专利名称：抑制hiv的n-氨基咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现新的N-氨基咪唑和N-氨基咪唑-硫酮衍生物。本发明进一步涉及具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制特性的化合物。本发明还涉及对其它病毒具有抗病毒活性的化合物，以及具有抗肿瘤特性的化合物。本发明还涉及制备此类化合物以及含有它们的药物组合物的方法。本发明进一步涉及所述化合物在制造有效治疗受到HIV感染的受试者，以及治疗其它病毒、逆转录病毒或慢病毒感染，治疗受到FIV、病毒、逆转录病毒、慢病毒感染或治疗肿瘤细胞的药物中的应用。
背景技术：
已经很好证明了HIV迅速发展药物抗性的能力以及毒性问题需要开发其它种类的抗病毒药物AICA-核苷[a)P.D.Cook，R.K.Robins，J.Am.Chem.Soc.1976，78，1492；b)A.Yamazaki，M.Okutsu，J.Hteroclycl.Chem.1978，15，3353；c)T.Kalman，D.Houston，Nucleosides & Nucleotides 1989，8,899；d)M.Wall，S.J.Benkovic，J.Med.Chem.，1999，42，3421](1-(-D-呋喃核糖基)-5-氨基-4-咪唑羧酰胺)是具有潜在抗病毒活性的开环嘌呤核苷的例子。EICAR[A.Matsuda，T.Sasaki，T.Ueda，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2730](5-炔基-1--D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺)，同样一种咪唑衍生物也显示强的抗白血病活性。还据报道，含有非核苷衍生物的双环咪唑[E.J.Saloski，Tetrahedron Lett.1995，36，1387]是HIV-1逆转录酶抑制剂。
已报道许多非核苷衍生物抑制HIV的增殖，尤其是非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)构成了这些化合物的大部分。描述这些HHRTI的极好综述可在[a)M.Witvrouw等，AIDS，1999，13，1477-1483；b)E.De Clercq，Il Farmaco 1999，54，26-45]中找到。
已报道，以前已经通过多步反应从α-卤代-酮、硫氰酸钾和单取代的肼得到几个N-氨基咪唑硫酮衍生物[J.G.Schantl，I.M.Lago ja，Heterocycles，1997，45，691]。
然而，仍需要化合物，这种化合物或补充现有的药物使所得鸡尾酒具有改善对病毒突变的抗性，或化合物本身可有效抵抗病毒的许多或所有的可生存突变。
发明概述本发明涉及N-氨基咪唑和N-氨基咪唑-硫酮衍生物。本发明进一步涉及具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制特性的化合物。本发明还涉及对其它病毒具有抗病毒活性的化合物，以及具有抗肿瘤特性的化合物。本发明还涉及制备此类化合物以及含有它们的药物组合物的方法。本发明进一步涉及所述化合物在制造有效用于治疗受到HIV感染的受试者，以及治疗其它病毒、逆转录病毒或慢病毒感染，治疗受到FIV、病毒、逆转录病毒、慢病毒感染或治疗肿瘤细胞的药物中的应用。
本发明的一方面提供了N-氨基咪唑和N-氨基咪唑硫酮衍生物，具有抗病毒特性的结构式(I)的化合物，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它是人获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病原剂，因此可有效治疗受HIV感染的个体。
本发明涉及结构式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯和糖基化产品的应用，其中 m是1或者更加优选是零；n是0或1；R1选自氢，甲基或乙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环
其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式(III)表示的取代或未取代的苯环 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基，为制造药物或作为药物活性成分，尤其是作为病毒复制抑制剂，优选为逆转录病毒复制抑制剂或非核苷药物，例如为制造具有抗病毒活性以在人和哺乳动物中预防和/或治疗病毒，优选是逆转录病毒感染的药物或药物组合物。本发明还涉及在哺乳动物，包括人中治疗肿瘤或癌细胞的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的作为活性成分的结构式(I)的化合物，所述化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。本发明还涉及治疗病毒感染的方法，优选哺乳动物，包括人的逆转录病毒感染，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的作为活性成分的结构式(I)的化合物，优选与至少一种药学上可接受的载体混合。
本发明还涉及结构式(I)的化合物本身，它们的药学上可接受的盐，互变异构体，同分异构体，酯和糖基化产品，进一步的条件是，所述化合物(I)不选自1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(2-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-硝基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-甲基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-甲氧基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(苄基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；4-甲基-5-苯基-1-苯基氨基-1H-咪唑；
4-甲基-5-苯基-1-(4-硝基苯基)氨基-1H-咪唑；4-甲基-5-苯基-1-(4-氯苯基)氨基-1H-咪唑；4-甲基-5-苯基-1-(4-甲基苯基)氨基-1H-咪唑；或4-甲基-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)氨基-1H-咪唑。
当R2是氢时，所述结构式(I)的化合物被称为N-氨基咪唑衍生物，当R2是-SH时被称为N-氨基咪唑硫酮衍生物。使用后一种叫法的原因是，当R2是-SH时，用下面图2中的结构式(9)表示的硫酮官能团可以容易地得到，并通过氢从4-c移至3-N很好表征-SH硫醇基团的互变异构体。
本发明还涉及制备结构式(I)的化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，其中化合物与至少一种药学上可接受的载体混合，所述活性成分优选约为0.1-100％(按重量计)的浓度范围，并涉及这些称为非-核苷药物的衍生物在治疗受HIV感染的受试者中的应用。
本发明还涉及含有以下物质的化合物的应用(a)一种或多种结构式(I)的衍生物，以及(b)一种或多种逆转录病毒酶抑制剂它们作为生物活性剂，其相应的比例可提供抗病毒感染，优选为慢病毒感染，更优选为哺乳动物的逆转录病毒感染的协同效应，例如作为供同时、分别或相继用于逆转录病毒感染治疗的联合制剂。在本发明实施方案的范围内，被用作治疗活性成分(b)的逆转录病毒酶抑制剂可属于此领域中已知的种类，其中包括-如此领域中熟知的HIV整合酶抑制剂，-逆转录酶抑制剂，例如地拉韦啶、双脱氧腺苷、膦甲酸钠、脱氧胸苷、舒拉明钠、扎西他滨等，-核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定、拉米夫定、双脱氧胞苷等，-非-核苷逆转录酶抑制剂，如奈韦拉平等，-HIV蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈菲那韦等。
当使用(a)和(b)的联合制剂时-活性成分(a)和(b)可以此领域中熟知的任何方式用于被治疗的哺乳动物(包括人)，即口服、鼻内、皮下、肌肉内、皮内、静脉内、动脉内、肠胃道外或用插管术。
-(a)和(b)的联合制剂的治疗有效量，尤其是用于治疗人和其它哺乳动物的病毒感染，优选为逆转录病毒酶的抑制量。更加优选的是，它是衍生物(a)的逆转录病毒复制抑制量和抑制剂(b)的逆转录病毒酶的抑制量。再优选的是，当所述逆转录病毒酶抑制剂(b)是蛋白酶抑制剂时，其有效量是蛋白酶抑制量。当所述逆转录病毒酶抑制剂(b)是逆转录酶抑制剂时，其有效量是逆转录酶抑制量。当所述逆转录病毒酶抑制剂(b)是整合酶抑制剂时，其有效量是整合酶抑制量。
-成分(a)和(b)可同时施用，但同样有效的是单独或相继施用，例如在相对较短的时间段内(如在约24小时内)，以便在被治疗的体内实现它们的功能融合。
本发明还涉及结构式(I)的化合物，它被用来抑制HIV以外的其它病毒的增殖，优选抑制乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄病毒的病毒活性，尤其是黄热病毒或登革热病毒。
本发明进一步涉及能够减少细胞，尤其是肿瘤细胞或癌细胞增殖的结构式(I)的化合物。
更一般地说，本发明涉及结构式(I)的化合物，它被用作具有生物活性(优选为抗病毒或抗肿瘤活性)的药剂或诊断剂。本发明提到的任何用途可限于非医学应用、非治疗应用、非诊断应用，或专门指体外应用，或与远离动物的细胞有关的应用。
这里使用的术语“药学上可接受的盐”是指具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式，其中可形成结构式(I)的化合物，并可简便地通过用合适的酸处理此类化合物的基础形式而获得。合适的酸的例子包括无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即2-羟基苯甲酸)，对-氨基水杨酸等。此术语还包括溶剂化物，其中能够形成结构式(I)的化合物及其盐，例如水合物、醇化物等。
这里使用的术语“同分异构体”是指所有可能的同分异构形式，包括互变异构形式，其中可具有结构式(I)的化合物。除非另有说明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学同分异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构所有的非对映异构体和对映异构体(因为结构式(I)的化合物至少有一个手性中心)。更特别是，立体生成中心可以一有R-构型或S-构型，且取代基可以是顺式或反式构型。
所述化合物的纯同分异构形式被称为基本上没有所述基础分子结构的其它对映异构或非对映异构形式的同分异构体。特别地，术语“立体异构纯”或“手性纯”是指化合物的立体异构至少超过的80％(即一种异构体至少为90％，且最多有10％为其它可能的同分异构体)，优选至少为90％，更优选至少为94％，最优选至少为97％。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”应以同样的方式理解，它是指在所讨论的混合物中对映异构过多，相应也非对映异构过多。
因此，如果在任何下述制备方法中得到了对映异构体的混合物，可用合适的手性固定相通过液相层析将其分离。合适的手性固定相是，例如，多糖，尤其是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的基于手性固定相的多糖是ChiralCelTMCA，OA，OB，OC，OD，OF，OG，OJ和OK，以及ChiralpakTMAD，AS，OP(+)和OT(+)。与所述多糖手性固定相联合使用的合适的洗脱液或流动相是己烷等，用醇类如乙醇、异丙醇等修饰的。
这里使用的术语顺式和反式与《化学文摘》命名法一致，它是指取代基在环部分上的位置。用熟知的方法，如X射线衍射，精通此领域的技术人员可容易地确定结构式(I)的化合物的绝对立体化学构型。
这里使用的术语“药学上可接受的载体”指与所述活性成分一起配制以利于活性成分应用或分散到被治疗位置，，例如通过溶解、分散或扩散所述组合物，和/或利于其保存、运输或操作而不影响其功效的任何材料或物质。药学上可接受的载体可以是固体或液体或气体(以被压缩形成液体)，即本发明的组合物可被适当地用作浓缩物、乳剂、溶剂、颗粒剂、粉尘、喷雾剂、气雾剂、悬浮剂、软膏剂、霜剂、片剂、丸剂或粉剂。
用于所述药物组合物及其制剂的合适的药物载体是精通此领域的技术人员熟知的，且在本发明内对它们的选择没有特别限制。它们还可包括添加剂，如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、涂层剂、抗菌剂和抗真菌剂(如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(如糖或氯化钠)等，只要它们符合制药行业的规定，即载体和添加剂不会对哺乳动物造成永久性损伤。本发明的药物组合物可以任何已知的方法制备，例如通过在一步或多步骤的过程中与所选载体和适当的其它添加剂如表面活性剂一起均匀混合、涂层和/或研磨活性成分。也可通过微粉化制备，例如以获得通常具有直径约为1-10μm的微球体形式，制造微胶囊用于控制释放或持续释放活性成分。
本发明药物组合物所用的合适的表面活性剂是具有良好乳化、分散和/或润湿特性的非离子、阳离子和/或阴离子物质。合适的阴离子表面活性剂的例子包括水溶性皂类和水溶性的合成表面活性剂。合适的皂类有碱金属盐或碱土金属盐，高级脂肪酸(C10-C22)的未取代或取代的铵盐，如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，或者获自椰子油或牛脂油的天然脂肪酸混合物。合成的表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐和硫酸盐；磺化的苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常为碱金属盐或碱土金属盐的形式，未取代的铵盐或被有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐，如木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐，或获白天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐的混合物，硫酸或磺酸酯的碱金属盐或碱土金属盐(如十二烷基硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸。合适的磺化的苯并咪唑衍生物优选含有8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或烷醇胺盐(alkandamine)。同样合适的有相应的磷酸盐，如磷酸酯的盐和对-壬基苯酚和乙烯和/或环氧丙烷的加合物，或磷脂。用于此目的的合适的磷脂是天然的(来自动物或植物细胞)或脑磷脂或卵磷脂类型的合成磷脂，如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和它们的混合物。
合适的非离子表面活性剂包括聚乙氧基化和聚丙氧基化的烷基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或在分子中含有至少12个碳原子的酰胺、烷基芳烃磺酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐的衍生物，如脂肪族和环脂肪族醇，饱和和不饱和的脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物优选含有3-10个乙二醇醚基并在(脂肪族)烃部分中含有8-20个碳原子，在烷基苯酚的烷基部分中有6-10个碳原子。其它合适的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷和聚丙二醇、烷基链中含有1-10个碳原子的乙烯基二氨基聚丙二醇的水溶性加合物，此加合物含有20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这种化合物通常每个丙二醇单元包含1-5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚丙烯/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧乙醇。聚乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨聚糖三油酸盐)、甘油、山梨聚糖、蔗糖和季戊四醇也是合适的非离子表面活性剂。
合适的阴离子表面活性剂包括季铵盐、优选卤化物，有4个被卤素、苯基、取代的苯基或羟基任选取代的烃基；例如含有作为N-取代基的至少一个C8-C22烷基(如十六烷基、十二烷基、棕榈基、十四烷基、油基等)的季铵盐，以及作为其它的取代基，未取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基。
关于适合此目的的表面活性剂的更详细的描述可在，例如，《Mc Cutcheon洗涤剂和乳化剂年报》(“McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual”)(MC Publishing公司，Ridgewood，New Jersey，1981)，“Tensid-Taschenbuch”，第2版(Hanser Verlag，Vienna，1981)和《表面活性剂丰科全书》(“Encyclopaediaof Surfactants)(Chemical Publishing公司，New York，1981)中找到。
可包括其它的成分以控制该组合物中活性成分的作用的持续时间。因此可通过选择合适的聚合物载体得到控制释放组合物，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯酮、乙烯-乙酸乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白等。药物释放的速率和作用持续时间可通过在聚合物质如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物的颗粒(如微胶囊)中掺入活性成分来控制。这种方法包括胶体药物传递系统，如脂质体、微球体、微乳剂、纳米颗粒、纳米胶囊等。根据用药途径，所述药物组合物可有保护性的包衣。
适合注射适用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末，以供即时制备。因此，用于此目的的典型载体包括生物相容的含水缓冲液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，以及它们的混合物。
事实上，当联合使用几种活性成分时，不必同时在被治疗的哺乳动物中直接显示出它们的联合治疗效果，相应的组合物也可以药物试剂盒或包装的形式，其中有以单独但邻近形式的两种成分。因此，在后面的文章中，每种活性成分都可以合适的方法制备以便以不同于其它成分的途径用药，例如其中一种可以口服或肠胃道制剂的形式，而另一种以静脉注射的安瓿或气雾剂形式。
用精通此领域的技术人员熟知的一系列化学反应可制备结构式(I)的化合物，所有这些方法都构成了制备所述化合物的方法，并将进一步例举。进一步描述的方法仅仅是作为例子，而不是要限制本发明的范围。
附图简述
图1显示了流程1本发明实施方案使用的制备各种起始的溴酮(2)和肼衍生物(4)的一般合成过程，其中，R6是-(CH2)n-Q，R5是-(CH2)m-L，R1、L、Q、m和n如结构式(I)中所定义的那样。
图2显示了流程2本发明实施方案使用的制备各个N-氨基咪唑-2-硫酮(9)的一般合成过程。
图3显示了流程3本发明实施方案使用的将各个N-氨基咪唑-2-硫酮(9)还原成N-氨基咪唑衍生物(13)的一般合成过程。
图4显示了流程4本发明实施方案使用的将各个N-氨基咪唑-2-硫酮(9)烷化成S-烷基-N-氨基咪唑衍生物(14)的一般合成过程。
发明详述材料和制备方法大多数原料都是市售的(如来自ACROS，Aldrich，Fluka)。商业上无法获得的酮(1)是通过此领域熟知的过程经相应的腈的格利雅反应获得的。可在二氯甲烷中用溴溴化酮(1)合成α-卤代-酮(2)。用重氮作用接着通过还原作用可从相应的伯胺得到肼(4)。合成方法显示在图1的流程1中。
可制备结构式(I)的化合物，其中R2＝SH，方法是首先将α-卤代酮(2)与碱性硫氰酸盐如硫氰酸钾反应以得到硫氰酮(3)；所得硫氰酮可进一步与肼衍生物(4)反应生成腙，它将自发地排列成1-氨基-2-咪唑硫酮衍生物(9)(结构式(I)的化合物，其中R2＝SH)。相应的合成方法显示在图2的流程2中。可得到结构式(I)的化合物，其中R2＝H，方法是用例如过氧化氢将上面得到的1-氨基-2-咪唑硫酮衍生物脱硫以得到结构式(I)的1-氨基-咪唑衍生物，其中R2＝H(13)。相应的合成方法显示在图3的流程3中。
或者，结构式(I)的化合物，其中R2＝SH(9)，可在下面所示的一步过程中获得。
这里，α-卤代-酮(2)和碱性硫氰酸盐如硫氰酸钾首先在乙酸中反应，然后在室温下在所得混合物中加入单取代的肼(4)。为使一些反应物结合可能需要温和加热以得到1-氨基-2-咪唑硫酮衍生物(9)，然后可用标准步骤分分离。相应的合成方法显示在图2的流程2中。用该方法获得的结构式(I)的化合物(其中R2＝SH)的例子显示在表1中。这两种方法都可用来制备结构式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，它包括使具有结构式Q-(CH2)n-CO-CHR1x(其中，Q、R1是如在结构式(I)中定义的那样，X是卤原子)的α-卤代酮首先与碱性硫氰酸盐反应，然后与具有结构式L-(CH2)m-NHNH2肼衍生物反应，从而得到具有结构式(I)的N-氨基咪唑硫酮衍生物，其中，R2是-SH。
在研究之前已对该反应的机制有了深入了解。如最近报道的[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1997，45，691.]，这一多步骤反应被认为是按照图2中流程2所示的途径进行的。在第一步中，α-卤代-酮(2)与碱性硫氰酸盐如硫氰酸钾反应得到硫氰酮(3)，它与肼(4)反应转变成腙(5)。腙(5)较容易进行1，4-消除，形成相应的偶氮链烯[J.G.Schantl，M.Prean，Monatsh.Chem.1993，124，299.](6)和硫氰酸。这些中间体随后进行[3+2]环化加成反应[J.G.Schantl，H.P.Khlig，M.Prean，Heterocycles，1994，37，1873.]。偶氮-链烯(6)作为等电子的异-烯丙基阴离子等价物，而硫氰酸作为亲偶极物反应。所得杂环偶氮甲碱亚胺中间体(7)预计通过从硫脲NH到更加碱性的环外氮原子的质子传递与两性离子(8)平衡。从最终的1，2-氢从4-C转移到3-N得到了1-氨基-2，3-二氢-1H-咪唑-2-硫酮(9)。
如图3的流程3所示，通过氧化还原取代的1-氨基-2，3-二氢-1H-咪唑-2-硫酮(9)可得到1-氨基-1H-咪唑衍生物(13)或结构式(I)的化合物，其中R2＝H。用这种方法衍生的咪唑(13)的例子列在表2中。过去已经用拉内镍[C.Temple，J.Med.Chem.1990，33，656.]、硝酸[J.Davoll，J.Chem.Soc.1958，1593.]、单态氧[W.M.Abdou，M.M.Sidky，H.Wamhoff，Z.Naturforsch.，B.1987，42，1153.]、臭氧[C.Crestini，E.Mincione、R.Saladino、R.Nicoletti，Tetrahedron，1994，50，3259.]、氯化铁[M.M.Fraser，R.A.Raphael，J.Chem.Soc.1952，226.]或过氧化氢[a)H.-J.Schnherr，H.-W.Wanzlick，Chem.Ber，1970，103，1037；b)D.W.Karkhanis，L.Field，Phosphorus Sulfur，1985，22，49；c)S.Grivas，E.Ronne，Acta Chem.Scand.1995，49，225；d)J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1998，48，929.]实现了硫脲的脱硫。
合适的过程包括，在10℃下用30％过氧化氢处理结构式(I)的化合物，其中，R2＝SH(9)，选择性切去2-硫酮官能的硫原子。如现有技术报道，这里可首先进行硫原子的氧化(流程3，图3)。在SOn从磺酸中间体(10)中失去时，或者可能从两性离子异构体(11)中失去时，所得碳烯型中间体(12)可进行质子转移以产生1-氨基-1H-咪唑衍生物(13)。
用具有结构式R0X，其中，R0是例如甲基或苄基的烷化剂的方法，1-氨基-2-咪唑硫酮衍生物化合物9的烷基化，可定量产生S-烷基衍生物(14)。反应如图4的流程4所示。在Mitsunobu条件下[D.L.Comins，G.Jianhua，TetrahedronLett.1994，35，2819-2822.]也可得到S-烷基-衍生物。只有在Verbrueggen条件下用糖基化剂进行糖基化时，才可形成温度依赖的S-或N-糖基化产物[I.M.Lagoja，A.Van Aerschot，C.Hendrix，P.Herdewi jn，Collect.Czech.Chem.Commun.2000，65，1145-1155]。
出于阐述本发明的目的提供了以下实施例，不应理解为是要限制本发明的范围。
实施例A.一般方法在Varian，Gemini 200分光光度计(1H-200MHz，13C 50MHz)上记录NMR光谱。用D2O交换确定所有的NH质子。在AA’BB’系统的情况下，J的测定是基于AB四重峰的估计[E.D.Becker《高分辨NMR，理论和化学应用》(“High ResolutionNMR，Theory and Chemical Application”)，Academic Press，New York，1969，169.]。准确的质量测量是在四极时间飞行质谱仪(Q-Tof-2，Micromass，Manchester，UK)上进行的，该质谱仪装配有标准电喷射离子化(ESI)界面。以3mL/min的速度将样品注入2-丙醇∶水(1∶1)混合物中。用TLC铝片(Merck，硅胶60 F254)进行TLC，并用二氧化硅(200-425目)进行柱层析。用Kofler-Bank测定熔点(mp[℃])。
所有的原材料都是市售的(如来自ACROS，Aldrich，Fluka)，或者可用所示方法获得。
B.中间体化合物B.1.丝格利雅反应从腈合成酮(1)一般过程氮气下，在装有回流浓缩器和滴液漏斗的2-颈烧瓶中搅拌无水醚中的镁(2.83g，0.12mol)和烷基溴(0.12mol)的悬液。加入碘晶体后反应开始。反应完成后，在干醚(15mL)中逐滴加入腈(0.1mol)的溶液。回流加热6小时后，用6N H2SO4冰(100mL)淬火混合物。为使酮亚胺完全水解，将混合物加热并用醚萃取。除去溶剂后，所得酮无需进一步纯化即可使用。
异丁基苯酮(1.01)[Evans，Gordon，J.Chem.Soc.1938，1434，1438.]产率定量；1H-NMR(CDCl3)0.97，1.00(6H，2xs，2xCH3)，2.29(1H，m，CH)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz，CH2)，7.43-7.63(3H，m，3，4，5H Ar)，7.93(2H，(d)，2，6H Ar)。
丁酰苯酮(1.02)[H.Gilman，J.Eitsch，J.Am.Chem.Soc.1957，79，2150-2153.]产率定量的；1H-NMR0.98(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.74(2H，txq，J＝7.4Hz，CH2)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz，CH2CO)，7.37-7.58(3H，m，3，4，5H Ar)，7.92(2H，(d)，2，6H Ar)。
乙基-2-硫代苯酮(1.03)产率定量的；1H-NMR1.89(3H，t，J＝7Hz，CH3)，2.89(2H，q，J＝7Hz，CH2)，7.09(1H，m，4-H)，7.53-7.70(2H，m，3，5-H)。
B.2.3-氰基苯基·乙基甲酮的合成[H.R.Sonaware，N.S.Bellur，D.G。
基于Kulkarni，N.R.Ayyangar，Tetrahedron，1994，50，1243-1260.]将DMF(35mL)中3-溴苯基·乙基甲酮(10.65g，50mmol)、CuCN(5.82g，65mmol)的混合物回流加热6小时。将混合物冷却至室温后，加入溶于H2O(30mL)/浓HCl(10mL)的FeCl3(5g)，并再在80℃加热20min。冷却至室温并用醚萃取后，在减压(bp.140℃，10托)下通过重蒸馏进一步纯化。得到的酮为淡黄色、低熔点(42℃)的固体。
3-氰基苯基·乙基甲酮(1.06)产率81％，1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，3.11(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，7.69(1H，(t)，J～8Hz，5-H Ar)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz，4-H Ar)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz，6-H Ar)，8.29(1H，s，2-H Ar)。
B.3.3-甲氧羰基苯基·乙基甲酮的合成在乙醇(30mL)中用KOH(2.5g)回流3-氰基苯基·乙基甲酮1.06(3.5g)2小时后，可将腈水解成相应的酸衍生物。除去溶剂后，用水稀释碱性残余物并酸化，酸可分离，用甲醇(20mL)和浓H2SO4(1mL)处理将其转化成酯1.07。除去溶剂后，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。在Na2SO4中干燥有机层并除去溶剂后，可通过两个步骤以85％的产率分离3-甲氧羰基苯基·乙基甲酮107。
3-甲氧羰基苯基·乙基甲酮(1.07)产率85％，1H-NMR(CDCl3)1.23(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，3.06(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.95(3H，s，CH3O)，7.58(1H，(t)，J～8Hz，5-H Ar)，8.20-8.27(2H，m，4，6-H Ar)，8.60(1H，s，2-H Ar)。
B.4.α-卤代-酮的合成一般过程在用冰冷却的相应的酮1(0.04mol)溶液中逐滴加入溴(0.04mol，2mL)。在室温下将几乎无色的溶液再搅拌20分钟。加入NaHCO3水溶液(100mL)后，分离有机层并经Na2SO4干燥。除去溶剂后无需进一步纯化即可使用酮。如果是3-氰基苯基·乙基甲酮1.06则反应需要回流加热。
α-溴苯基·乙基甲酮(2.01)[N.De Kimpe，R.Verhe，L.De Buyck，N.Schamp，J.Org.Chem.1980，45，2803-2813.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.90(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，5.31(1H，d，J＝6.6Hz，CH)，7.42-7.58(3H，m，3，4，5H Ar)，8.00(2H，(d)，2，6 H Ar)。
α-溴-3’-溴苯基·乙基甲酮(2.02)[N.De Kimpe，R.Verhe，L.De Buyck，N.Schamp，Tetrahedron Lett.，1980，21，2257-2260.]_产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.90(3H，d，J＝6.6Hz，CH3),5.24(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，7.34(1H，(t)，J～7.8Hz，5-H Ar)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz，4-H Ar)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz，6-H Ar)，8.12(1H，s，2-H Ar)。
α-溴-4’-溴苯基·乙基甲酮(2.03)[K.L.Nelson J.C.Robertson，J.J.DuvallJ.Am.Chem.Soc.1964，86，684-687.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.90(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，5.24(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，7.55，7.60(2H，2，6H Ar)-7.83，7.87(2H，3，5H Ar，AA’BB’J～8.2Hz)。
α-溴-3’氯苯基·乙基甲酮(2.04)[L. Szotyory，E.Hamburg，J.Prakt.Chem.1963，22，202-213.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.89(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，5.25(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，7.41(1H，(t)，J～7.8Hz，5-H Ar)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz，4-H Ar)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz，6-H Ar)，7.96(1H，s，2-H Ar)。
α-溴-4’-氯苯基·乙基甲酮(2.05)[B.L.Chenard，J.Bordner，T.W.Butler，L.K.Chambers，M.A.Collins，J.Med.Chem.1995，38，3138-3145.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.91(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，5.25(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，7.43，7.48(2H，2，6H Ar)-7.94，7.99(2H，3，5H Ar，AA’BB’J～8.4Hz)。
α-溴-4’甲氧基苯基·乙基甲酮(2.06)[C.W.Perry M.V.Kalnins，K.H.Deitcher J.Org.Chem.1972.37，4371-4376.]产率定量的1H-NMR(CDCl3)1.88(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，3.84(3H，s，CH3O)，5.27(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，6.90，6.95(2H，2，6H Ar)-7.96，8.01(2H，3，5H Ar，AA’BB’J～8.2Hz)。
α-溴苯基丙酮(2.07)[A.v.Wacek，K.Kratzl，A.v.Bezard，Chem.Bet.1942，75，1348，1352.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)2.27(3H，s，CH3)，5.44(1H，s，CH)，7.33-7.46(5H，m，Ar)。
α-溴丁酰苯酮(2.08)[N.De Kimpe，R.Verhe，L.De Buyck，N.Schamp，Tetrahedron Lett.，1980，21，2257-2260.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.08(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，2.18(2H，qxd，J1＝6.6Hz，J2＝7.4Hz CH2)，5.08(1H，t，J＝6.6Hz)，7.47-7.62(3H，m，3，4，5H Ar)，8.02(2H，(d)，2，6H Ar)。
α-溴异丁基二苯酮(2.09)[E.G.Boswell，D.L.Musso，J.L.Kelley，F.E.Soroko，B.R.Cooper，J.Heterocycl.Chem.1996，33，33-40.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.05，1.23(6 H，2xd，J＝6.6Hz，2xCH3)，2.47(1H，m，CH)，5.01(1H，d，J＝8.4Hz，CHC＝O)，7.41-7.66(5H，m，Ar)。
α-溴乙酰基丙酮(2.10)[E.Bienvenue-Goetz，J.-E.Dubois，J.Am.Chem.Soc.1981，103，5388-5392.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)2.36(3H，s，CH3)，3.75(3H，s，CH3O)，4.77(1H，s，CH)。
α-溴-2-酮丁酸甲酯(2.11)[W.S.Lee，K.D.Nam，H.-G.Hahn，H.D.Mah，J.Heterocycl.Chem.，1993，30，1105，1110.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.78(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，3.88(3H，s，CH3O)，5.15(1H，q，J＝6.6Hz)。
α-溴-3’氰基苯基·乙基甲酮(2.12)[L.Villa et.al.Farmaco Ed.Sci.1974，29，73-79.]产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.94(3H，d，J＝6.4Hz，CH3)，5.30(1H，q，J＝6.4Hz，CH)，7.66(1H，(t)，J～7.8Hz，5-H Ar)，7.90(1H，d，J＝6.6Hz，4-H Ar)，8.25(1H，d，J＝8Hz，6-H Ar)，8.31(1H，s，2-H Ar)。
α-溴-3’甲氧羰基苯基·乙基甲酮(2.12)产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.94(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，3.96(3H，s，CH3O)，5.31(2H，q，J＝6.6Hz，CH2)，7.62(1H，(t)，J～8Hz，5-H Ar)，8.20-8.28(2H，m，4，6-HAr)，8.66(1H，s，2-H Ar)。
α-溴-硫代苯基乙基酮(2.12)产率定量的；1H-NMR(CDCl3)1.86(2H，d，J＝6.4Hz，CH3)，5.18(1H，q，J＝6.4Hz，CH)，7.12(1H，t，J＝6Hz，4-H)，7.69(1H，d，J＝6Hz，3-H)，7.81(1H，d，J＝6Hz，5-H)。
B.5.从苯胺合成N-单取代的肼一般过程将相应的苯胺(0.082mol)悬液冷却至-10℃。在水(10mL)中缓慢加入NaNO2(5.7g，0.09mol)溶液，将温度一直保持在-5℃以上。将形成的红色溶液在-10℃下再搅拌30分钟，然后缓慢加入溶于浓HCl(50mL)的SnCl2(47g，0.25mol)溶液。立即形成白色沉淀。添加结束后，将化合物在4℃保存过夜，然后过滤并用己烷洗涤，沉淀悬浮于10％NaOH(200mL)。用醚萃取后，经Na2SO4干燥并除去溶剂，所得的肼无需进一步纯化即可使用。
3，5-二甲基苯基肼(4.01)[Borsche，Groth，Just.Lieb.Ann.Chem.1941，238-247.]产率72％；1H-NMR(DMSO-d6)2.17(6H，s，2 CH3)，3.90(2H，s，brex，NH2)，6.25(1H，s，4-H Ar)，6.42(2H，s，2，6-H Ar)，6.65(1H，s，br，ex，NH)。
3-甲氧苯基肼(4.02)[Kermack，Perkin，Robinson，J.Chem.Soc.1921，119，1641.]产率74％；3.67(3H，s，CH3O)，)，3.90(2H，s，br ex，NH2)，6.13(1H，d，J＝8Hz，6-H Ar)，6.32-6.40(2H，m，2-H Ar，4-H Ar)，6.63(1H，s，br ex，NH)，6.97(1H，(t)，J＝8Hz，5-H Ar)。
B.6.1-氨基-2，3-二氢-1H-咪唑-2-硫酮的合成一般过程[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1997，45，691.]室温下，在搅拌的溶于乙酸(10mL)的α-卤代酮2(2.5mmol)溶液中加入硫氰酸钾(0.37g，3.8mmol)。30分钟后加入肼4(2.5mmol)或盐酸肼。在室温下搅拌4小时后，用TLC(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)评定反应混合物。如果没有观察到产物形成，将混合物加热到80℃，2小时。加入30mL水后，将沉淀滤出并用水洗涤。通常，从甲醇中再结晶可得到纯的产物，只在某些条件下需要通过柱层析(二氧化硅，CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)进一步纯化。
B.7.1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4，5-二苯基-1H-咪唑-2-硫酮的合成(9.26)将苯偶姻(benzoine)(1.0g，0.0071mol)、KSCN(0.68g，0.0071mol)和3-氯苯基肼x HCl(1.26g，0.0071mol)的混合物在乙酸(10mL)中搅拌2天。滤出所形成的白色沉淀(0.4g)。加入水(50mL)并滤去所形成的沉淀。从MeOH/水(1∶1)再结晶得到1.5g(56％)9.26。
B.8.甲氧羰基基团转化成游离酸将相应的甲氧羰基取代的咪唑啉(imidadazoline)-2-硫酮衍生物(1.33mmol)(分别为9.27，9.34，9.35)在10％的NaOH溶液(25mL)中搅拌6小时。用CH2Cl2洗涤除去杂质后，酸化含水层。滤去所形成的沉淀并干燥。
B.9.5-(3-羧酰胺基苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮的合成(9.38)将相应的甲氧羰基取代的咪唑啉-2-硫酮(9.34)(1.33mmol)混合物在NH3/MeOH中搅拌2天。除去溶剂后，将所形成的沉淀从MeOH/water(1∶3)中再结晶，得到9.38，产率为73％。
1-氨基-2，3-二氢-1H-咪唑啉-2-硫酮9的1H-和13C-数据列在表3和4中，由它推断出2-硫酮结构。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.01)[I.M.Lagoja，A.Van Aerschot，C.Hendrix，P.Herdewijn，Collect.Czech.Chem.Commun.2000，65，1145-1155.]产率82(％)；mp215-217℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.55；精确质量(C16H15ClN3S)计算值316.0675[M+H]+，实测值316.0660。
1-(2-氯苯基氨基)-2，-3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.02)[I.M.Lagoja，A.Van Aerschot，C.Hendrix，P.Herdewi jn，Collect.Czech.Chem.Commun.2000，65，1145-1155.]产率86(％)；mp220-221℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C16H15ClN3S)计算值316.0675[M+H]+，实测值316.0703。
2，3-二氢-1-(4-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.03)产率68(％)；mp228℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C16H15FN3S)计算值300.0971[M+H]+，实测值300.0996。
1-(4-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.04)[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1997，45，691.]产率85(％)；mp212-214℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C16H15ClN3S)计算值316.0675[M+H]+，实测值316.0662。
5-(3-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.05)产率86(％)；mp196℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C16H14BrClN3S)计算值393.9790[M+H]+，实测值393.9839。
5-(4-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.06)产率84(％)；mp220℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C16H14BrClN3S)计算值393.9790[M+H]+，实测值393.97788。
5-(3-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.07)产率85(％)；mp204℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C16H14Cl2N3S)计算值350.0855[M+H]+，实测值350.0271。
5-(4-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.08)产率82(％)；mp225℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C16H14Cl2N3S)计算值350.0855[M+H]+，实测值350.0356。
2，3-二氢-1-(3-氯苯基氨基)-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.09)产率88(％)；mp226℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C17H17ClN3OS)计算值346.0781[M+H]+，实测值350.0831。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.10)产率83(％)；mp238℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C16H15ClN3S)计算值316.0675[M+H]+，实测值316.0684。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-苯并咪唑-2-硫酮(9.11)产率79(％)；mp148℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C13H15ClN3S)计算值280.0675[M+H]+，实测值280.0733。
2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1-(苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.12)[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1997，45，691.]产率92(％)；mp224-226℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.49；精确质量(C16H15N3S)计算值282.1065[M+H]+，实测值282.1037。
2，3-二氢-1-(3，4-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.13)产率62(％)；mp228℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C18H20N3S)310.1378[M+H]+，实测值310.1373。
1-(3-溴苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.14)产率52(％)；mp190℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C16H14BrN3S)计算值360.0170[M+H]+，实测值360.0168。
1-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.15)产率32(％)；mp190℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C17H16ClN3S)计算值330.0832[M+H]+，实测值330.0834。
1-(2，5-二氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.16)产率60(％)；mp266℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C16H13Cl2N3S)计算值350.0285[M+H]+，实测值350.0248。
2，3-二氢-4-甲基-1-(3-硝基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.17)产率48(％)；mp214℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.49精确质量(C16H14N2O2S)计算值327.0916[M+H]+，实测值327.0928。
2，3-二氢-1-(3-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.18)产率36(％)；mp226℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C16H14FN3S)计算值300.0971[M+H]+，实测值300.0933。
2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.19)产率58(％)；mp206℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C17H17N3S)计算值296.1221[M+H]+，实测值296.1208。
2，3-二氢-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.20)产率87(％)；mp234℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C11H13ClN3S)计算值254.05187[M+H]+，实测值.254.0521。
2，3-二氢-4，5-二甲基-1-(苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.21)产率78(％)；mp217-219℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C11H14N3S)计算值220.0908[M+H]+，实测值220.0844。
2，3-二氢-4，5-二甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.22)产率85(％)；mp230℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C12H16N3S)计算值234.1065[M+H]+，实测值.234.1078。
2，3-二氢-4-异丙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.23)产率46(％)；mp220-222℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.50；精确质量(C19H22N3S)计算值324.1534[M+H]+，实测值.324.1524。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-乙基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.24)产率68(％)；mp116-118℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C17H17N3ClS)计算值330.0831[M+H]+，实测值.330.0833。
2，3-二氢-4-乙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.25)产率72(％)；mp202-204℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C18H20N3S)计算值310.1377[M+H]+，实测值.310.1375。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4，5-二苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.26)产率56(％)；mp178-180℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.57；精确质量(C21H17N3ClS)计算值378.0832[M+H]+，实测值378.0863。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-甲氧羰基-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.27)产率68(％)；mp194-196℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.49；精确质量(C12H13N3O2ClS)计算值298.0417[M+H]+，实测值298.0421。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-羟基羰基-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.28)产率52(％)；mp166-168℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.30；精确质量(C11H11N3O2ClS)计算值284.0261[M+H]+，实测值284.0261。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲氧羰基-5-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.29)产率75(％)；mp160-162℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.45；精确质量(C12H13N3O2ClS)计算值298.0417[M+H]+，实测值298.0410。
2，3-二氢-1-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.30)产率82(％)；mp240-242℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C18H20N3S)计算值310.1378[M+H]+，实测值310.1394。
1-(3-甲氧苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮(9.31)产率80(％)；mp184-186℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C17H18N3OS)计算值312.1171[M+H]+，实测值312.1188。
1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.32)产率84(％)；mp168-170℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C17H14N4ClS)计算值341.0628[M+H]+，实测值341.0675。
5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.33)产率88(％)；mp160-162℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.53；精确质量(C18H17N4S)计算值321.1174[M+H]+，实测值321.1152。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-(3-甲氧羰基苯基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.34)产率90(％)；mp170-172℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.54；精确质量(C18H17N3ClO2S)计算值374.0730[M+H]+，实测值374.0757。
2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-(3-甲氧羰基苯基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.35)产率80(％)；mp164-166℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.52；精确质量(C19H20N3O2S)计算值354.1276[M+H]+，实测值354.1305。
1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.36)产率70(％)；mp170-172℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.34；精确质量(C17H15N3ClO2S)计算值360.0573[M+H]+，实测值360.0608。
2，3-二氢-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮(9.37)产率61(％)；mp166-168℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.33；精确质量(C18H18N3O2S)计算值340.1119[M+H]+，实测值340.1147。
5-(3-羧基酰胺苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4甲基-1H-咪唑-2-硫酮(9.38)产率73(％)；mp164-166℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)0.35；精确质量(C17H16N4OS)计算值359.0733[M+H]+，实测值359.0702。
B.10.1-芳氨基-2，3-二氢-1H-咪唑的合成一般过程[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1998，48，929.]将各1-氨基-2，3-二氢-1H-咪唑-2-硫酮9(2mmol)在冰醋酸(10mL)中的悬液在冰浴中搅拌。逐滴加入30％的过氧化氢(1mL，9.76mmol)后，反应混合物变得澄清，得到澄清的棕色溶液。再搅拌15分钟后，用10％NaOH使此反应混合物呈碱性(pH 8-9)。滤出所得沉淀，用冷水洗涤并从水中再结晶。
B.11.从相应的1-(芳氨基)-2，3-二氢-5-(3-甲氧羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮合成1-(芳氨基)-5-(3-羧酰胺基苯基)-4-甲基-1H-咪唑啉用溶于10％NaOH溶液(25ml)的H2O2(30％)将相应的甲氧羰基取代的咪唑啉-2-硫酮衍生物(1.33mmol)(分别为9.34，9.35)处理6小时。用CH2Cl2洗涤除去杂质后，酸化含水层。将所形成的沉淀滤出并干燥。
δ咪唑13的1H-和13C-数据列于表5和6中。
1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(13.01)产率88(％)；mp218℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.82；精确质量(C16H15ClN3)计算值284.0945[M+H]+，实测值284.0955。
5-(3-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑(13.02)产率52(％)；mp164℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.85；精确质量(C16H13BrClN3)计算值36.0059[M+H]+，实测值362.0062。
5-(3-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑(13.03)产率66(％)；mp168℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.83；精确质量(C16H13Cl2N3)计算值318.0565[M+H]+，实测值318.0616。
1-(3-氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(13.04)产率76(％)；mp180℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.76；精确质量(C13H14ClN3)计算值248.0954[M+H]+，实测值248.0953。
4-甲基-5-苯基-1-苯基氨基-1H-咪唑(13.05)[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1998，48，929.]产率86(％)；mp165-167℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)∶0.84；精确质量(C16H16N3)计算值250.1344[M+H]+，实测值250.1322。
4，5-二甲基-1-苯基氨基-1H-咪唑(13.06)[J.G.Schantl，I.M.Lagoja，Heterocycles，1998，48，929.]产率67(％)；mp178℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.76；精确质量(C11H13N3)计算值188.1188[M+H]+，实测值188.1153。
1-(3-氯苯基氨基)-4，5-二甲基-1H-咪唑(13.07)产率82(％)；mp146℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.77；精确质量(C11H13ClN3)计算值222.0798[M+H]+，实测值222.0793。
4，5-二甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑(13.08)产率86(％)；mp144℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.78；精确质量(C12H16N3)计算值202.1344[M+H]+，实测值202.1356。
4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-咪唑-1H-咪唑(13.09)产率75(％)；mp159℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.84；精确质量(C17H18N3)计算值264.1500[M+H]+，实测值264.1536。
1-(4-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(13.10)产率79(％)；mp155℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.76；精确质量(C16H15FN3)计算值268.1250[M+H]+，实测值268.1237。
4-乙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑(13.11)产率81(％)；mp158-160℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.85；精确质量(C18H20N3)计算值278.1657[M+H]+，实测值278.1641。
1-(3-氯苯基氨基)-5-甲氧羰基-4-甲基-1H-咪唑(13.12)产率81(％)；mp138-140℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.85；精确质量(C18H20N3)计算值278.1657[M+H]+，实测值278.1641。
1-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(13.13)产率66(％)；mp154-156℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.86；精确质量(C18H20N3)计算值278.1657[M+H]+，实测值278.1636。
1-(3-甲氧苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(13.14)产率68(％)；mp156-158℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.84；精确质量(C17H18N3O)计算值280.1450[M+H]+，实测值280.1449。
1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(13.15)产率75(％)；mp140-142℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.84；精确质量(C17H14N4Cl)计算值309.0907[M+H]+，实测值309.0911。
5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑(13.16)产率70(％)；mp138-140℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.84；精确质量(C18H17N4)计算值289.1453[M+H]+，实测值289.1456。
5-(3-羧酰胺基苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑(13.17)产率84(％)；mp228-230℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.67；精确质量(C17H16N4Cl0)计算值327.1013[M+H]+，实测值327.1017。
5-(3-羧酰胺基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑(13.18)产率70(％)；mp220-222℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.66；精确质量(C18H19N4O)计算值307.1556[M+H]+，实测值307.1544。
1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-甲氧羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(13.19)产率65(％)；mp172-174℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.80；精确质量(C18H17N3ClO2)计算值342.1009[M+H]+，实测值342.1015。
1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(13.20)产率77(％)；mp176-178℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.63；精确质量(C17H15N3ClO2)328.0853[M+H]+，实测值328.0854。
B.12.制备1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-2-甲基磺酰基-5-苯基-1H-咪唑(14.01)将二氯甲烷(5mL)中1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑啉-2-硫酮(9.01)(0.1g，0.37mmol)和甲基碘(1.19g，8.40mmol)的混合物加热回流1小时。在真空下除去多余的甲基碘和溶剂。通过从CH2Cl2/正己烷(1∶1)再结晶进行进一步的纯化。
产率98(％)；mp215℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.48；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ＝2.33(3H，s，4-Me)，2.73(3H，s，S-Me)，6.37(1H，d，J＝8.0Hz，6-H，N-Ar)，6.49(1H，s，2-H，N-Ar)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz，4-H，N-Ar)，7.67(1H，dd，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz，5-H，N-Ar)，7.31-7.34(5H，m，5-Ph)，9.97(NNH)；13C-NMR(DMSO-d6，50MHz)δ＝9.1(S-Me)，13.2(4-Me)，126.2，127.2，127.9，128.1(1-C，2，6-CH，3，5-CH，4-CH 5-Ph)，109.3，110.8，119.7，129.1，133.0，144.5(6-CH，2-CH，4-CH，5-CH，3-C，1-C N-Ar)，123.1，129.8，144.8(5-C，4-C，2-C咪唑)；精确质量(C17H17ClN3S)计算值330.0832[M+H]+，实测值330.0837。
B.13.制备2-苄基磺酰基-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(14.02)将吡啶(5mL)中1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑啉-2-硫酮(9.01)(0.2g，0.62mmol)和苄基氯(0.08g，0.62mmol)的混合物加热回流3小时。除去溶剂后，通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝2∶1)纯化粗产物。
产率97(％)；mp130℃(MeOH)；Rf(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)0.21；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ＝2.35(3H，s，4-Me)，4.12(2H，s，CH2S)，6.24(1H，d，J＝8.0Hz，6-H，N-Ar)，6.44(1H，dd，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz，5-H，N-Ar)，6.55(1H，s，2-H，N-Ar)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz，4-H，N-Ar)，7.02-7.33(10H，m，5H 5-Ph+5H S-Bn)，10.0(1H，s，NNH)；13C-NMR(DMSO-d6，50MHz)δ＝13.9(4-Me)，39.0(CH2S)，127.6，128.3，129.1，137.6(4-CH，2，6-CH，3，5-CH，1-C Bn)，127.7，128.6，128.8，128.9，(4-CH，2，6-CH，3，5-CH，1-C 5-Ph)，110.7，112.8，121.1，130.3，134.9，140.6(6-CH，2-CH，4-CH，5-CH，3-C，1-C N-Ar)，130.2，135.0，147.9(5-C，4-C，2-C咪唑)；精确质量(C23H21ClN3S)计算值406.1145[M+H]+，实测值406.1165。
C.药理学实施例采用快速和自动测定过程在体外评定抗-HIV的试剂。HTLV-1转化的T4-细胞系MT-4，已知它对HIV感染高度易感并可被HIV感染，用作靶细胞系。对HIV诱导的细胞病变影响的抑制用作终点。通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)的原位还原，用分光光度法评估HIV感染的细胞和模拟感染细胞的生存力。将50％细胞毒浓度(CC50，以μg/ml表示)作为使模拟感染的对照样品的吸收减少50％的化合物的浓度。用下面的公式计算该化合物在HIV感染的细胞中达到的百分比保护(ODT)HIV-(ODC)HIV(ODC)MOCK-(ODC)HIV]]>以％表示其中，(ODT)HIV是在HIV感染的细胞中用给定浓度的测试化合物测得的光密度；(ODC)HTV是在作为对照的未处理的HIV感染的细胞中测得的光密度；(ODC)MOCK是在作为对照的未处理的模拟感染的细胞中测得的光密度；所有的光密度值都是在540nm处测定的。如上述公式所得的50％保护剂量被定义为50％抑制浓度(IC50，以μg/ml表示)。CC50与IC50的比例被定义为选择性指数(SI)。结构式(9和13)的化合物显示出有效抑制HIV。可通过结构式(I)的特定化合物抑制HIV增殖的IC50、CC50和SI值的例子列在下面的表7中。
通过结构式(I)的特定的化合物抑制细胞增殖的例子可通过在MT-4细胞系中查找各自的CC50值来发现。
细胞MT-4细胞(Miyoshi等，1982)生长并维持在RPMI 1640培养基中，该培养基中每ml补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM l-谷氨酸、0.1％碳酶氢钠和 庆大霉素。
病毒HIV-1(NL4.3)菌株(Adachi等，1986)是获自国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health)(Bethesda，MD)的分子克隆。HIV-2(ROD)(Barr，-Sinoussi等，1983)原种获自HIV-2感染细胞系的培养上清液。
参考资料Adachi，A.，Gendelman，H.，Koenig，S.，Folks，T.，Willey，R.，Rabson，A.和Martin，M(1986)在被传染性分子克隆转染的人和非人细胞中产生与获得性免疫缺损综合征相关的逆转录病毒(Production of acquired immunodeficiencysyndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfectedwith an infectious molecular clone)，J.Viro1.，59，284-291。
Barr-Sinoussi，F.，Chermann，J.C.，Rey，F.，Nugeyre，M.T.，Chamaret，S.，Gruest，J.，Dauguet，C.，Axler-Blin，C.，V，zinet-Brun，F.，Rouzioux，C.，Rozenbaum，W.，Montagnier，L.(1983)从处于AIDS危险的患者中分离嗜T-淋巴细胞的逆转录病毒(Isolation of a T-lymphotropic retrovirus frompatient at risk for AIDS)，Science(Wash DC)220，868-871.Miyoshi，I.，Taguchi，H.，Kobonishi，I.，Yoshimoto，S.，Ohtsuki，Y.，Shiraishi，Y.和Akagi，T.(1982)衍生自成人T细胞白血病的C型病毒产生细胞系(Type Cvirus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia)，Gann mongr，28，219-228。
表7特定化合物9和13的IC50、CC50和SI值的例子
*在以所评定的浓度处理时结晶出该化合物，过高评价了毒性浓度。
表1-按流程2中所述一般过程制备的N-氨基咪唑-2-硫酮。
*基于对AB四重峰的估计测定J[E.D.Becker，见″High Resolution NMR，Theory and Chemical Application″，AcademicPress，New York，1969，169.]
表413C NMR N-氨基咪唑-2-硫酮9(DMSO-d6)
*基于对AB四重峰的估计测定J[E.D.Becker in″High Resolution NMR，Theory andChemical Application″，AcademicPress，New York，1969，169.]
表2-按流程3所述的一般过程制备N-氨基咪唑(13)的例子。
权利要求
1.一种N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮的衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，其特征在于，所述衍生物是用以下通式(I)表示的化合物 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环 其中，o是1或2，R3选自H，F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式(III)表示的取代或未取代的苯环 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；条件是，化合物(I)不选自1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(2-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-硝基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-甲基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(4-甲氧基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(苄基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；4-甲基-5-苯基-1-苯基氨基-1H-咪唑；4-甲基-5-苯基-1-(4-硝基苯基)氨基-1H-咪唑；4-甲基-5-苯基-1-(4-氯苯基)氨基-1H-咪唑；4-甲基-5-苯基-1-(4-甲基苯基)氨基-1H-咪唑；或4-甲基-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)氨基-1H-咪唑。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，m等于0。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，n等于0。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，m和n都等于0。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，Q是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，L是用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，m和n等于0；Q是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；L是用通式(III)表示的取代或未取代的苯环 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自2，3-二氢-1-(4-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；5-(3-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；5-(4-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；5-(3-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；5-(4-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-1-(3-氯苯基氨基)-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-1-(3，4-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-溴苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(2，5-二氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-4-甲基-1-(3-硝基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-1-(3-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-4-异丙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-乙基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-4-乙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-甲氧羰基-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-羟基羰基-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-H-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-甲氧苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-5-(3-甲氧羰基苯基)-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-(3-甲氧羰基苯基)-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；2，3-二氢-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑-2-硫酮；5-(3-羧基酰胺苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-4-甲基-1H-咪唑-2-硫酮；1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑；5-(3-溴苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑；5-(3-氯苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑；1-(3-氯苯基氨基)-4，5-二甲基-1H-咪唑；4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑；1-(4-氟苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑；4-乙基-1-(3-甲基苯基氨基)-5-苯基-1H-咪唑；1-(3-氯苯基氨基)-5-甲氧羰基-4-甲基-1H-咪唑；1-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑；1-(3-甲氧苯基氨基)-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑；1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑；5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑；5-(3-羧酰胺基苯基)-1-(3-氯苯基氨基)-4-甲基-1H-咪唑；5-(3-羧酰胺基苯基)-4-甲基-1-(3-甲基苯基氨基)-1H-咪唑；1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-甲氧羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑；1-(3-氯苯基氨基)-5-(3-羟基羰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑；其药学上可接受的加成盐或酯。
9.用于制备如权利要求1-8中任一项所述化合物的衍生物、药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品的过程，其特征在于，所述过程包括使具有结构式Q-(CH2)n-CO-CHR1X，其中，Q、R1和n如在结构式(I)中的定义，X是卤原子，的α-卤代酮首先与碱性硫氰酸盐反应，然后与具有通式L-(CH2)m-NHNH2的肼衍生物反应，得到具有通式(I)的N-氨基咪唑硫酮衍生物，其中，R2是-SH。
10.如权利要求9所述的用于制备结构式(I)的衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品的过程，其特征在于，其中，R2是氢，所述过程还包括氧化还原N-氨基咪唑硫酮衍生物。
11.如权利要求9所述的用于制备结构式(I)的衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品的过程，其特征在于，其中，R2是氢，所述过程还包括使N-氨基咪唑硫酮衍生物与烷基化试剂或糖基化试剂反应。
12.N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，其特征在于，所述衍生物是以通式(I)表示的化合物 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在药物制造中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，m等于0。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，n等于0。
15.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，m和n都等于0。
16.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，Q是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
17.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，L是用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
18.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其中，m和n等于0；Q是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；L是用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
19.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，所述衍生物用通式(I)表示 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢或-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基，它在与至少一种药学上可接受的载体形成的混合物中作为活性成分。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物具有抗病毒活性。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物具有抗HIV(人免疫缺陷病毒)的活性。
22.如权利要求19-21中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有浓度范围约为0.1-100％(按重量计)的所述活性成分。
23.如权利要求19-21中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物呈选自粉剂、悬液、溶液、喷雾剂、乳剂、浓缩物、颗粒剂、粉尘、气雾剂、片剂、丸剂、软膏剂和霜剂的形式。
24.N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品的应用，其特征在于，所述衍生物是以通式(I)表示的化合物 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式III表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基，作为具有生物活性的试剂。
25.如权利要求24所述的作为具有抗病毒活性剂的应用。
26.如权利要求24所述的作为具有抗肿瘤活性剂的应用。
27.如权利要求24或25所述的作为对人免疫缺陷病毒病毒具有抗病毒活性剂的应用。
28.如权利要求24或25所述的作为抑制乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄病毒增殖的试剂的应用。
29.如权利要求25所述的应用，其特征在于，其中，所述结构式(I)的化合物与一种或多种逆转录病毒酶抑制剂联合使用，抑制剂的相应比例在哺乳动物中可提供抗病毒的协同效应。
30.如权利要求29所述的应用，其特征在于，其中，所述逆转录病毒酶抑制剂选自HIV整合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
31.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有(a)N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，所述衍生物是以通式(I)表示的化合物 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式(II)表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式(III)表示的取代或未取代的苯环； 其中，p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基，和(b)一种或多种作为生物活性剂的逆转录病毒酶抑制剂联合使用，抑制剂的相应比例在哺乳动物中可提供抗病毒的协同效应，作为联合制剂以同时、分别或相继用于逆转录病毒感染的治疗。
32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，其中，所述逆转录病毒酶抑制剂选自HIV整合酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，非-核苷逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
33.一种治疗哺乳动物病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括对需要此类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的N-氨基咪唑或N-氨基咪唑硫酮衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，所述衍生物是以通式(I)表示的化合物 其中m是0或1；n是0或1；R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；R2选自氢和-SH；Q选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基、羧基、氨羰基、烷基氨基-羰基、二烷基氨羰基、苯基氨羰基、烷氧基羰基或苯基；其中，烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，苯基是用通式II表示的取代或未取代的苯环； 其中，o是1或2，R3选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；和L选自1-萘基、2-萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噻吩基或用通式III表示的取代或未取代的苯环； 其中， p是1或2，R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羧基、氨羰基、烷基氨羰基、烷氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，其中，卤代烷基包含1-4个卤原子，且烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基，作为活性成分。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对哺乳动物施用一种或多种逆转录病毒酶抑制剂，以相应比例可提供抗病毒感染的协同效应。
35.如权利要求33或34所述的方法，其特征在于，其中，化合物(I)的治疗有效量是逆抑制转录病毒复制的量。
36.如权利要求34所述的方法，其特征在于，其中，所述逆转录病毒酶抑制剂选自HIV整合酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，非-核苷逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述结构式(I)的化合物和逆转录病毒酶抑制剂是同时、分别或相继施用的。
全文摘要
N－氨基咪唑或N－氨基咪唑硫酮的衍生物，其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体、酯或糖基化产品，所述衍生物以通式(I)代表其中，m＝0或1，n＝0或1，R
文档编号A61P35/00GK1555365SQ01823167
公开日2004年12月15日 申请日期2001年2月23日 优先权日2001年2月23日
发明者E·德克莱克, A·范阿尔斯科特, P·赫德维恩, I·拉科贾, C·潘内尔考科克, ⒍ 箍铺, E 德克莱克, 挛, 萍, 诙 伎瓶 申请人:鲁汶天主教大学研究开发部