）甲氧基）-6 (2-羟基丙-2-基）-3 "，5 '，6-三 甲基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（IV)的结构：或其药物可接受的盐，其中： X为CH或N; R1选自H、C「C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3; R2选自H、甲基、氰基或氟； R4选自H、甲基、0H和-0CH3; R5为Η或CfC3烷基； m为1或2 ;以及η为0或1。8. 如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有式（V)的结构：c 或其药物可接受的盐，其中： X为CH或Ν; R1为氯或溴；以及R2为Η或甲基。9. 如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自： 3_氯-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4- ((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-2 ' - (2- (2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮；和 3_溴-4-((4-氟吡啶-3-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮。10. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（VI)的结构：或其药物可接受的盐，其中： X为CH或N; R1选自H、C「C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3; R2选自H、甲基、氰基或氟； R4选自H、甲基、0H和-0CH3; R5为Η或CfC3烷基； P为1 ;以及q为0或1。11. 如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有式（VII)的结构：或其药物可接受的盐，其中： X为CH或N; R1为氯或溴；以及R2为-H或甲基。12. 如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自： 3_氯-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-5'，6_二甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_ 三联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_溴-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-2' -(2-(2-羟基丙-2-基）-5-甲基嘧 啶-4-基）-5'，6_ 二甲基-2H-[1，4' -联吡啶]-2-酮； 3_氯-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮；和 3_溴-4-((5-氟嘧啶-4-基）甲氧基）-6"-(2_羟基丙-2-基）-3"，5'，6-三甲 基-2H-[1，4' ：2'，2"_三联吡啶]-2-酮。13. 制备式W的化合物的方法，其包括： 使式Y的化合物与化合物Z在极性溶剂中接触以形成混合物； 在温度下将所述混合物加热足够的时间；以及 在pKa小于约2的酸存在下，形成具有式W的结构的反应产物：\VV 7 其中，Rw为溴或氯。14. 如权利13所述的方法，其中所述极性溶剂为二噁烷。15. 如权利13所述的方法，其中所述温度为约70°C至约105°C。16. 如权利13所述的方法，其中形成反应产物的所述足够的时间为2小时至约6小时。17. 如权利13所述的方法，其中所述酸为硫酸。18. 如权利13所述的方法，其中Rw为氯。19. 如权利13所述的方法，其中Rw为溴。20. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐 和药物可接受的载体。21. 如权利要求20所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的活性药物成分，所述活 性药物成分选自抗炎药、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药 物、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻断剂及细胞粘附分子的抑制剂。22. 治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的权利要求1所述的化 合物或其药物可接受的盐，其中所述病况选自自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性 病症、自身炎症性病症、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症及瘤形成。23. 如权利要求22所述的方法，其中所述对象为选自犬科动物和人的哺乳动物。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。25. 如权利要求23所述的方法，其中所述对象为人且其中所述病况为慢性炎症性病 症。26. 如权利要求25所述的方法，其中所述慢性炎症性病症为类风湿性关节炎。
【专利摘要】本公开内容提供了用于治疗p38激酶介导的疾病(例如淋巴瘤和自身炎症性疾病，包括类风湿性关节炎)的甲基/氟-吡啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物和氟-嘧啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物，其具有式(I)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义；包含至少一种所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。
【IPC分类】A01N43/54
【公开号】CN105263326
【申请号】CN201480032278
【发明人】苏珊·L·霍克曼, 约瑟夫·B·莫纳汉, 肖恩·R·赛尔尼斯
【申请人】汇合生命科学股份有限公司, 苏珊·L·霍克曼, 约瑟夫·B·莫纳汉, 肖恩·R·赛尔尼斯
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年6月6日
【公告号】CA2917344A1, EP3003039A1, US9115089, US20140364442, US20150352092, WO2014197846A1