代谢病症，包括但不限于肥胖症、激素抵抗、葡萄糖 耐受不良、代谢综合症。在一些实施方案中，本文描述的方法可用于治疗有所需要且患有 瘤形成的患者。这些病况实例包括，但不限于血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴 瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金病（Hodgkin'sdisease)、骨癌、口腔癌/ 咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、 咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺非小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤 癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、转移性病症和骨疾病。在一些实施方案中，与失调性 P38相关的疾病包括心血管疾病和脑血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、动脉粥样硬 化的冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心脏同种异体移植物血管病变和中 风；带有炎症性成分或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷 顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓损伤、神经元局部缺血和周围神经病变。术语"患者" 是指患有上述病况的人和非人类动物。非人类动物可以是陪伴动物例如，但不限于犬科动 物和猫科动物。
[0285] 2.对象
[0286] 根据本发明待治疗的合适对象包括哺乳动物对象。根据本发明的哺乳动物包括， 但不限于，人、犬科动物、猫科动物、牛科动物、山羊、马科动物、绵羊、猪科动物、啮齿动物、 兔类动物、灵长类等，且涵盖未出生的哺乳动物。对象可为任何性别且可处于任何发育阶 段。
[0287] 3.施用和给药
[0288] 通常以治疗有效量施用本发明的化合物。
[0289] 本发明的化合物可通过任何合适的途径以适于此类途径的药物组合物的形式以 及对于治疗意图有效的剂量施用。在单剂量或分份剂量中的有效剂量范围通常为约0. 001 至约100mg/kg体重/天，优选约0. 01至约30mg/kg/天。根据正治疗的年龄、物种和病况， 低于此范围下限的剂量水平可为合适的。在其他情况下，还可采用无有害副作用的较大剂 量。较大剂量也可分成几份较小剂量用于在一整天内施用。
[0290] F.药物组合物
[0291] 为了治疗上述提及的病况，本文描述的化合物可如下施用：
[0292] 口服施用
[0293] 本发明的化合物可口服施用，包括吞咽，以便化合物直接从口（例如，颊部施用或 舌下施用）进入胃肠道或吸收至血流。
[0294] 用于口服施用的合适组合物包括诸如片剂、锭剂和胶囊的固体制剂，所述组合物 可含有液体、凝胶或粉剂。
[0295] 用于口服施用的组合物可配制为任选具有肠溶包衣的立即释放或调节释放，所述 调节释放包括延迟释放或持续释放。
[0296] 液体制剂可包括溶液、糖浆剂及混悬液，所述液体制剂可以以软胶囊剂或硬胶囊 剂使用。此类制剂可包括药物可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。该制 剂还可包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
[0297] 在片剂剂型中，所存在的药物的量可为剂型的约0. 05重量％至约95重量％，更通 常地，约2重量％至约50重量％。此外，片剂可含有崩解剂，所述崩解剂包含剂型的约0. 5 重量％至约35重量％，更通常地，约2重量％至约25重量％。崩解剂的实例包括甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤 维素、淀粉等。
[0298] 用于片剂的合适的润滑剂可以以约0. 1重量％至约5重量％的量存在，且包括硬 脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。
[0299] 用于片剂的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖类、树胶、淀粉、羟丙基纤维素 等。用于片剂的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
[0300] 用于片剂的合适的表面活性剂和助流剂可以以约0. 1重量％至约3重量％的量存 在，且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
[0301] 肠胃外施用
[0302] 本发明的化合物可直接施用于血流、肌肉或内部器官。肠胃外施用的合适方式包 括静脉内施用、肌内施用、皮下施用、动脉内施用、腹膜内施用、鞘内施用、颅内施用等。肠胃 外施用的合适装置包括注射器（包括带针的注射器和不带针的注射器）和输注方法。
[0303] 肠胃外施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，所述调节释放包括延迟释放 或持续释放
[0304] 大多数肠胃外制剂为含有赋形剂的水溶液，包括盐类、缓冲剂和碳水化合物。
[0305] 肠胃外制剂还可以以脱水的形式（例如，通过冻干法）或作为无菌非水溶液而制 备。这些制剂可与合适的媒介物（例如无菌水）使用。还可将溶解度增强剂用于肠胃外溶 液的制备中。
[0306] 局部施用
[0307] 本发明的化合物可局部施用于皮肤或经皮施用。这种局部施用的制剂可包括洗 剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植人物、贴剂等。用于局部施用制剂的药物 可接受的载体可包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。还可通过电穿孔、离子电渗疗法、 超声透入疗法等进行局部施用。
[0308] 用于局部施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，所述调节释放包括延迟释 放或持续释放。
[0309] G.组合和组合治疗
[0310]本发明的化合物可单独使用或与其他药物活性化合物组合使用，以治疗诸如上文 之前所述的那些病况。本发明的化合物和其他药物活性化合物可同时施用（以相同剂型或 以各自的剂型）或相继施用。因此，在一个实施方案中，本发明包含通过向对象施用治疗有 效量的一种或多种本发明的化合物和一种或多种其他药物活性化合物来治疗病况的方法。
[0311] 在另一实施方案中，提供了包含一种或多种本发明的化合物、一种或多种其他药 物活性化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
[0312] 在另一实施方案中，一种或多种其他药物活性化合物选自抗炎药物、抗动脉粥样 硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药物、抗增殖剂、血管生成抑制剂、激酶 抑制剂、细胞因子阻断剂和细胞粘附分子的抑制剂。
[0313] 本文描述的p38抑制剂组合物还可任选地与其他治疗试剂组合使用，所述治疗试 剂针对其对待治疗病况的治疗价值而选择。通常，在使用组合治疗的实施方案中，本文描述 的组合物和其他试剂不必以相同的药物组合物施用，且由于不同的物理和化学特性，其任 选地通过不同的途径施用。通常根据已建立的方案进行初始施用，然后基于所观察到的效 果，随后改进施用剂量、施用模式和施用次数。在某些情况下，适合于将本文描述的P38抑 制剂组合物与另一治疗剂组合施用。仅以举例来说，如果患者在接受本文描述的P38抑制 剂组合物后所经历的其中一种副作用为皮疹，那么适合于将抗组胺剂与初始治疗剂组合施 用。或者，仅以举例来说，通过施用也具有治疗益处的另一治疗剂（也包括治疗方案）增强 P38抑制剂的疗效。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体 益处为两种治疗剂的简单累加或者患者经历协同益处。
[0314] 当药物用于组合治疗时，治疗有效剂量发生改变。实验上测定用于组合治疗方案 中药物和其他试剂的有效剂量的方法为已证实的方法。组合治疗还包括在不同时期开始和 停止的周期性治疗以辅助患者的临床管理。在任何情况下，多种治疗剂（其中一种为本文 描述的P38抑制剂）以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂任选地 以单个统一形式或以多种形式提供（仅以举例来说，作为单一药丸或两种分开的药丸）。
[0315] 在一些实施方案中，其中一种治疗剂以多剂量给予，或两者均以多剂量给予。如果 不同时给予，多剂量之间的时间任选地在多于0周至少于12周变化。
[0316] 此外，组合方法、组合物和制剂并非限于仅使用两种药剂，还设想了使用多种治疗 组合。应当理解的是，用于寻求减轻病况的治疗、预防或改善病况的给药方案根据多种因素 任选地修改。这些因素包括对象患有的病症以及对象的年龄、体重、性别、饮食和医学病况。 因此，在一些实施方案中，实际上使用给药方案变化很大，且因此不同于本文示出的给药方 案。
[0317] 组成本文所公开的组合治疗的药剂任选地为预期用于基本上同时施用的组合剂 型或分开剂型。组成组合治疗的药剂还任选地相继施用，其中任一药剂通过需要两步施用 的方案来施用。两步施用方案任选地需要相继施用活性剂或间隔施用各个活性剂。多个施 用步骤之间的时间段范围为几分钟至几小时，这取决于每种药剂的性能，例如药剂的效能、 溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特点。目标分子浓度的昼夜变化任选地用于测定 最佳剂量间隔。
[0318] 在另一实施方案中，p38抑制剂任选地用于与为患者提供其他益处或协同益处的 程序相组合。P38抑制剂和其他治疗任选地在出现疾病或病况前、在此期间或之后施用，且 在一些实施方案中，含有P38抑制剂的组合物的施用时间发生改变。因此，例如，将p38抑 制剂用作预防药且连续施用给倾向于患发病况或疾病的对象以便预防疾病或病况的出现。 在症状开始期间，将P38抑制剂和组合物任选地施用于对象，或在症状开始后将其尽可能 快的施用于对象。虽然本文已经显示且描述了本发明的实施方案，但对于本领域的技术人 员很明显的是此类实施方案仅提供为实例。在不背离本发明时，对于本领域的技术人员现 将发生多种变更、变化和替代。应当理解的是，在本发明的一些实施方案中，本文描述的实 施方案的多种替代将用于实施本发明。
[0319]p38抑制剂可用于与以下种类的药物组合：NSAID、免疫抑制药物、免疫调节药物、 细胞抑制药物、抗增殖剂、血管生成抑制剂、生物试剂、类固醇、维生素D3类似物、类维生素 A、其他激酶抑制剂、细胞因子阻断剂、皮质类固醇和细胞粘附分子的抑制剂。在对象患有动 脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关的病况或处于患有动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相 关病况的风险的情况下，本文描述的P38抑制剂组合物任选地与一种或多种治疗动脉粥样 硬化或与动脉粥样硬化相关病况的药剂或方法以任何组合一起使用。治疗动脉粥样硬化 或与动脉粥样硬化相关病况的治疗剂/治疗的实例包括，但不限于以下任何一种：托彻普 (torcetrapib)、阿司匹林、烟酸、HMGCoA还原酶抑制剂（例如，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀）、考来维仑、考来烯胺、考来替泊、吉非罗齐、普 罗布考和安妥明。
[0320] 在对象患有炎症性病况或处于患有炎症性病况风险的情况下，本文描述的p38抑 制剂组合物任选地与一种或多种用于治疗炎症性病况的药剂或方法以任何组合一起使用。 治疗自身免疫病况和/或炎症性病况的治疗剂/治疗的实例包括，但不限于以下任何一 种：皮质类固醇、非留体抗炎药（NSAID)(例如，布洛芬、萘普生、醋氨酚、阿司匹林、非诺洛 芬（NALF0N)、氟比洛芬（ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦（DAYPR0)、双氯芬酸钠（VOLTAREN)、双 氯芬酸钾（CATAFLAM)、依托度酸（L0DINE)、吲哚美辛（IND0CIN)、酮咯酸（T0RAD0L)、舒林 酸（CLIN0RIL)、托美丁（TOLECTIN)、Meclofenamate(MECL0MEN)、甲芬那酸（P0NSTEL)、萘丁 美酮（RELAFEN)、吡罗昔康（FELDENE)、C0X-2抑制剂（例如，塞来昔布（CELEBREX))、免疫 抑制剂（例如，甲氨蝶呤（RHEUMATREX)、来氟米特（ARAVA)、咪唑硫嘌呤aMURAN)、环孢霉 素（NEORAL,SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺（CYTOXAN)、CD20 阻断剂（RITUXIMAB)、月中 瘤坏死因子（TNF)阻断剂（例如，依那西普（ENBREL)、英利昔单抗（REMICADE)和阿达木单 抗（HUMIRA)、阿巴西普（Abatacept) (CTLA4-Ig)和白细胞介素-1受体拮抗剂（例如阿那 白滞素（KINERET))、白细胞介素6抑制剂（例如，ACTEMRA)、白细胞介素17抑制剂（例如， AIN457)、Janus激酶抑制剂（例如，TASOCITINIB)、Syk抑制剂（例如R788)、氯喹及其衍生 物。
[0321] 为了用于癌症和肿瘤性疾病，p38抑制剂与一种或多种以下种类的药物一起使用 最佳：其中抗癌剂为EGFR激酶抑制剂、MEK抑制剂、VEGFR抑制剂、抗VEGFR2抗体、KDR抗 体、AKT抑制剂、PDK-1抑制剂、PI3K抑制剂、c-kit/Kdr酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸 激酶抑制剂、VEGFR2抑制剂、PDGFR-β抑制剂、KIT抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、TOGF 受体家族抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、VEGF-3受体拮 抗剂、Raf蛋白激酶家族抑制剂、血管生成抑制剂、Erb2抑制剂、mTOR抑制剂、IGF-1R抗体、 NFkB抑制剂、蛋白体抑制剂、化学治疗剂或葡萄糖还原剂。
[0322] H.生物学评价
[0323] 生物学评价缩写表
[0324]p38 响应于应激刺激的丝裂原活化蛋白激酶的类别
[0325] MAP 丝裂原活化蛋白激酶
[0326]MK2 也称为MAPKAPK2。是指MAP激酶激活的蛋白
[0327] 激酶 2
[0328]PRAKp38调节/激活激酶
[0329]GST 谷胱甘肽S-转移酶
[0330] Hsp27 热休克蛋白27
[0331]BSA 牛血清白蛋白
[0332] DTT 二硫苏糖醇
[0333] ATP 三磷酸腺苷
[0334]IC50 抑制程序所需的药物半量
[0335]EC50 在规定的暴露时间后，诱导基线和最大值之间中
[0336] 间响应的药物浓度
[0337]TNF 肿瘤坏死因子
[0338]IL 白细胞介素
[0339]JNKc-JunN-末端激酶
[0340]RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基。用于细胞
[0341] 和组织培养的培养基
[0342]HWB 人全血
[0343]DMEM 杜尔伯克氏改良伊格尔培养基（Dulbecco's
[0344]modified Eagle' s medium)。富含维生素和营养物
[0345] 的细胞培养基。
[0346]FBS 胎牛血清
[0347]RASF 类风湿性关节炎滑膜成纤维细
[0348] 实施例C:p38抑制效能和p38/MK2底物选择性：本研究评价了本发明化合物在抑 制P38途径中效能。p38通过磷酸化激活MK2和PRAK，然后两者与Hsp27相互作用，从而导致 炎症增加和处理休克的能力降低。该研究检测了抑制MK2和PARK激活所需的本发明化合物 的半量。这是本发明化合物对有助于降低炎症反应有效性的量度，其有助于治疗许多疾病， 包括自身免疫病况、淋巴瘤和类风湿性关节炎。在比较抑制剂在阻断P38/MK2相对于p38/ PRAK诱导HSP-27衍生的肽底物的磷酸化的效能的酶测定中评价了化合物的新的MK2底物 选择性抑制机制。使用ρ38α/MK2和p38a/PRAK级联测定形式评价了化合物对激活的磷酸 化ρ38α的抑制能力。通过Ρ38α使GST-MK2或GST-PRAK磷酸化的能力测定ρ38α的激酶 活性。通过测定荧光标记的MK2/PRAK特定肽底物、Hsp27肽（FITC-KKKALSRQLSVAA)的磷酸 化来定量由ρ38α激活的MK2 或PRAK。使用IMAP技术（MolecularDevices,SunnyvaleCA) 量化Hsp27 肽的磷酸化。在含有 20mMHEPESpH7.5、10mMMgC12、0.01%TritonX-100、 0.01%BSA、ImMDTT和 2%DMS0 的 384 孔板（Greiner, 781280)中进行激酶反应。抑制 剂浓度在〇. 〇2-30000nM间变化，而Hsp27肽底物和MgATP分别在1μΜ和10μΜ保持恒定。 将激活的ρ38α添加至30ρΜ的最终浓度，用于在级联反应中与未磷酸化的InMGST-MK2反 应。对于p38a/PRAK级联，未激活的GST