专利名称：包含托塞米变型Ⅱ的稳定药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物的制剂，更具体来说，是涉及用于口服施用托塞米(torsemide)的新的药物制剂。
背景技术：
下面的结构式所代表的1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)-磺酰基]脲 C16H20N4O3S以商品名DEMADEX获得美国食品与药品管理局的批准用于治疗高血压以及与充血性心力衰竭、肾病或肝脏疾病有关的水肿。USAN所批准的该化合物的俗名是托塞米，该化合物在本领域中也称为“托拉塞米(torasemide)”。托塞米是循环利尿剂，已经发现其在治疗与慢性肾衰竭有关的水肿方面特别有效。
U.S.专利Re.30,633描述了托塞米的合成。已知托塞米可以以至少两种不同的晶形存在，Acta Cryst.1978，pp.2659-2662和ActaCryst.，1978，pp.1304-1310，其中在所述文献中由空间群P21/c确定的晶体称为Dupont Form 1，由空间群P2/n确定的晶体称为Dupont Form 2。作为U.S.专利Re.34,672再公布的U.S.专利4,822,807描述了称为变型I和变型II的托塞米的两种晶形。托塞米变型I在本文中定义为特征是附
图1所示X-射线粉末衍射图案的托塞米，附图1在于1987年12月30日归档的由Dr.Fritz Topfmeier所做的37 C.F.R.§1.132说明中，该说明收存于U.S.专利4,822,807的卷宗(“Topfmeier Declaration”)中。托塞米变型II在本文中定义为特征是Topfmeier Declaration中的附图2所示的X-射线粉末衍射图案的托塞米。
Topfmeier和Lettenbauer在U.S.专利4,822,807中描述，当托塞米变型II以非常细分散的形式存在于药物片剂中时，其就重排成托塞米变型I，结果是，在将片剂引入水中时，该活性物质的溶解速度可显著改变。溶解速度是药物剂型的一个重要特性，并且为了实现剂量重现，前后药片之间的溶解速度必须不能有不同。
因此，本领域需要这样的含有托塞米变型II的药物制剂，其中托塞米不会重排成变型I，并且在溶解速度方面是稳定的。
发明概述已经发现了含有托塞米变型II的稳定的药物制剂，其中在应力状态下贮藏时，托塞米变型II不会重排成托塞米变型I，并且其中该稳定药物制剂在溶液中的溶解速度方面也是稳定的。
另外，还已发现了基本上不含其它形式托塞米的高纯度托塞米变型II，和制备所述高纯度托塞米变型II的方法。
本发明涉及在应力条件下，例如在40℃、75％相对湿度下散装(inbulk)贮藏时随着时间的过去基本上不重排成不同形式托塞米的高纯度托塞米变型II。优选地，该高纯度托塞米变型II在应力条件下，例如在40℃、75％相对湿度下散装贮藏时随着时间的过去基本上不重排成托塞米变型I。
本发明也涉及包含有效量的托塞米变型II和可药用赋形剂的药物制剂，其中所述该赋形剂具有低的水分含量。优选地，该稳定的药物制剂还包含具有低水分含量的赋形剂无水乳糖、交联聚维酮(crospovidone)、聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。优选地，所述稳定的药物制剂每片包含约2.5mg-约200mg托塞米变型II。更优选地，所述稳定的药物制剂包含2.5mg、5mg、10mg、20mg或100mg托塞米变型II。
本发明还涉及包含有效量托塞米变型II的稳定的药物制剂，其中所述托塞米变型II在应力条件下，例如在40℃、75％相对湿度下贮藏时随着时间的过去基本上不重排成另一形式的托塞米。优选地，所述稳定药物制剂的托塞米变型II在应力条件下贮藏时随着时间的过去基本上不重排成托塞米变型I。适用于所述稳定性药物制剂的托塞米变型II包括高纯度托塞米变型II和含有微量托塞米变型I的托塞米变型II。如本文所定义的微量是指托塞米变型I的量大约为托塞米变型II的重量的0.5-2％(托塞米变型I/托塞米变型II的w/w％)。
本发明还涉及包含有效量托塞米变型II的稳定的药物制剂，其中所述托塞米变型II具有其中100％的颗粒在200μ以下的粒径分布。优选地，粒径分布是其中100％的颗粒在100μ以下的粒径分布。更优选地，粒径分布是其中100％的颗粒在50μ以下的粒径分布。
本发明还涉及包含有效量托塞米变型II的稳定药物制剂，其中当通过U.S.P.桨式法在900mL水中以50-90RPM的转速测定时，所述稳定药物制剂的体外溶解速度是30分钟后释放不到80％(按重量计)的托塞米变型II。优选地，在应力条件下，例如在40℃、75％相对湿度下散装贮藏时随着时间的过去，体外溶解速度基本上不改变。更优选地，在应力条件下贮藏至少3个月期间，体外溶解速度基本上不改变。
本发明还涉及制备高纯度托塞米变型II的方法，其中所述高纯度托塞米变型II是通过本领域已知的两个纯化步骤的新的组合而由托塞米变型II粗品纯化获得的，其中所述新方法包括下列步骤(1)将托塞米变型II粗品重新浆化，然后(2)通过在2000年8月11日提交的第09/638,106号U.S.申请(该申请的内容通过引用引入本文)中的方法重结晶，以获得高纯度托塞米变型II。
附图简述附图1是高纯度托塞米变型II片剂(批号K-26683)的X-射线粉末衍射图案。
附图2是散装高纯度托塞米变型II(API 851700100)的X-射线粉末衍射图案。
附图3是相应于含有100mg高纯度托塞米变型II的片剂的安慰剂片剂的X-射线粉末衍射图案。
发明详述本发明涉及高纯度托塞米变型II，其中所述高纯度托塞米变型II具有作为稳定托塞米多晶型物的令人惊奇且有用的优点，也就是说，随着时间的过去它基本上不会重排，因此使本发明的高纯度托塞米变型II可用于制备托塞米变型II的稳定药物片剂。所述高纯度托塞米变型II优选是细晶体的形式。优选地，所述高纯度托塞米变型II随着时间的过去基本上不会重排成托塞米变型I(例如不超过10％的托塞米变型II重排成托塞米变型I)。
本发明的高纯度托塞米变型II可以是细晶体的形式。本发明高纯度托塞米变型II的特征还在于，其具有其中100％的颗粒在200μ以下的粒径分布。优选地，粒径分布是其中100％的颗粒在100μ以下的粒径分布。更优选地，粒径分布是其中100％的颗粒在50μ以下的粒径分布。
令人惊奇地发现，当托塞米变型II作为不含微量托塞米变型I的高纯度托塞米变型II结晶时，高纯度托塞米变型II在应力条件下贮藏至少3个月的期间是稳定的。与之相反，含有微量托塞米变型I的托塞米变型II在应力条件下贮藏至少3个月的期间是不稳定的。在应力条件下贮藏时随着时间的过去，含有微量托塞米变型I的托塞米变型II会重排成托塞米变型I。
重要的是，已经发现，在40℃、75％相对湿度下贮藏3个月时，片剂制剂的高纯度托塞米变型II多晶型内容物或散装的该活性成分不会显著重排成不同的托塞米多晶型物。优选地，在将片剂或散装的活性成分贮藏后，不超过10％的高纯度托塞米变型II重排成不同的托塞米多晶型物。更优选地，不超过5％的高纯度托塞米变型II重排成不同的托塞米多晶型物。甚至更优选地，不超过2％的高纯度托塞米变型II重排成不同的托塞米多晶型物，并且最优选地，在贮藏后高纯度托塞米变型II基本上是纯的托塞米变型II多晶型物。特别是，本发明的高纯度托塞米变型II不会发生多晶型重排生成托塞米变型I。散装高纯度托塞米变型II或高纯度托塞米变型II的片剂中的托塞米变型I的检测可以用X-射线粉末衍射技术来进行。在本发明药物制剂或散装活性成分中，没有任何实质性的高纯度托塞米变型II的多晶型物改变可以通过X-射线粉末衍射技术检测到。
不想受缚于理论，但是据信，在本发明高纯度托塞米变型II中所达到的纯度水平赋予了该多晶型物意想不到的稳定性。可以解释的是，在相关领域描述的不稳定的托塞米变型II含有微量托塞米变型I，而微量托塞米变型I的存在促进托塞米变型II重排成托塞米变型I。本领域中已有报道，当在水悬浮液中时，微量托塞米变型I促进托塞米变型II转化成托塞米变型I。
本发明还涉及含有托塞米变型II的细晶体的新的稳定的药物制剂，其中该本发明稳定的药物制剂具有令人惊奇且有用的优点，即活性物质托塞米变型II基本上不重排成托塞米变型I(例如不超过5％的托塞米变型II重排成托塞米变型I)，因此就使本发明的稳定药物制剂可用于施用托塞米变型II。本发明药物制剂是用于口服施用托塞米的以片剂形式存在的固体剂型。
令人惊奇的是，还发现含有低水含量的赋形剂的药物制剂可以稳定变型II。
本发明还提供了制备作为片剂的托塞米变型II的稳定药物制剂的方法。所述高纯度托塞米变型II片剂是这样制得的将活性组分托塞米变型II与赋形剂，包括无水乳糖NF、交联聚维酮NF、聚维酮USP(PVPK-30)和微晶纤维素NF(Avicel PH 112)混合。将醇95％USP加到托塞米变型II与赋形剂的粉末混合物中。然后将该混合物干燥直至在颗粒中仅剩余作为残余水分的微量液体。优选将该混合物干燥至0.5-1.5％的水分含量。然后将颗粒过筛，并向碾碎的颗粒中加入硬脂酸镁。将托塞米变型II、赋形剂和硬脂酸镁的最终混合物在旋转式制片机上压制成片。表1给出了本发明药物制剂的活性组分和赋形剂的适宜范围(重量％)以及优选的量。
不想受缚于理论，但是据信在本发明药物制剂中所观察到的托塞米变型II(其不是高纯度托塞米变型II)的意想不到的稳定性是由于本发明新制剂具有抑制托塞米变型II重排成托塞米变型I的作用所致。
值得注意的是，已经发现，随着时间的过去，含有高纯度托塞米变型II的细晶体的本发明药物制剂在水和磷酸钾缓冲液中的溶解速度基本上不改变。已经发现，在40℃、75％相对湿度下贮藏6周期间，本发明片剂在溶解速度方面不发生任何实质性改变。所述溶解速度是通过下述方法测定的U.S.P.桨式法，37℃，90RPM，0.01M KH2PO4，pH4.5；和U.S.P.桨式法，37℃，50RPM，纯化水。
依据本发明，本发明的药物制剂可用于治疗高血压以及与充血性心力衰竭、肾病或肝脏疾病有关的水肿。虽然本领域技术人员会理解剂量将随适应症、患者年龄以及其它因素而变化，但是本发明制剂一般以每天约2-约200mg活性成分，优选每天约5mg-约100mg活性成分的日剂量施用。因为托塞米适于每天一次的给药，所以每个单位剂型优选含有约5mg-约100mg活性组分。
实施例在下面的实施例中将进一步解释本发明。然而，不应当由此认为本发明限于此。
通过X-射线粉末衍射分析测定散装的高纯度托塞米变型II(批号851700100)的多晶型物含量
通过X-射线粉末衍射分析测定散装的具有微量托塞米变型I(I)的托塞米变型II(II)(批号851700200)的多晶型物含量
实施例1用于检测和定量测定托塞米变型II中的托塞米变型I的X-射线粉末衍射(XRPD)方法1.本方法用于检测和定量测定其中活性组分是高纯度托塞米变型II的片剂中存在的托塞米变型I。本方法也用于检测和定量测定在片剂中用作活性组分的散装高纯度托塞米变型II中的托塞米变型I。本方法是基于托塞米变型I的独特X-射线粉末衍射图案，其特征是在2θ角5.7±0.2°具有强峰，该峰的存在就表明高纯度托塞米变型II样本中存在着托塞米变型I。
2.设备2.1仪器Philips X-射线粉末衍射仪。测角计型PW1050/70，Cu-管，曲线形石墨单色仪。
2.2.样本夹持器内部具有20×15×0.3mm矩形腔体的标准铝样本夹持器。
3.运行参数扫描范围2θ＝4°到至少22°步长0.05°步长持续时间0.54.样本制备操作4.1在玛瑙研钵中用研棒轻轻研磨少量样本粉末4.2用粉末填充样本夹持器上的矩形腔体。
含有100mg活性组分的托塞米片剂K-26058和K-26683的稳定性结果将按照实施例2的方法制备的含有100mg高纯度托塞米变型II的片剂在应力条件下(40℃、75％相对湿度)贮藏。通过X-射线粉末衍射(XRPD)技术监测片剂内多晶型物的含量。代表性X-射线粉末衍射图案如附图所示。附图1是高纯度托塞米片剂(批号K-26683)的X-射线粉末衍射图案。附图2是散装高纯度托塞米变型II(API851700100)的X-射线粉末衍射图案。附图3是相应于含有100mg高纯度托塞米变型II的片剂，并因此不含任何托塞米的安慰剂片剂的X-射线粉末衍射图案。在刚生产完后，即t＝0测定的批号为K-26683的100mg片剂的XRPD显现出高纯度托塞米变型II的典型XRPD峰。在40℃和75％相对湿度下贮藏三个月后的K-26683片剂的XRPD显现出象征着高纯度托塞米变型II的典型XRPD峰，但是没有显现出在5.7°2θ角的XRDP峰—表明托塞米变型I的存在的峰。类似地，在刚生产完后，即t＝0测定的批号为K-26058的100mg片剂的XRPD显现出高纯度托塞米变型II的XRPD峰。在40℃和75％相对湿度下贮藏三个月后的K-26058片剂的XRPD显现出托塞米变型II的典型XRPD峰，但是没有显现出在5.7°2θ角的XRDP峰—表明托塞米变型I的存在的峰。在20.4上的衍射峰和在约22.5°2θ角的宽峰是填充剂的特征峰。
将较低剂量的片剂，例如含有10mg高纯度托塞米变型II的片剂在40℃、75％相对湿度下贮藏2个月，并通过固态NMR监测。所得固态NMR数据表明较低剂量片剂的高纯度托塞米变型II基本上没有重排。
实施例2制造步骤在高速混合器中，将高纯度托塞米变型II与无水乳糖NF、交联聚维酮NF、聚维酮USP和微晶纤维素NF混合。将95％乙醇USP加到该粉末混合物中。将该湿的颗粒混合物在流化床干燥器中于50℃干燥至干燥损失(LOD)为0.5-2.0％。然后将所得高纯度托塞米变型II的干燥颗粒经由0.8mm筛网过筛，并将硬脂酸镁NF加到碾磨的颗粒中。将高纯度托塞米变型II、赋形剂和硬脂酸镁的最终混合物在旋转式制片机上压制成椭圆形片剂。
实施例3溶解结果所使用的溶解方法是U.S.P.桨式法，以90RPM的转速用0.1MKH2PO4，pH 4.5于37℃进行。对于该溶解测试，依据U.S.P.桨式法，在pH 4.5的900mL磷酸盐缓冲液中测试6片片剂。实施例3A、3B和3C显示了在刚生产完后和在40℃于75％相对湿度(RH)下贮藏6周后三批片剂的溶解速度。批号K-26056、K-26057和K-26058高纯度托塞米变型II的溶解速度在两种条件下是相同的。在上述条件下贮藏6周后，含有高纯度托塞米变型II的任何本发明药物制剂的溶解速度都没有实质性改变。
实施例4溶解结果所使用的溶解方法是U.S.P.桨式法，以50RPM的转速用纯化水于37℃进行。对于该溶解测试，依据U.S.P.桨式法，在900mL纯化水中测试6片片剂。实施例4B显示了在刚生产完后和在40℃于75％相对湿度(RH)下贮藏3个月后一批代表性片剂的溶解速度。批号K-26683的高纯度托塞米变型II片剂的溶解速度在两种条件下是相同的。在上述条件下贮藏3个月后，含有高纯度托塞米变型II的任何本发明药物制剂的溶解速度都没有实质性改变。
虽然本文已经描述了一些优选的本发明实施方案，但对本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的前提下可对所描述的实施方案加以变化和改变。因此，本发明的范围仅受权利要求书以及所适用的法律原则的限制。
权利要求
1.包含有效量高纯度托塞米变型II和可药用载体的稳定的药物制剂。
2.权利要求1的稳定药物制剂，其中所述制剂还包含无水乳糖、交联聚维酮、聚维酮、纤维素和硬脂酸镁。
3.权利要求1的稳定药物制剂，其中所述制剂是片剂。
4.权利要求7的稳定药物制剂，其中所述高纯度托塞米变型II以每片约2.5-200mg的量存在。
5.权利要求8的稳定药物制剂，其中所述高纯度托塞米变型II以每片100mg的量存在。
6.权利要求9的稳定药物制剂，其中所述高纯度托塞米变型II以每片5mg的量存在。
7.权利要求10的稳定药物制剂，其中所述高纯度托塞米变型II以每片2.5mg的量存在。
8.权利要求1的稳定药物制剂，其中随着时间的过去所述高纯度托塞米变型II基本上不重排。
9.权利要求8的稳定药物制剂，其中随着时间的过去所述高纯度托塞米变型II基本上不重排成托塞米变型I。
10.权利要求1的稳定药物制剂，其中所述托塞米变型II具有其中100％的颗粒在200μ以下的粒径分布。
11.权利要求10的稳定药物制剂，其中所述托塞米变型II具有其中100％的颗粒在100μ以下的粒径分布。
12.权利要求11的稳定药物制剂，其中所述托塞米变型II具有其中100％的颗粒在50μ以下的粒径分布。
13.包含治疗有效量托塞米变型II的稳定药物制剂，其中当通过U.S.P.桨式法在900mL水中以50-90RPM测定时，所述制剂的体外溶解速度是30分钟后释放不到80％(按重量计)的高纯度托塞米变型II。
14.权利要求13的稳定药物制剂，其中所述的体外溶解速度随着时间的过去基本上不发生改变。
15.权利要求14的稳定药物制剂，其中所述的体外溶解速度在至少3个月内基本上本发生改变。
16.治疗水肿的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的药物制剂施用给有此需要的患者的步骤。
17.治疗水肿的方法，包括将治疗有效量的权利要求16的药物制剂施用给有此需要的患者的步骤。
全文摘要
本发明公开了用于口服施用高纯度托塞米变型II的新的稳定药物制剂。这些制剂在水中以恒定且高纯度的速度释放高纯度托塞米变型II，并且随着时间的过去，其中的高纯度托塞米变型II不重排成托塞米变型I。本发明还公开了其制备方法。
文档编号A61KGK1505512SQ01823168
公开日2004年6月16日 申请日期2001年2月21日 优先权日2000年2月17日
发明者M·莱伯维茨, R·特嫩高泽, M·科佩尔, J·阿伦希姆, M·科尔多瓦, M 莱伯维茨, 嗤, 宥 , 紫Ｄ, 鄹咴 申请人:特瓦制药工业有限公司