专利名称：一种由双磷酸盐和氨基葡萄糖盐组成的药用制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由双膦酸盐和氨基葡萄糖盐组成的复方药物的制备方法及其在中老年骨病综合防治方面的应用。
双膦酸盐类药物一般为口服用药。市售双膦酸盐药物具有高度水溶性，很难穿透脂质膜。为了使药物在靶点(骨)达到一定的有效治疗浓度，必须使用较大的口服剂量，因而不可避免产生较强的胃肠道副反应，如呕吐、腹泻等，甚至引发食管炎。如何克服这一缺点，直接关系到双膦酸盐类药物的推广和应用。最新研究表明，将双膦酸与氨基醇制成盐(US6410782)，可以提高双膦酸盐类药物的生物利用度。
双膦酸盐也广泛运用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症。近年来双膦酸盐还应用于治疗肿瘤诱发的骨病、骨损伤和骨痛，尤其是用于治疗多发性骨髓病及乳腺癌(Samuel D.Vasikaran，“Bisphosphonatesan overview with special reference toalendronate”，Ann.Clin.Biochem.，2001，38，608-623)。
骨关节炎是一种退行性疾病，主要表现为关节软骨代谢异常和关节骨结构损坏，严重时导致功能丧失。骨关节炎的发病率很高，65岁以上的老年人中，70％有骨关节炎。骨关节炎是最常见的关节病变，是导致成年人长期残疾的第二大病因。目前，治疗骨关节炎的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要包括口服阿司匹林类止痛药、非甾体抗炎药和关节腔内注射糖皮质激素，其主要功效是抗炎、止痛。特异性药物包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸，其主要作用是阻止或减慢骨关节炎的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性病变的相关因子。
氨基葡萄糖广泛存在于人和动物的软骨、肌腱和韧带等组织中，是关节软骨生物合成聚氨基葡萄糖及透明质酸骨架的基本物质。氨基葡萄糖可以治疗与修复结缔组织、消炎止痛以及防止软骨组织退化引起的各种疾病如腰膝酸软、关节炎等。氨基葡萄糖是一种病人耐受性极好的新型医疗产品，其消炎作用与非甾体类消炎药(如布洛芬)相似，但无后者的胃出血等副作用。同时，氨基葡萄糖目前在欧、美市场广泛有作食品添加剂，有助于缓解骨关节炎带来的行动困难。
本发明所述的由双膦酸盐和氨基葡萄糖盐组成的药物制剂，其双膦酸盐与氨基葡萄糖盐的比例为1∶10000～10000∶1(摩尔比)，较佳比例为1∶1～1∶200。
前述氨基葡萄糖盐，可以是硫酸盐或盐酸盐或磷酸盐或其它盐。
本发明所涉及的双膦酸盐为通式(I)所示的双膦酸的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐、氨基葡萄盐等 其中，Z为含氮、含氧或含硫的五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键、O、S或NR7；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、酰基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R6为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R7为氢、烷基、芳基或芳基烷基中的一种；m、n分别为0到10的整数；通式(I)所示的双膦酸的优选之一化合物中Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素或烷基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；m、n分别为0到4的整数；通式(I)所示的双膦酸的优选之二化合物中Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢或氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；m、n分别为0到2的整数；本发明所述的“杂环”，包括饱和或不饱和含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，如苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、萘基等；本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等；本发明所述的“芳基烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；本发明所述的“烷基胺基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；
本发明所述的“芳基胺基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明还包括所述复方药物的药用制剂，该制剂用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等。
本发明所述的复方药物的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中通常含有1～20％的有效成分(较佳含量为1～10％)，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所述的复方药物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，用药剂量为每日0.01～500mg/kg体重，然而，最佳剂量视个体而定。
市售双膦酸盐药物，其胃肠吸收很差，口服的生物利用度仅为1～5％。而这一缺点是由其自身的化学物理性质所决定的。市售双膦酸盐药物具有高度水溶性，很难穿透脂质膜。为了使药物在靶点(骨)达到一定的有效治疗浓度，必须使用较大的口服剂量，因而不可避免产生较强的胃肠道副反应，如呕吐、腹泻等，甚至引发食管炎。
本发明所述的由双膦酸盐和氨基葡萄糖硫酸盐(或盐酸盐等)组成的复方药物，在其进入胃肠道后，由于两种盐之间的盐交换反应，可生成氨基葡萄糖的双膦酸盐，与双膦酸的钠盐、钾盐等相比，具有较低的离解度、较低的水溶性和较强的脂溶性，因而可以提高双膦酸盐的生物利用度。
本发明所述的由双膦酸盐和氨基葡萄糖硫酸盐(或盐酸盐等)组成的复方药物，兼有双膦酸盐和氨基葡萄糖两者的药效，可以用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例11-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二钠和氨基葡萄糖硫酸盐复方片剂的组成组分 重量(毫克/片)1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-0.25~10二膦酸二钠氨基葡萄糖硫酸盐 2.5~100淀粉 45纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉 1实施例21-羟基-2-(4-甲基嘧啶硫基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)和氨基葡萄糖硫酸盐复方胶囊(CS0038)的组成
实施例31-羟基-2-(4-甲基嘧啶硫基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)和氨基葡萄糖硫酸盐复方注射液的组成
实施例41-羟基-2-(4-甲基嘧啶硫基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)和氨基葡萄糖硫酸盐复方缓释剂的组成
实施例51-羟基-2-(4-甲基嘧啶硫基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)和氨基葡萄糖硫酸盐复方粉剂(CS0038)治疗维甲酸诱导大鼠骨质疏松模型的实验结果表1 大鼠口服CS0038对骨小梁面积的影响动物数 占总面积的％组别 (只)给药1个月给药2个月正常组5 56.93±4.91 50.21±9.54*模型组7 44.71±4.05 36.48±7.86Actonel组 7 58.53±5.52*** 51.63±7.05***CS-0038(2mg/7 46.28±6.60 40.69±6.78kgBW)组CS-0038(8mg/kgBW)7 56.27±4.42*** 49.97±4.96**组注与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2 大鼠口服CS0038对骨小梁平均宽度的影响动物数骨小梁平均宽度组别 (只)给药1个月给药2个月96.30±正常组5 89.78±28.6311.24**模型组7 79.24±6.53 76.89±8.39111.79±Actonel组 7 120.71±7.21***12.20***CS-0038(2mg/7 105.29±6.65*** 40.69±6.78kgBW)组CS-0038103.71±(8mg/kgBW)7 125.83±11.48***3.40***组注与模型对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001。
表3 大鼠口服CS0038对骨密度的影响(2个月)组别 股骨上端 股骨中段 股骨下端
0.142± 0.184±正常组0.092±0.0080.004*** 0.0110.166±模型组 0.117±0.008 0.091±0.0040.0140.102± 0.193±Actonel组 0.130±0.01*0.012* 0.02*CS-0038(2mg/0.134± 0.180±0.095±0.008kgBW)组 0.009** 0.012CS-00380.135± 0.171±(8mg/kgBW)0.090±0.0080.009** 0.011组注与模型对照组比*P＜0.05，**＜0.01，***P＜0.001。
表4 大鼠口服CS0038对骨含量(BMC)的影响(2个月)组别股骨上端 股骨中段 股骨下端0.051±0.066±正常组 0.033±0.0030.002*** 0.0040.060±模型组 0.042±0.003 0.033±0.0020.0050.070±Actonel组 0.047±0.003* 0.037±0.0050.007*CS-0038(2mg/0.048±0.065±0.034±0.003kgBW)组 0.003** 0.004CS-00380.049± 0.062±(8mg/kgBW) 0.032±0.0030.003**0.004组注与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。说明(材料与方法材料3月龄雌性SD大鼠，体重(200±20)g，由广州中医药大学实验动物中心提供。所有动物饲养条件一致，温度与湿度相同，自由饮水，控制摄食。维甲酸由重庆华邦系列化技术有限公司生产，批号960907，研磨用蒸馏水配成3.5％的混悬液，避光保存。
方法将3月龄雌性SD大鼠随机分为A、B、C、D、E5组，分别为正常对照组、模型组、Actonel组、CS-0038(2mg/kgBW)组和CS-0038(8mg/kgBW)组。A组用生理盐水连续灌胃28d；B组先用维甲酸灌胃14d后，改用生理盐水灌胃；C组先用维甲酸灌胃14d后，改用Actonel(2mg/kgBW)灌胃30-60d；D组先用维甲酸灌胃14d后，改用CS-0038(2mg/kgBW)灌胃30-60d；E组先用维甲酸灌胃14d后，改用CS-0038(8mg/kgBW)灌胃30-60d。各组大鼠于处死前2d用美国HOLOGIG公司QDR-2000型双能X线吸收仪(变异系数(CV＜1.0％)扫描全身骨矿含量及骨密度。处死时取血离心后备用，取左侧股骨，及时剔除软组织，采用牙托粉包埋股骨两端，用SWD-10型万能材料试验仪(长春试验仪器研究所生产)进行股骨扭转实验，观察各组大鼠股骨最大扭矩(M)，单位为牛吨米(N.m)，表示股骨被扭断时所需要的最大力矩)及扭转刚度(K，表示平均每个扭力角度平面上股骨所能承受的最大力矩)的变化。同批放射免疫分析法测定各组大鼠血清雌二醇含量，测量仪器为BECKMANDP5500型γ计数。)实施例4复方药物(CS0038)体外抑制人体肿瘤细胞生长的实验结果 说明(材料与方法各细胞株与C00S38和ACTONEL分别培养48小时，化合物浓度从上到下分别为CS-00385×10-4、5×10-5、5×10-6、5×10-7(M)；Actonel为1×10-4、1×10-5、1×10-6、1×10-7(M)；细胞生长率用MTS法测试。)
权利要求
1.一种由双膦酸盐和氨基葡萄糖盐组成的药用制剂，其特征在于，该药用制剂的活性成分为双膦酸盐和氨基葡萄糖硫酸盐或氨基葡萄糖盐酸盐或氨基葡萄膦酸盐。
2.如权利要求1所述的药用制剂，其特征在于，双膦酸盐与氨基葡萄糖盐的比例摩尔比为1∶10000～10000∶1。
3.如权利要求1所述的药用制剂，其特征在于，双膦酸盐与氨基葡萄糖盐的优选比例为摩尔比1∶1～1∶200。
4.如权利要求1或2或3所述的药用制剂，其特征在于，该药物所涉及的双膦酸盐为通式(I)所示的双膦酸的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐、氢基葡萄盐 其中，Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键、O、S或NR7；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、酰基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R6为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R7为氢、烷基、芳基或芳基烷基中的一种；m、n分别为0到10的整数。
5.如权利要求4所述的双膦酸，其特征在于，优选之一的化合物中Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素或烷基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；m、n分别为0到4的整数。
6.如权利要求4所述的双膦酸，其特征在于，优选之二的化合物中Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢或氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；m、n分别为0到2的整数。
7.如权利要求1所述的药用制剂，其特征在于，该药物制剂由活性组分双膦酸盐和氨基葡萄糖盐以及药用载体或稀释剂组成。
8.如权利要求7所述的药用制剂，其特征在于，其所含活性组分的含量介于0.05～500mg之间。
9.如权利要求7所述的药用制剂，其特征在于，其所含活性组分的优选含量介于0.50～50mg之间。
10.如权利要求1所述的药用制剂的用途，其特征在于，所述药用制剂可以预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病。
全文摘要
本发明公开了一种由双膦酸盐和氨基葡萄糖盐组成的药用制剂及其用途，涉及化学药用制剂及用途。本发明药用制剂的活性成份为双膦酸盐和氨基葡萄糖硫酸盐或氨基葡萄盐或其它盐；所述药用制剂由活性组份双膦酸盐和氨基葡萄糖盐以及药用载体或稀释剂组成。本药用制剂可预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病，骨痛以及肿瘤诱发的骨病。
文档编号A61K31/7008GK1475218SQ0215204
公开日2004年2月18日 申请日期2002年11月23日 优先权日2002年11月23日
发明者鲁先平, 李志斌, 宁志强, 石乐明, 吴仲文, 谢爱华, 山松 申请人:深圳微芯生物科技有限责任公司