3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种药品中间体3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，属于医药【技术领域】。本发明方法采用两酶两步法，将头孢菌素C钠盐料液经浓缩调酸，然后依次经过固定化CPC酰化酶催化裂解、固定化去乙酰基酯酶催化裂解，最后经调酸析晶得到D-7-ACA。本发明方法制备过程操作简单，D-7-ACA产品的纯度高、反应收率高，而且两种酶可以重复利用，固定化CPC酰化酶的使用寿命高达600～700批次，固定化去乙酰基酯酶的使用寿命高达800～1000批次，大大降低了生产成本，对工业化放大生产意义重大。
【专利说明】3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药品中间体的制备方法，具体地说是一种3_去乙醜基_7_氛基头 孢烯酸的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸，简称D-7-ACA，是生产头孢菌素类抗生素的医药中 间体，能够用于合成头孢克肟、头孢呋辛、头孢匹罗、头孢卡品酯、头孢地尼、头孢他啶等一 系列头孢类抗生素。与7-ACA(7-氨基头孢烷酸）和7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢 烷酸）相比，D-7-ACA结构中位于3位的羟基具有较高的反应活性，有利于合成新型的头孢 菌素产品，能够简化生产工艺路线，并具有修饰简单、容易纯化、产品质量好、生产成本低等 优点，需求量不断增加。
[0003] D-7-ACA的分子式为C8H1具04S，分子量230. 24，分子结构为：
【权利要求】
1. 一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤： A、 将原料头孢菌素 C钠盐料液浓缩至20000?40000ug/ml，用氨水调pH至6. 5? 7. 0,得原料液；然后将原料液加入到装有固定化CPC酰化酶的1#裂解罐中，开启搅拌，在 10°C?25°C下用氨水调节裂解液的pH为6. 0?9. 0,反应结束； 所述固定化CPC酰化酶的单位酶活力不低于100u/g，1#裂解罐中所盛装的固定化CPC 酰化酶的酶活总单位不小于lOOOOu/1 ; B、 将步骤A所得裂解液加入到装有固定化去乙酰基酯酶的2#裂解罐中，开启搅拌，在 10?25°C下用氨水调节裂解液pH至5. 5?8. 0,反应结束，得最终裂解液； 所述固定化去乙酰基酯酶的单位酶活力不低于400u/g，2#裂解罐中所盛装的固定化 去乙酰基酯酶的酶活总单位不小于8000u/l ; C、 将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0°C?10°C，滴加盐酸溶液调节体 系pH至4. 5?6. 0,控温养晶后过滤，洗涤后进行真空干燥，即得D-7-ACA。
2. 根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在 于：所述步骤A中，原料头孢菌素 C钠盐浓缩液的浓度为30000?35000ug/ml ;裂解反应温 度为13°C?18°C，裂解反应的终点pH为8. 30?8. 50 ;用于调节头孢菌素 C钠盐浓缩液pH 和裂解液pH的氨水浓度均为3mol/L。
3. 根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在 于：所述步骤B中，裂解反应温度为13?18°C，裂解反应的终点pH为7. 40?7. 80 ;用于调 节裂解液pH的氨水浓度为6mol/L。
4. 根据权利要求1所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在 于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至0°C?10°C，滴加质量 分数为5%?20%的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温0°C?10°C养晶30? 60分钟；然后二次滴加盐酸溶液，至体系pH为4. 0?5. 0,降温至4°C以下，养晶30?60分 钟；过滤，洗绦滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
5. 根据权利要求4所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在 于：所述步骤C中，将步骤B所得最终裂解液转移至结晶罐中，降温至5°C?10°C，滴加质量 分数为10%的盐酸溶液，直至有少量晶体出现；停止滴加，控温5°C?10°C养晶30?60分 钟；然后二次滴加10 %盐酸溶液，至体系pH为4. 85?4.95 ;降温至4°C以下，养晶30?60 分钟；过滤，洗涤滤饼后真空干燥，即得D-7-ACA。
6. 根据权利要求4或5任一项所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法， 其特征在于：所述用于洗涤滤饼的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种。
7. 根据权利要求6所述的一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法，其特征在 于：所述用于洗涤滤饼的溶剂为丙酮。
【文档编号】C12P35/02GK104480181SQ201410853326
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月31日 优先权日:2014年12月31日
【发明者】侯红杰, 韦卫军, 王梦谭, 程俊山, 王刚, 胡斌, 李建强, 于佩恩 申请人:华北制药河北华民药业有限责任公司