专利名称：硬组织修复材料及其制备方法
技术领域：
本发明是硬组织修复材料及其制备方法，属于医学外科用材料制备的技术领域。
背景技术：
人的骨骼、牙齿等硬组织，因疾病或外伤等导致硬组织缺损，需要人工材料进行修复或矫治。这类修复材料包括金属、无机材料、高分子材料等。
不锈钢或钛合金制成的骨修复材料强度高，成本较低，使用频率很高，但可能出现应力遮挡，很可能导致骨吸收，使骨愈合延缓，且组织相容性不太好，还可导致炎性反应等。
羟基磷灰石、磷酸三钙是常用的生物陶瓷，磷酸钙类骨水泥也常用于硬组织修复，它具有较好的生物相容性，羟基磷灰石还具有诱导成骨作用，但质地太脆。有人将骨形态蛋白(BMP)与羟基磷灰石复合，这种材料可加快骨愈合，但脆性大。文献中的磷酸钙类生物陶瓷通常是需要进行高温烧结才能得到，无疑增加了加工步骤和成本，且这类材料生物降解速度较慢。
在高分子材料中，由甲基丙烯酸甲酯等组成的复合骨水泥也是目前应用很广的硬组织修复材料。骨水泥具有较好的生物相容性，但脆性大，硬度高，材料与机体组织的结合不牢，不能被机体吸收。
另一种硬组织修复材料是可吸收高分子材料，主要是聚酯类高分子。为了加快骨愈合，将骨生长因子与高分子材料复合已有报道。结果显示，骨形态蛋白(BMP)与聚乳酸类高分子的复合材料可诱导骨合成，但骨形态蛋白的价格昂贵。由于高分子材料在机体内逐步降解产生酸性小分子化合物，可能出现非菌性炎性反应。
为了改善可吸收硬组织修复材料的力学性能等，有人将高温烧结的羟基磷灰石(HAP)或磷酸三钙与聚酯类高分子材料混合，这种材料的高分子部分可以降解吸收，而HAP部分具有X-射线显示功能。但是羟基磷灰石的生物吸收性能不好，实验发现在机体内出现较大的未及时降解的羟基磷灰石颗粒，所以会影响骨愈合速度和功能。而且由于HAP生物降解困难，对消除可吸收骨修复材料可能导致的炎性反应是不利的。当然，在这种无机-有机高分子复合材料中加入骨形态蛋白(BMP)可加快骨细胞的分化和生长，诱导骨合成，加快骨愈合。
道(DOW)化学公司将未经高温烧结的羟基磷灰石或磷酸三钙与可吸收高分子材料混合制备多孔骨修复材料。文献中没有详细说明这种材料有明显诱导骨生长作用，对骨合成不利，延缓骨愈合。
脱矿骨可用于骨修复，颗粒状和膜状材料较为常用，它们的生物相容性较好，但是它们的强度很低，易吸收。
有人将聚乳酸等与脱矿骨混合，改善骨修复材料的力学性能等，但聚乳酸产生的炎性反应对骨愈合不利。
发明内容
(1)发明目的本发明的目的是提供一种具有促进硬组织生成、良好生物相容性的多种结构形状的硬组织修复材料及其制备方法。
(2)技术方案本发明的硬组织修复材料的制备方法。该材料由未烧结的磷酸钙盐等材料制成，其特征在于该材料包括未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨，其中按重量百分比计算，生物可吸收高分子占材料总重量的10％～85％，未烧结的磷酸钙盐占材料总重量的5％～80％，脱矿骨占材料总重量的1％～70％。
未经烧结的磷酸钙盐是低温合成的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)，磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一种或其中两种或多种磷酸钙盐的混合物，其粒度小于100微米。
生物可吸收高分子可以是合成高分子，天然高分子，或天然高分子和合成高分子的共混物。合成高分子可以是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚酸酐、聚α-氨基酸中的一种或者是至少以下两种单体的共聚物L-乳酸、D，L-乳酸、羟基乙酸、己内酯、丁内酯、戊内酯、氨基酸，或是它们的共混物。可吸收合成高分子的重均分子量为5万-150万。天然高分可以是甲壳素、甲壳素衍生物、壳聚糖、壳聚糖衍生物、透明质酸、透明质酸衍生物、胶原、角叉胶、藻酸钠、藻酸钙、硫酸软骨素、明胶、琼脂、葡聚糖、纤维蛋白、纤维蛋白原、丝蛋白、角质蛋白、酪蛋白、白蛋白、弹性蛋白中的一种或是它们的衍生物、或是其中两种或多种的共混物。当生物可吸收高分子是两种或多种高分子的混合物时，其中一种还可以是可吸收纤维状可吸收高分子材料，如短切纤维、长纤维、纱线、无纺布、编织品、其它纺织品。
脱矿骨是异种或同种同体或同种异体脱矿皮质骨或松质骨颗粒、纤维、片、带，它占硬组织修复材料总重量的1％～70％。
硬组织修复材料，其中还可以含有一种或多种以下微量添加剂异种骨形态蛋白或人基因重组骨形态蛋白(BMP)，BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8，生长/分化因子GDF-5、GD-6、GDF-7，或转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、骨髓、抗生素、免疫抑制剂、抗菌剂、激素、维生素、氨基酸、多肽、蛋白质、酶，添加剂含量小于5％。
硬组织修复材料的制备方法是将未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨等分散在所采用的一种高分子的良溶剂中进行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷冻干燥，或在模压成型机上模压后冷冻干燥，消毒，得到各种形状的多孔硬组织修复材料，或将混合物加入到所采用的高分子的非良溶剂中析出，或经粉碎或加入到模具中在模压成型机上模压，再经真空干燥和消毒，得到颗粒状或其它形状的硬组织修复材料。
硬组织修复材料的制备方法还可以是将未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨、致孔剂等分散在所采用的一种高分子的良溶剂中进行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷冻干燥，或在模压成型机上50℃以下模压后干燥，在水中沥洗出致孔剂，干燥，得到各种形状的多孔修复材料，或将混合物加入到非良溶剂中析出，经粉碎、沥洗致孔剂、经真空干燥和消毒，得到各种形状硬组织修复材料。致孔剂可以是溶于水的化合物或高分子，可以是盐、糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯等。
(3)技术效果(1)本发明与现有技术相比，具有如下优点(2)本发明提供的硬组织修复材料具有加快骨愈合，易于吸收的特征。临床用于硬组织缺损的修复，可获得良好的效果。
(3)本发明采用未烧结的磷酸三钙或羟基磷灰石等，省略了高温烧结步骤，提高了工作效率。未烧结的磷酸钙盐易被机体吸收，提高了硬组织修复材料的生物降解吸收功能，可以有效地控制材料的炎性反应，提高生物相容性。
(4)本发明硬组织修复材料采用脱矿骨，可促进骨合成，加快骨愈合。
(5)本发明将生物可吸收高分子、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨分散在溶剂中进行混合，然后加入到模具中冷冻干燥，得到多孔硬组织修复材料。这种制备方法，设备简单，操作容易，成本低。
(6)本发明将生物可吸收高分子、可吸收的高分子纤维、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨混合制得的多孔或致密的硬组织修复材料，具有一定的强度，可用于部分承力部位的硬组织缺损的修复。
(7)本发明将生物可吸收高分子、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨混合制得的修复材料，通过设计不同模具或机械加工，可制得与硬组织生理解剖结构相适应的修复材料。
具体实施例方式
本发明是以未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨、生物可吸收高分子为原料。
上述生物可吸收高分子是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、或其中两者的混合物，或其中两者的共聚物如L-乳酸-co-(D，L)-乳酸共聚物、羟基乙酸-乳酸共聚物等；生物可吸收高分子也可以是壳聚糖、胶原、角叉胶、藻酸钠、硫酸软骨素、藻酸钙等。
上述未烧结的磷酸钙盐是低温合成的羟基磷灰石和磷酸三钙，经干燥，球磨粉碎得到粒度小于100微米的粉状材料。
脱矿骨是部分脱矿或全部脱矿的皮质骨或松质骨。
将生物可吸收高分子、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨分散在溶剂中并进行混合，然后加入到模具中，或在另一种不良溶剂中析出，除去溶剂后得到硬组织修复材料，也可以通过加入致孔剂制备多孔硬组织修复材料。
本发明所提出的硬组织修复材料可以用于各种骨缺损的修复、替代，如外伤引起的缺损，感染、畸形、肿瘤等引起的缺损。合适形状和大小的硬组织修复材料可用于整形外科、口腔外科、神经外科、颅颌面外科等手术的硬组织修复，如骨折和骨不连修复。
实施例1硬组织修复材料的制备可吸收合成高分子材料可采用聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯中的一种或者是至少以下两种单体的共聚物L-乳酸、(D，L)-乳酸、羟基乙酸、己内酯、丁内酯、戊内酯，或是它们的共混物。例如，将0.8克聚L-乳酸溶于二氧六环中，0.2克粒径为1微米左右未烧结的羟基磷灰石分散于二氧六环中，两者混合，将0.5克脱矿骨颗粒分散于体系中，并加入适量庆大霉素，将上述混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，环氧乙烷消毒，得到多孔硬组织修复材料。
实施例2将0.8克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于二氧六环中，0.2克粒径为1微米左右未烧结的羟基磷灰石分散于二氧六环中，两者混合，将0.1克脱矿骨颗粒分散于体系中，加入0.5毫克人基因重组骨形态蛋白(BMP)，并加入适量庆大霉素，混合均匀，将混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，环氧乙烷消毒，得到多孔硬组织修复材料。
实施例3硬组织修复材料的制备未经烧结的磷酸钙盐可以采用低温合成的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)，磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一种或其中两种或多种磷酸钙盐的混合物。例如，采用未经烧结的磷酸三钙(Ca3(PO4)2)。将0.8克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于二氧六环中，0.1克粒径为1微米左右未经烧结的磷酸三钙分散于二氧六环中，两者混合，并加入适量庆大霉素，将0.3克脱矿骨颗粒分散于二氧六环中，并与前者混合，将上述混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，环氧乙烷消毒即得到多孔硬组织修复材料。
实施例4将0.7克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于二氧六环中，将0.2克长度为3毫米左右的壳聚糖短纤维、0.2克粒径为1微米左右的未经烧结的磷酸三钙和1克脱矿骨颗粒分散于二氧六环中，上述两者混合均匀，混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，环氧乙烷消毒即得到纤维增强的多孔硬组织修复材料。
实施例5将0.7克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于氯仿中，将0.2克长度为3毫米左右的壳聚糖短纤维、0.2克粒径为1微米左右的未经烧结的磷酸三钙和1克脱矿骨颗粒分散于氯仿中，上述两者混合均匀，混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，45℃模压成型，然后-70℃冷冻干燥除去溶剂，得到圆柱状材料，并经机械加工成高度为2毫米直径为15毫米的圆片，经环氧乙烷消毒即得到硬组织修复材料。
实施例6将0.2克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于二氧六环中，0.2克粒径为1微米左右的未经烧结的磷酸三钙、1克脱矿骨粉分散于二氧六环中，两者混合均匀。将混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，得到多孔材料，并经机械加工成高度为2毫米直径为15毫米的多孔圆片，环氧乙烷消毒，得到多孔硬组织修复材料。
实施例7配制质量百分浓度为15％的牛骨明胶溶液，将1克粒径为1微米左右的未经烧结的磷酸三钙和1克脱矿骨颗粒分散在5毫升明胶溶液中，混合均匀，将混合物注入到型腔——直径为15毫米和高度为20毫米的圆柱形模具中，-70℃冷冻干燥，环氧乙烷消毒，得到多孔硬组织修复材料。
实施例8配制质量百分浓度为15％的牛骨明胶溶液，将2克粒径为1微米左右的未经烧结的磷酸三钙分散在4毫升明胶溶液中，混合均匀得到混合物，与膜状脱矿骨混合，凉干，45℃模压成型，室温干燥，环氧乙烷消毒，得到多孔膜状硬组织修复材料。
实施例9将0.7克重均分子量为15万的聚L-乳酸溶于二氧六环中，0.3克粒径为1微米左右未经烧结的磷酸三钙、1克脱矿骨颗粒和1克颗粒尺寸为0.3毫米的氯化钠分散于二氧六环中，两者混合均匀。将混合物铸膜，干燥，放入水中沥洗出氯化钠，得到厚度约2毫米的多孔膜，干燥，环氧乙烷消毒，得到多孔活性硬组织修复材料。
权利要求
1.一种硬组织修复材料，由未烧结的磷酸钙盐等材料制成，其特征在于该材料包括未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨，其中按重量百分比计算，生物可吸收高分子占材料总重量的10％～85％，未烧结的磷酸钙盐占材料总重量的5％～80％，脱矿骨占材料总重量的1％～70％。
2.根据权利要求1所述的硬组织修复材料，其特征在于磷酸钙盐是低温合成的未经烧结的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)，磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O)中的一种或其中两种或多种磷酸钙盐的混合物，其粒度小于100微米。
3.根据权利要求1所述的硬组织修复材料，其特征在于生物可吸收高分子可以是合成高分子，天然高分子，或天然高分子和合成高分子的共混物。
4.根据权利要求3所述的硬组织修复材料，其特征在于生物可吸收合成高分子是聚-L-乳酸、聚-(D，L)-乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚酸酐、聚-α-氨基酸中的一种或者是至少以下两种单体的共聚物L-乳酸、D，L-乳酸、羟基乙酸、己内酯、丁内酯、戊内酯、氨基酸，或是其中两种或多种的共混物，高分子的重均分子量为5万-150万。
5.根据权利要求3所述的硬组织修复材料，其特征在于生物可吸收天然高分子是甲壳素、甲壳素衍生物、壳聚糖、壳聚糖衍生物、透明质酸、透明质酸衍生物、硫酸软骨素、胶原、角叉胶、藻酸钠、藻酸钙、明胶、琼脂、葡聚糖、纤维蛋白、纤维蛋白原、丝蛋白、角质蛋白、酪蛋白、白蛋白、弹性蛋白中的一种或是它们的衍生物、或是其中两种或多种的共混物。
6.根据权利要求1或3或4或5所述的硬组织修复材料，其特征在于生物可吸收高分子是两种或多种高分子的混合物时，其中一种还可以是可吸收纤维状材料，如短切纤维、长纤维、纱线、无纺布、编织品、其它纺织品；生物可吸收纤维状材料，可以是甲壳素、甲壳素衍生物、壳聚糖、壳聚糖衍生物、透明质酸、透明质酸衍生物、胶原、角叉胶、藻酸钠、藻酸钙、硫酸软骨素、明胶、琼脂、葡聚糖、纤维蛋白、纤维蛋白原、丝蛋白、角质蛋白、酪蛋白、白蛋白、弹性蛋白或是其中两种或多种的共混物。还可以是聚L-乳酸、聚D，L-乳酸、聚羟基乙酸、聚酸酐、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚α-氨基酸，或者是至少以下两种单体的共聚物L-乳酸、D，L-乳酸、羟基乙酸、己内酯、丁内酯、戊内酯、氨基酸，或是其中两种或多种的共混物。
7.根据权利要求1所述的硬组织修复材料，其特征在于脱矿骨是异种或同种同体或同种异体脱矿皮质骨或松质骨颗粒、纤维、片、带，脱矿骨占硬组织修复材料总重量的1％～70％。
8.根据权利要求1所述的硬组织修复材料，其中还可以含有一种或多种以下微量添加剂异种骨形态蛋白或人基因重组骨形态蛋白(BMP)，BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8，生长/分化因子GDF-5、GD-6、GDF-7，或转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子，骨髓、抗生素、免疫抑制剂、抗菌剂、激素、维生素、氨基酸、多肽、蛋白质、酶，添加剂含量小于5％。
9.一种适用于权利要求1的硬组织修复材料的制备方法，其特征在于制备方法为将未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨等分散在所采用的一种高分子的良溶剂中进行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷冻干燥，或在模压成型机上模压后冷冻干燥，消毒，得到各种形状的多孔硬组织修复材料，或将混合物加入到所采用的高分子的非良溶剂中析出，经粉碎或加入到模具中在模压成型机上模压，再经干燥和消毒，得到颗粒状或其它形状的硬组织修复材料。
10.一种适用于权利要求9的硬组织修复材料的制备方法，其特征在于制备方法还可以是将未烧结的磷酸钙盐、生物可吸收高分子、脱矿骨、致孔剂等分散在所采用的一种高分子的良溶剂中进行混合，得到混合物，然后加入到模具中，冷冻干燥，或在模压成型机上50℃以下模压后干燥，在水中沥洗出致孔剂，干燥，得到各种形状的多孔修复材料，或将混合物加入到非良溶剂中析出，经粉碎、沥洗致孔剂、经真空干燥和消毒，得到各种形状硬组织修复材料。
全文摘要
硬组织修复材料及其制备方法是一种医学外科用的材料及其制备方法，该材料包括生物可吸收高分子、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨，其中按重量百分比计算，生物可吸收高分子占材料总重量的10％～85％，未烧结的磷酸钙盐占材料总重量的5％～80％，脱矿骨占材料总重量的1％～70％。生物可吸收高分子包括聚酯、壳聚糖、硫酸软骨素、胶原、藻酸盐等；磷酸钙盐是未烧结的羟基磷灰石或磷酸三钙等，其粒度小于100微米；硬组织修复材料的制备方法为将生物可吸收高分子、未烧结的磷酸钙盐、脱矿骨分散在高分子的良溶剂中进行混合，冷冻干燥，得到硬组织修复材料。该组合物具有促进骨愈合的作用，良好的生物相容性。
文档编号A61L27/00GK1403167SQ0213834
公开日2003年3月19日 申请日期2002年9月26日 优先权日2002年9月26日
发明者李新松, 浦跃朴, 叶浪 申请人:东南大学