专利名称：2-硫-取代咪唑衍生物及其药学用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有免疫调节作用和细胞因子释放抑制作用的2-硫-取代咪唑衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及它们在药学中的用途。
具有抗炎活性的药理活性咪唑化合物是已知的。
因此，尤其对具有4，5-二(杂)芳基咪唑结构部分的化合物进行了更大量的研究，并且已描述了它们的各种药学作用。还已知的是在2位上取代的化合物。US专利4,585,771公开了在2-位上被吡咯基、吲哚基、咪唑基或噻唑基取代并且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二苯基咪唑衍生物。
US专利4,528,298和4,402,960描述了在2位上经硫基、亚硫酰基或磺酰基被苯基、吡啶基、N-氧基吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基取代且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二(杂)芳基咪唑衍生物。
US专利4,461,770和4,584,310描述了在2-位上经硫基、亚硫酰基或磺酰基被取代或未取代脂族烃取代且尤其具有抗炎作用的4-(5-芳基)-5-(4-杂芳基)咪唑衍生物。
DE 198 42 833涉及在2-位上被苯基烷硫基取代的4-杂芳基-5-苯基咪唑衍生物。这些化合物起抗炎剂和细胞因子释放的抑制剂的作用。WO99/03837和WO 93/14081描述了抑制多种炎症细胞因子的合成的2-取代咪唑。在WO 93/14081中所述的化合物在2-位上具有通过硫原子连接的含磷取代基或芳基或杂芳基取代基。WO 91/10662描述了抑制酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶和血栓烷TxA2的结合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可用作环加氧酶抑制剂的咪唑衍生物。在DE 28 23 197A中所述的咪唑衍生物具有抗炎、抗过敏和免疫刺激作用。
J.Med.Chem.(医药化学杂志)1996，39，3927-37描述了具有5-脂氧化酶-和环加氧酶抑制作用的化合物，其中2-(4-甲基亚硫酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑还具有细胞因子抑制作用。
已经发现，已知化合物不稳定且难以加工，或者它们的效力较低。
尽管已知有许多化合物，但对于抑制细胞因子释放的具有抗炎作用的化合物仍然存有需求。
本发明的目的是提供这类化合物。
令人惊奇的是，已经发现某些2-取代咪唑衍生物提供容易加工且具有高免疫调节和/或细胞因子释放抑制活性的稳定化合物。
因此，本发明提供式I的2-硫-取代咪唑衍生物 其中R1选自以下基团未取代或被一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代或被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C3-C6-环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子取代或被C1-C4-烷硫基取代的芳基，氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代，氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代，芳基-C1-C4-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族杂环基团，该杂环基团是未取代的或被1、2、3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2选自以下基团H，
C1-C6-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基，C2-C6-链烯基，被一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，其中苯基可以独立被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，C2-C6-炔基，被苯基取代的C2-C6-炔基，该苯基可以是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，苯基或具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基，或R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，基团R3和R4中的一个是C1-C6-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族杂环基团，其中该芳族杂环基团可以具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H、C1-C4-烷基或苄基，以及基团R3和R4中的第二个是C1-C6-烷基或未取代或被卤素原子取代的芳基，其中基团R3和R4中只有一个可以是C1-C6-烷基，前提是，如果R1表示芳基-C1-C5-烷基或氨基-C1-C6-烷基，则R2表示烷基磺酰基-或烷基亚硫酰基芳基-C1-C5-烷基，
它们的光学异构体和生理上可接受的盐。
优选的是如下式I化合物，其中R1是未取代的或被一个或两个羟基或非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基；C2-C6-链烯基；C3-C6-环烷基；未取代或被一个或多个卤素原子或C1-C4-烷硫基取代的芳基；氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代；氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代；芳基-C1-C4-烷基；或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族杂环基团，该杂环基团是未取代的或被1、2、3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；C2-C6-链烯基；被一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，其中苯基可以独立被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代；C2-C6-炔基；被苯基取代的C2-C6-炔基，该苯基可以是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代；被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基；基团R3和R4中的一个是C1-C6-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族杂环基团，其中该芳族杂环基团可以具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H，C1-C4-烷基或苄基，以及基团R3和R4中的第二个是C1-C6-烷基或未取代或被卤素原子取代的芳基，其中基团R3和R4中只有一个可以是C1-C6-烷基。
如果本发明化合物具有非对称中心，则本发明范围包括外消旋体和光学异构体(对映体，非对映体)。
术语“烷基”(还与其它基团如苯基烷基，烷基磺酰基等结合)包括优选具有1-6或1-4个碳原子的直链和支化烷基，如甲基，乙基，正-和异丙基，正-、异-和叔丁基，仲丁基，正戊基和正己基。
术语“芳基”包括芳环体系，如苯基或萘基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子，尤其氟或氯原子。
C3-C6-环烷基是环丙基，环丁基，尤其环戊基和环己基。
非芳族杂环基团可以是饱和或不饱和的。优选的是哌啶基，哌嗪基，吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其中该哌啶基可以被1、2、3或4个C1-C4-烷基、尤其甲基取代。
优选的芳族杂环基团是吡啶基，尤其3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基或噻唑基。杂环基团，尤其吡啶基可以如以上所述取代。吡啶基尤其在2-位上被取代。
苯基-C1-C4-烷基尤其是苄基或苯乙基。
优选的是如下式I化合物，其中基团R3和R4中的一个是C1-C4-烷基或卤素取代的苯基，基团R3和R4的第二个是C1-C4-烷基或吡啶基或取代的吡啶基，前提是该两个基团不都是C1-C4-烷基。
此外，优选的是如下式I化合物，其中R3是卤素取代的，尤其4-取代的苯基，R4是未取代的或取代的吡啶基，尤其4-吡啶基或取代的4-吡啶基。
根据特别优选的实施方案，式I中的基团R3是4-氟苯基，R4是4-吡啶基或取代的吡啶基。
如果R1是被非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基，则该基团优选含有至少一个氮原子，且优选通过氮原子与烷基相连。
如果R1是芳族或非芳族杂环基团，则该基团优选通过碳原子与咪唑基团相连。
R1优选是C1-C3-烷基，C3-C6-环烷基，尤其环丙基，或具有一个或两个氮原子的饱和杂环基团，尤其哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。特别优选的是，哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶基在4-位上与咪唑的氮原子相连。
R2优选是C1-C3-烷基(甲基、乙基、正丙基或异丙基)或苯基-C1-C4-烷基，尤其苄基，它可以如以上所述取代。特别优选的是，R2是C1-C3-烷基或被C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的苄基，尤其是在4-位上取代。
特别优选的是其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基或R5COR6-取代的吡啶基，尤其4-吡啶基的式I化合物，其中R5和R6如以上所定义，R1是C1-C3-烷基，R2是C1-C3-烷基。
在该情况下，生理上可接受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。对于酸加成盐，使用无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡糖酸等。
其中R2≠H的本发明化合物按两步法制备。在第一步中，首先制备取代的咪唑-2-硫酮(R2＝H)。然后在第二步中将它进行反应，使得引入所需的取代基。
1)咪唑-2-硫酮的制备两种方法变型可用于制备咪唑-2-硫酮。使用其中R3是4-氟苯基且R4是4-吡啶基的化合物以示例方式说明该两种变型。具有其它基团R3和R4的化合物可以以类似方式制备。
变型1取代的咪唑-2-硫酮的合成根据路线1的反应过程使用异烟酸乙酯和4-氟苯基乙腈作为起始原料来进行。
将起始原料在缩合反应中用在醇例如乙醇中的金属钠转化为2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(化合物1)。然后将该氰基通过水解例如用氢溴酸水解来脱除，并脱羧，得到2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(化合物2)。在第二步中，使用例如亚硝酸盐如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯将化合物2在2-位上亚硝化。
这样得到式(3)化合物，肟2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙烷。
使用该中间产物，得到式(4)咪唑衍生物的环化通过与通式H2C＝NR1的亚胺(它以1，3，5-三取代六氢-1，3，5-三嗪存在)在醇类溶剂如乙醇中在升高的温度(50-90℃)下反应来进行，所述咪唑衍生物为在3-位的氮原子上携带取代基R1的取代的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑N-氧化物。然后使式(4)的咪唑N-氧化物与2，2，4，4-四甲基-3-硫代环丁酮在氯化溶剂中反应，得到相应的3-取代5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(化合物5；其中R2＝H的式I化合物)。
路线1
根据本发明的硫酮的合成路线(变型1)
变型2首先，按变型1(路线1，步骤1-3)中所述制备式(3)肟化合物，2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙烷。使用该起始原料，根据路线2进行取代的咪唑-2-硫酮的合成。
路线2根据本发明的硫酮的合成路线(变型2) 使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙烷根据路线2与通式NH2-R1的选择胺和甲醛反应，通过闭环作用得到式(6)化合物，即1-取代4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮。将该化合物与过量的三氯氧化磷反应，得到式(7)化合物，即形成1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑2-氯化物。由该化合物起始，通过与4-氯苄基硫醇在极性非质子溶剂中在升高的温度(100-150℃)下反应得到相应的1-取代4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-硫酮(化合物5)。
2)2-硫代咪唑化合物的制备将根据变型1或2得到的硫酮化合物(5)通过对在2-位上的硫原子的取代而转化为根据本发明的其中R2≠H的式I化合物。该取代可以以已知方式通过亲核取代反应来进行，如在路线3中对于一些化合物的示例所示那样。这里，使化合物5与R2-X在惰性极性溶剂如醇中反应。X是可容易交换的基团，如卤素，尤其Cl、Br和I，甲基磺酰基，甲苯磺酰基等。
其中2-位硫原子被乙烯基取代的2-硫代咪唑化合物可以通过将化合物5亲核加成到叁键上来获得。为此，使5与碱例如碱金属醇盐在相应醇中反应，并然后与过量的含有叁键的化合物反应。
由3-取代2-氯-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(来自路线2的化合物7)制备相应的双芳基硫醚。使化合物(7)与2当量的适宜苯硫酚在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到式(12)化合物。
相应的区域异构化合物可以根据路线(5)来制备。用1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮(以与路线1类似的方式得到)开始，以与路线1类似的方法通过与适宜的亚胺反应得到式15化合物。化合物(13)可以通过在WO 93/14081中所述的方法来制备。
路线33.硫的取代
路线4双芳基硫醚 路线5区域异构硫酮
这些化合物可以按路线3所述进一步反应。
在4-位上携带有C1-C4-烷基的咪唑硫醇以与路线1和2类似的方式由相应的α-羟基亚氨基乙酮(在下面路线6中的化合物17/19)得到。
路线64-甲基咪唑硫酮类
这些化合物可以进一步根据路线3和4反应。相应的区域异构化合物可以与路线5类似的方式制备。
携带有C1-C4-烷硫基的式I化合物可以使用适合的氧化剂如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过氧化苯甲酰等通过已知方法来氧化，得到相应的C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基化合物，见路线7。
路线7 其中R4是氨基-或酰氨基取代的杂环基团，尤其吡啶基团的化合物的制备根据路线8进行，其中该制备使用2-取代的4-吡啶化合物作为实例来举例说明(其中R4是烷基取代的杂环基团的化合物通过上述方法使用适宜取代的起始原料来制备)
路线8
起始原料2-氨基-γ-甲基吡啶(24)的氨基例如通过使用乙酸酐引入乙酰基来保护。然后，例如使用高锰酸钾在20-90℃下在水性介质中将化合物(25)的甲基氧化成羧基。
为得到化合物(27)的所得吡啶甲酸(26)与4-氟苯基乙腈的反应和随后腈基的脱除根据变型1进行。这样还导致脱除该吡啶化合物氨基上的乙酰基，从而形成化合物(28)。
在下一步中，例如通过使用乙酸酐引入乙酰基将氨基再次保护。将所得化合物(29)根据变型1或2(如使用变型1的路线8所示)转化为硫酮化合物(32)。按路线3、4和7所述，向该化合物引入所需的基团R2。
为了将所需的取代基引入吡啶基团中，首先例如使用含水酸水解脱除乙酰基，得到氨基化合物(35)。通过酰化，尤其用相应的酰基氯R5COCl在惰性溶剂如醚，例如四氢呋喃或二噁烷中，或在氯化烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等中酰化来引入酰基。该酰化一般在至少等摩尔量的碱例如三乙胺的存在下进行。
为制备取代的胺化合物，使化合物(35)与1或2摩尔当量的烷基溴或苯基烷基溴在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如氢化钠的存在下反应，得到化合物(37)或(38)。作为选择，可用氢化铝锂例如在四氢呋喃中将酰胺化合物(34)或(36)还原，得到化合物(39)。
本发明化合物同时显示出体内和体外的免疫调节和细胞因子释放抑制作用。细胞因子是蛋白如TNF-α和IL-β，它们在许多炎症疾病中起着重要的作用。本发明化合物由于具有细胞因子释放抑制作用而适于治疗与免疫系统的障碍相关的疾病。它们例如适于治疗自身免疫疾病、癌症、类风湿关节炎、痛风、脓毒性休克、骨质疏松症、神经性疼痛、HIV扩散，HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖性糖尿病、牙周疾病、再狭窄、脱发、与HIV感染或AIDS相关的T细胞缺失、牛皮癣、急性胰腺炎、同种异体移植的排斥反应、变应性肺炎、动脉硬化、多发性硬化、恶病质、阿尔茨海默氏病、中风、发作、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、炎性肠病(IBD)、局部缺血、充血性心力衰竭、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、吉-巴综合症、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和呼吸窘迫综合症。
本发明化合物可以以单独治疗活性化合物或以与其它治疗活性化合物的混合物给药。这些化合物可以直接给药；然而，一般它们以药物组合物的形式，即以该活性化合物与适合的药物载体或稀释剂的混合物配制和给药。这些化合物或组合物可以口服或以肠胃外方式给药；优选它们以口服剂型给药。
药物组合物或载体或稀释剂的类型取决于所需的给药形式。口服组合物例如可以以片剂或胶囊形式存在，可以包含常用赋型剂如粘结剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮)，填料(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘油)，滑动剂(Gleitmittel)(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如淀粉)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。液体口服制剂可以呈水悬浮液或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂或喷雾剂等形式。它们还可以作为使用水或另一适合载体重配的干粉存在。这些液体制剂可以包含常用添加剂，例如悬浮剂、香料、稀释剂或乳化剂。对于胃肠外给药，可使用具有普通药物载体的溶液或悬浮液。
本发明化合物或组合物可以以约0.5-100mg/kg体重·日的剂量对哺乳动物(人或动物)给药。它们可以单剂量或多剂量给药。作为细胞因子释放的抑制剂的化合物的活性谱使用如由C.Donat和S.Laufer在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，1-40，2000中所述的以下试验体系来检测。
用人全血的体外试验将试验物质加入人钾-EDTA全血的样品(各400μl)中，并将各样品在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中在37℃下预温育15分钟。然后用100μg/ml的LPS(E.Coli 026B6)在37℃下在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中将样品刺激4小时。通过将样品置于冰上，添加DPBS缓冲液并然后在1000*g下离心15分钟而停止反应。然后通过ELISA测定血浆上清液中IL-1β和TNFα的量。
用PBMC的体外试验将按1∶3稀释的来自人钾-EDTA全血的单核细胞(PBMC)通过密度梯度离心(Histopaque-1.077)进行分离。细胞用DPBS缓冲液洗涤2次，再悬浮于巨噬细胞SFM培养基中并调节到1*106个细胞/ml的细胞计数。
将所得PBMC悬浮液(在每种情况下都是390μl的样品)和试验物质在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中在37℃下预温育15分钟。然后在每种情况下用1μl/ml的LPS(E.Coli 026B6)在37℃下在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中将样品刺激4小时。通过将样品置于冰上，添加DPBS缓冲液并然后在15880*g下离心12分钟而停止反应。然后通过ELISA测定血浆上清液中IL-1β和TNFα的量。
体外试验的结果在下面的表1和2中给出。
表1
a)IC50[μmol×l-1]b)所有步骤的总产率[％]
表2
c)IC50[μmol×l-1] Bz＝苄基现在使用不限制本发明的以下实施例来更详细地描述本发明化合物和它们的制备方法。
实施例实施例14-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑a)2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷将250ml干燥乙醇滴加到金属钠(17.3g/0.7mol)中。然后滴加异烟酸乙酯(75.8g/0.5mol)和4-氟苯基乙腈(67.6g/0.5mol)，随后将该混合物在回流下加热15分钟。在冷却后，将600ml蒸馏水加入该混合物中。当使用浓盐酸(HCl)将该混合物酸化到pH1时，所需化合物2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷作为黄色沉淀而沉淀。过滤出该沉淀，用蒸馏水洗涤并在减压下用五氧化二磷(P2O5)干燥。产量是85.0g(62％)。
b)2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮将由实施例1a得到的2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷(40.6g/0.15mol)悬浮于300ml 48％浓度的氢溴酸(HBr)中，并将该反应混合物在回流下加热18小时。在冷却后，用氨水将该混合物调节至pH9。过滤出该操作过程中沉淀的标题化合物，用蒸馏水洗涤并在减压下用P2O5干燥。产量是25.6g(80％)。
c)2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮将15.0g(0.07mol)由实施例1b得到的2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮溶解在70ml冰醋酸中。将4.8g(0.07mol)NaNO2在11ml水中的溶液缓慢滴加到该初始加料中，并将反应混合物在室温下搅拌。3小时后，添加400ml蒸馏水，并将该混合物在室温下搅拌另外3小时。在本标题中提到的化合物(3)沉淀出来。过滤出该化合物，用蒸馏水洗涤并在减压下用P2O5干燥。产量是15.2g(90％)。
d)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑N-氧化物将2.0g由上面实施例1c得到的2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮和2当量1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪溶解在20ml干燥乙醇中并在回流下加热10小时。在冷却后，使用旋转蒸发器除去乙醇。在添加乙醚时微油状残留物固化。过滤出该沉淀，并在减压下干燥。产率是82％。
e)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮将0.5g由实施例1d得到的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-甲基咪唑N-氧化物溶解在20ml CHCl3中，并将该反应混合物在冰浴中冷却。将2，2，4，4-四甲基-3-硫羰环丁酮在CHCl3中的等摩尔溶液缓慢滴加到该初始加料中，然后将该混合物在冰浴中搅拌30分钟。移走冰浴，并继续在室温下搅拌1小时。然后使用旋转蒸发器除去溶剂，并将固体残余物在乙醚中研磨。过滤出沉淀并在减压下干燥。产率是98％。
IR1/λ(cm-1)＝1601，1506，1229，1004，843，8321H NMR(d6-DMSO，ppm)12.95(bs，1H)，8.69-8.66(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.27-7.12(m，4H)，3.39(s，3H)实施例21-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑a)1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮首先，按实施例1的步骤(a)-(c)所述制备2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮。然后将4.0g亚氨基乙酮与等摩尔量的乙胺和等摩尔量的甲醛(36％浓度水溶液)在回流下加热4小时。在冷却后，使用氨水将反应混合物中和并用CH2Cl2萃取3次。合并有机相并用Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂并使用旋转蒸发器除去溶剂。通过添加乙醚使微油状残留物固化。过滤出沉淀并在减压下干燥。产率是63％。
b)2-氯-1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑将35ml POCl3和少量NH4Cl加入2.0g 1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮中，并将该反应混合物在回流下加热9小时。在冷却后，蒸馏除去大部分过量的POCl3，并将蒸馏水小心加入残留物中。将该混合物用20％浓度的NaOH中和，导致本标题化合物沉淀。过滤出沉淀并在减压下用P2O5干燥。产率81％。
c)1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮将NaH(4.5eq.)悬浮在10ml DMF中，并缓慢滴加4-氯苄基硫醇(4.5eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后添加上一步骤中得到的2.0g2-氯-1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。将混合物在回流下加热10小时。在冷却后，将蒸馏水加入该混合物中，使用浓HCl将pH调节到1并用乙醚将该混合物洗涤6次。将水相用20％浓度的NaOH中和，导致本标题化合物沉淀。过滤出沉淀并在减压下用P2O5干燥。产率50％。
IR1/λ(cm-1)＝3059，1587，1498，1220，837，8141H NMR(CDCl3，ppm)12.63(bs，1H)，8.74-8.72(m，2H)，7.27-7.17(m，4H)，7.0-6.90(m，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz)实施例3A4-(4-氟苯基))-1-正丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用实施例1的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三正丙基六氢-1，3，5-三嗪反应。产率为60-91％。
IR1/λ(cm-1)＝2932，1586，1500，1221，831，8141H NMR (CDCl3，ppm)12.47(bs，1H)，8.76-8.73(m，2H)，7.26-7.13(m，4H)，7.0-6.96(m，2H)，3.98(t，2H，J＝7.8Hz)，1.65(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)实施例3B4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑作为选择，为制备本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的正丙基胺反应。
产率为32-72％。
实施例44-(4-氟苯基)-1-异丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的异丙基胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝3040，1584，1500，1230，841，8191H NMR(CDCl3，ppm)11.73(bs，1H)，8.76-8.74(m，2H，)，7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，7.0-6.92(m，2H)，4.89(m，1H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)实施例51-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的环己基胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝2934，1560，1505，1228，8421H NMR(CDCl3，ppm)11.32(bs，1H)，8.76-8.73(m，2H)，7.30-7.31(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.01-6.92(m，2H)，4.60-4.25(m，1H)，2.0-1.18(m，10H)实施例61-环丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三环丙基六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝3013，1589，1515，1499，1487，1223，830，6851H NMR(CDCl3，ppm)12.76(bs，1H)，8.68-8.65(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，7.07-6.99(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.02-0.95(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)实施例74-(4-氟苯基)-1-苯基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的苯胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝2880，1597，1504，1227，844，8251H NMR(CDCl3，ppm)11.58(bs，1H)，8.48-8.41(m，2H)，7.78-6.74(m，11H)实施例81-苄基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的苄胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝3032，1587，1497，1225，1158，837，8161H NMR(CDCl3，ppm)12.88(bs，1H)，8.56-8.53(m，2H)，7.27-6.90(m，11H)，5.28(s，2H)实施例91-二甲基氨基苯基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的4-二甲基氨基苄胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝2891，1606，1500，1357，1225，835，8161H NMR(d6-DMSO，ppm)13.05(bs，1H)，8.43-8.41(m，2H)，7.37-7.03(m，8H)，6.98-6.60(m，2H)，2.89(s，6H)
实施例104-(4-氟苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑为制备本标题化合物，使用实施例2的方法，其中在步骤a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与等摩尔量的3-吡啶基胺反应。
IR1/λ(cm-1)＝3035，1597，1478，1433，1433，1224，813，7081HNMR(d6-DMSO，ppm)13.34(s，1H)，8.54-8.45(m，4H)，7.76-7.75(m，1H)，7.40-7.13(m，7H)实施例111-二甲基氨基乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(2-二甲基氨基乙基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝2772，1597，1503，1225，835，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.72(m，2H)，7.30-7.17(m，4H)，7.04-6.94(m，2H)，4.13(t，2H，J＝6.8Hz)，2.56(t，2H，J＝6.7Hz)，2.11(s，6H)实施例124-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2倍摩尔量的2，2，6，6-四甲基-4-亚甲基氨基哌啶反应。
IR1/λ(cm-1)＝2964，1587，1498，1352，1234，838，815实施例131-二甲基氨基丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(3-二甲基氨基丙基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
实施例144-(4-氟苯基)-1-(3-N-吗啉基丙基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(N-吗啉基丙基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝2847，1502，1233，1114，842，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.11(bs，1H)，8.75-8.71(m，2H)，7.26-7.18(m，4H)，7.05-6.95(m，2H)，4.15-4.07(m，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.32-2.23(m，6H)，1.86-1.75(m，2H)实施例154-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(4-甲硫基苯基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝2693，1597，1495，1220，844，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.43(bs，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.32-7.12(m，6H)，7.06-6.97(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，2.50(s，3H)实施例164-(4-氟苯基)-1-N-吗啉基乙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(N-吗啉基乙基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝2813，1599，1508，1232，1117，850，8351H NMR(d6-DMSO)12.91(bs，1H)，8.71-8.68(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，4.04(t，2H，J＝Hz)，2.40(t，2H，J＝Hz)，2.16(t，4H，J＝3.8Hz)实施例174-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(3-羟丙基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝3049，2926，1499，1223，1162，1061，8381H NMR(d6-DMSO，ppm)12.98(s，1H)，8.71-8.68(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.29-7.12(m，4H)，4.47-4.43(bs，1H)，3.97(t，2H，J＝7.4Hz)，3.27(t，2H，J＝6.2Hz)，1.68-1.54(m，2H)实施例181-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2倍摩尔量的1-苄基-4-亚甲基氨基哌啶反应。
IR1/λ(cm-1)＝2903，1 504，1247，1227，853，7411H NMR(d6-DMSO)12.93(s，1H)，8.73-8.70(m，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.29-7.11(m，9H)，3.96-4.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.85-3.75(m，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.93-1.64(m，4H)实施例191-烯丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用与实施例1相同的方法，其中在步骤d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮与2当量1，3，5-三(丙-2-烯-1-基)六氢-1，3，5-三嗪反应。
IR1/λ(cm-1)＝2695，1700，1600，1506，1421，1227，1005，934，927，841，829，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.49(bs，1H)，8.72-8.65(m，2H)，7.29-7.22(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，6.00-5.81(m，1H)，5.25-5.19(m，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.66-4.64(m，2H)实施例204-(4-氟苯基)--甲基-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按实施例1所述制备1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路线1的化合物5)，所添加的亚胺化合物是1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪。
b)为了将硫甲基化，于是将0.7g所得硫酮化合物(5)在保护气体下悬浮于20ml干燥乙醇中，并添加等摩尔量的硫酸二甲酯或甲基碘。添加1刮勺尖的Na2CO3，然后将该反应混合物在回流下加热3小时。在冷却后，过滤出该无机盐并使用旋转蒸发器除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化。
产率43％。
IR1/λ(cm-1)＝1603，1510，1220，1160，850，830，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，3.47(s，3H)，2.72(s，3H)实施例214-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用1，3，5-三正丙基六氢-1，3，5-三嗪将该咪唑化合物环化。
IR1/λ(cm-1)＝2929，1601，1511，1221，849，829，8161H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.79(t，2H，J＝7.7Hz)，2.74(s，3H)，1.64-1.52(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.4Hz)实施例221-环丙基-4-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用1，3，5-三环丙基六氢-1，3，5-三嗪将该咪唑化合物环化。
1H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，2.74(s，3H)，0.95-0.91(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)实施例234-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-N-吗啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用1，3，5-三(N-吗啉基)乙基六氢-1，3，5-三嗪乙胺将该咪唑化合物环化。
IR1/λ(cm-1)＝2852，1600，1509，1215，1114，871，841，8131H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.30(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.96(t，3H，J＝7.0Hz)，3.60(t，4H，J＝4.6Hz)，2.74(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.0Hz)，2.32(t，4H，J＝4.7Hz)实施例244-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-N-吗啉基丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用1，3，5-三(N-吗啉基丙基)六氢-1，3，5-三嗪将该咪唑化合物环化。
IR1/λ(cm-1)＝2814，1509，1219，1114，8421H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.98-90(m，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.74(s，3H)，2.27-2.19(m，6H)，1.77-1.68(m，2H)实施例254-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用2，2，6，6-四甲基-4-亚甲基氨基哌啶将该咪唑化合物环化。
IR1/λ(cm-1)＝2968，1600，1509，1343，1229，1033，835，8131H NMR (CDCl3，ppm)8.73-8.70(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，6.94-6.86(m，2H)，4.41-4.28(m，1H)，2.75(s，3H)，2.05-2.04(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.16，1.04(2s，12H)实施例261-苄基哌啶-4-基-4-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例20的方法制备本标题化合物。使用1-苄基-4-亚甲基氨基哌啶将该咪唑化合物环化。
IR1/λ(cm-1)＝2929，2809，1602，1509，1220，1158，840，828，814，743，7011H NMR(d6-DMSO，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.30-7.21(m，7H)，7.09-7.0(m，2H)，3.60-3.72(m，1H)，3.40(s，1H)，2.85-2.80(m，2H)，2.42-2.22(m，2H)，1.81-1.76(m，4H)实施例271-乙基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按实施例2所述制备1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路线2的化合物5)，所添加的胺化合物是乙胺。
b)为了将硫苄基化，将0.4g所得硫酮化合物(5)在保护气体下悬浮于15ml干燥乙醇中，并添加等摩尔量的4-甲基磺酰基苄基氯。添加1刮勺尖的Na2CO3，然后将该反应混合物在回流下加热5小时。在冷却后，过滤出Na2CO3并使用旋转蒸发器除去溶剂。本标题化合物(路线3.2的化合物9)的粗产物通过柱色谱法纯化。
产率55％。
IR1/λ(cm-1)＝1510，1304，1149，841，7661H NMR (CDCl3，ppm)8.71-8.69(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，4.52(s，2H)，3.73(q，2H，J＝7.2Hz)，3.05(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)实施例282-苄硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按实施例1所述制备1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路线1的化合物5)，所添加的亚胺化合物是1，3，5-三正丙基六氢-1，3，5-三嗪。
b)按照实施例27的方法(步骤b)，使用苄基氯将硫苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝1602，1510，1220，851，833，815，6951H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.26(m，6H)，7.19-7.16(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.39(s，2H)，3.56(t，2H，J＝7.6Hz)，1.42-1.30(m，2H)，0.66(t，3H.J＝7.4Hz)实施例292-(4-氯苄基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑按实施例28中所述制备本标题化合物，但使用4-氯苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2972，1602，1509，1343，1222，1092，844，828，816，743，6981H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.27-7.26(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.38(s，2H)，3.61(t，2H，J＝7.6Hz)，1.45-1.33(m，2H)，0.68(t，3H，7.4Hz)实施例304-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苄基)硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑按实施例28所述制备本标题化合物，但使用4-甲基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2927，1603，1510，1222，849，831，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.23-7.09(m，6H)，6.98-6.89(m，2H)，4.37(s，2H)，3.59(t，2H，J＝7.7Hz)，2.34(s，3H)，1.44-1.33(m，2H)，0.67(t，3H，J＝7.4Hz)实施例314-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基)苄硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑通过实施例27的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用正丙基胺并且在步骤(b)中使用4-甲硫基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2922，1602，1508，1405，1222，848，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.24-7.15(m，6H)，6.98-6.89(m，2H)，4.37(s，2H)，3.60(t，2H，J＝7.6Hz)，2.48(s，3H)，1.44-1.33(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)实施例324-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚硫酰基)苄硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重复实施例31的方法，但在步骤(b)中使用4-甲基亚硫酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2959，1602，1509，1407，1221，1089，1048，842，8161H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.63-7.51(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.48(s，2H)，3.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.72(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，0.69(t，3H，J＝7.4Hz)实施例334-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重复实施例31的方法，但在步骤(b)中使用4-甲基磺酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝1509，1306，1219，1150，964，844，768，7441H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.68(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41-7.26(m，4H)，7.0-6.92(m，2H)，4.55(s，2H)，3.66(t，2H，J＝7.6Hz)，3.05(s，3H)，1.48-1.37(m，2H)，0.71(t，3H，J＝7.5Hz)实施例342-(4-氯苄基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-异丙基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例27的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用异丙基胺并且在步骤(b)中使用4-氯苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝1509，1222，1092，850，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.73-8.71(m，2H)，7.38-7.21(m，8H)，6.97-6.88(m，2H)，4.49(s，2H)，4.27-4.20(m，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)实施例354-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-1-异丙基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例27的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用异丙基胺并且在步骤(b)中使用4-甲基磺酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝1510，1306，1219，1149，843，766，7441H NMR(CDCl3，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.35-7.21(m，4H)，4.60(s，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.05(s，3H)，1.39，1.35(2s，6H)
实施例361-环丙基-4-(4-氟苯基)-2-(1-苯基丙炔基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例28的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用1，3，5-三环丙基六氢-1，3，5-三嗪并且在步骤(b)中使用1-苯基丙-1-炔基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝1603，1509，1388，1221，842，816，753，6881H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.44-7.22(m，9H)，6.99-6.91(m，2H)，4.31(s，2H)，3.18-3.11(m，1H)，0.97-0.90(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)实施例371-环丙基-4-(4-氟苯基)-2-(1-(4-氯)苯基丙烯基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用实施例36的程序，但在步骤(b)中使用1-(4-氯苯基)丙-1-烯基氯进行苄基化。
1H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29-7.26(m，4H)，7.23-7.20(m，2H)，7.0-6.91(m，2H)，6.60(d，1H，J＝15.7Hz)，6.48-6.37(m，1H)，4.11(d，2H，J＝6.5Hz)，3.12-3.0(m，1H)，0.94-0.90(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)实施例381-环丙基-4-苯基-2-(1-(4-氟苯基丙烯基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用实施例36的程序，但在步骤(b)中使用1-苯基丙-1-烯基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝3025，1599，1509，1384，1219，963，838，824，815，750，6921H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.44-7.28(m，7H)，7.23-7.20(m，2H)，7.02-6.92(m，2H)，6.65(d，2H，J＝15.8Hz)，6.51-6.40(m，1H)，4.13(d，2H，J＝6.7Hz)，3.11-3.04(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.71-0.65(m，2H)实施例391-环己基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例27的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用环己基胺并且在步骤(b)中使用4-甲基磺酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2930，1599，1509，1304，1149，838，763
1H NMR(CDCl3，ppm)8.73-8.70(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.34-7.21(m，4H)，6.97-6.88(m，2H)，4.64(s，2H)，3.73-.371(m，1H)，2.10-1.62(m，10H)实施例404-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-1-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑采用实施例39的程序，但步骤(a)中的胺是苯胺。
IR1/λ(cm-1)＝1598，1510，1408，1303，1149，1090，840，765，6941H NMR(CDCl3，ppm)8.41-8.38(m，2H)，7.89-7.85(m，2H)，7.61-7.38(m，7H)，7.07-6.92(m，6H)，4.50(s，2H)，3.04(s，3H)实施例411-苄基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用实施例39的程序，但步骤(a)中使用的亚胺是苄胺。
IR1/λ(cm-1)＝1600，1509，1304，1220，1147，1090，843，767，7251H NMR(CDCl3，ppm)8.57-8.54(m，2H)，7.90-7.85(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.08-6.97(m，4H)，6.80-6.79(m，2H)，4.93(s，2H)，4.47(s，2H)，3.05(s，3H)实施例422-苄硫基-4-(4-氟苯基)-1-N-吗啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑通过实施例27的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用N-吗啉基乙基胺并且在步骤(b)中使用苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2802，1603，1510，1219，1116，870，836，814，712，6951H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30-7.26(m，5H)，7.26-7.19(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，4.37(s，2H)，3.80-3.54(m，6H)，2.24-2.17(m，6H)实施例432-苄硫基-4-(4-氟苯基)-1-N-吗啉基丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重复实施例28，但步骤(a)中所添加的亚胺化合物是1，3，5-三(3-N-吗啉基丙基)六氢-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝2814，1602，1509，1460，1218，1114，970，842，812，6961H NMR (CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.26(m，7H)，7.20-7.17(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.39(s，2H)，3.74-3.56(m，6H)，2.19-2.06(m，6H)，1.55-1.36(m，2H)实施例444-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苄硫基-1-N-吗啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例28的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用1，3，5-三(3-N-吗啉基丙基)六氢-1，3，5-三嗪并且在步骤(b)中使用4-甲基磺酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2924，1600，1510，1302，1147，1115，839，7651H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，4.49(s，2H)，3.77(t，2H，J＝5.7Hz)，3.63-3.58(m，4H)，3.06(s，3H)，2.23-2.15(m，6H)，1.60-1.41(m，2H)实施例454-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚硫酰基)苄硫基-1-N-吗啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑用实施例28的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用1，3，5-三(3-N-吗啉基丙基)六氢-1，3，5-三嗪并且在步骤(b)中使用4-甲基亚硫酰基苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2956，1601，1509，1406，1220，1115，1047，837，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.63-7.50(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，6.98-90(m，2H)，4.47(s，2H)，3.78(t，2H，J＝7.8Hz)，3.60-3.56(m，4H)，2.73(s，3H)，2.20-2.09(m，6H)，1.60-1.42(m，2H)实施例462-苄硫基-4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑用实施例28的方法制备本标题化合物，其中在步骤(a)中使用2，2，6，6-四甲基-4-亚甲基氨基哌啶并且在步骤(b)中使用苄基氯进行苄基化。
IR1/λ(cm-1)＝2739，1602，1510，1390，1354，1224，1158，840，700实施例474-(4-氟苯基)-1-甲基-2-N-吗啉基乙基硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按实施例1中所述制备1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路线1的化合物5)，所添加的亚胺化合物是1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪。
b)为了对硫进行取代，于是将0.4g所得硫酮化合物(5)在保护气体下悬浮于20ml干燥乙醇中，并添加等摩尔量的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐。添加一刮勺尖的Na2CO3和一刮勺尖的NaI，然后将该反应混合物在回流下加热5小时。在冷却后，过滤出盐，并使用旋转蒸发器除去溶剂。本标题化合物(路线3的化合物10)的粗产物通过柱色谱法纯化。
产率72％IR1/λ(cm-1)＝2930，2806，1602，1508，1218，1131，1113，1072，1007，865，850，829，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，3.69(t，4H，J＝4.6Hz)，3.50(s，3H)，3.39(t，3H，J＝6.9Hz).2.79(t，2H，J＝7.0Hz)，2.52(t，4H，J＝4.6Hz)实施例481-顺式-苯基乙烯基硫基-4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按实施例1中所述制备1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路线1的化合物5)，所添加的亚胺化合物是1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪。
b)然后将干燥乙醇滴加到0.1g金属钠的初始加料中。添加1.2g来自步骤(a)的化合物(5)，然后添加10倍过量的苯基乙炔。将该反应混合物在回流下加热6小时。在冷却后，将该混合物倾倒在冰上并用石油醚萃取3次。合并有机相。当使用旋转蒸发器浓缩有机相时，本标题化合物(路线3的化合物11)沉淀出来。
产率27％IR1/λ(cm-1)＝3380，1600，1513，1226，8421H NMR(CDCl3，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.52-7.23(m，9H)，6.99-6.90(m，3H)，6.74(d，1H，J＝10.6Hz)，3.52(s，3H)实施例491-顺式-苯基乙烯基硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例48的方式制备本标题化合物，其中步骤(a)中所添加的亚胺是1，3，5-三正丙基六氢-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝1596，1217，835，776，6821H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.49-7.25(m，9H)，7.02-6.89(m，3H)，6.73(d，1H，J＝10.7Hz)，3.86(t，2H，J＝7.7Hz)，1.66-1.51(m，2H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)实施例502-顺式-苯基乙烯基硫基-1-环丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑以类似于实施例48的方式制备本标题化合物，其中步骤(a)中所添加的亚胺是1，3，5-三环丙基六氢-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝1596，1509，1385，1217，832，785，6861H NMR(CDCl3，ppm)8.67-8.64(m，2H)，7.54-7.26(m，10H)，7.0-6.92(m，2H)，6.76(d，1H，J＝10.8Hz)，3.17-3.13(m，1H)，1.0-0.96(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)实施例2-(1，2-二溴-2-苯基乙基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑为制备本标题化合物，将0.4g实施例49的产物(路线3的化合物11)溶解在CH2Cl2中并缓慢滴加在15mI CH2Cl2中的等摩尔量的溴。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用硫代硫酸钠水溶液反复洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂并使用旋转蒸发器除去溶剂。
产率98％IR1/λ(cm-1)＝2963，1631，1603，1513，1224，1158，840，815，6971H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.72(m，2H)，7.59-7.25(m，9H)，6.99-6.90(m，2H)，6.21(d，1H，J＝7.2Hz)，5.74(d，1H，J＝7.1Hz)，3.89-3.85(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.3Hz)双芳基硫醚实施例524-(4-氟苯基)-2-苯硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑a)以类似于实施例2的方法制备2-氯-1-正丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(路线4的化合物7)，如实施例3B那样，所使用的胺是正丙基胺。
b)然后将所得咪唑化合物(7)转化为双芳基硫醚。为此，将NaH(2eq.)悬浮于10ml干燥DMF中，并缓慢滴加苯硫酚(2eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后添加0.3g化合物(4)。将混合物在回流下加热5.5小时。在冷却后，将蒸馏水加入该混合物中，使用浓HCl将pH调至1并用乙醚将该混合物洗涤6次。当使用20％浓度的NaOH中该混合物时，本标题化合物(路线4的化合物12)沉淀出来。过滤出沉淀并在减压下用P2O5干燥。
产率70％IR1/λ(cm-1)＝1 509，1226，847，729，6851H NMR(CDCl3，ppm)8.75-8.72(m，2H)，7.45-7.26(m，9H)，6.98-6.89(m，2H)，3.95-3.87(m，2H)，1.49-1.34(m，2H)，0.71(t，3H，J＝7.4Hz)实施例532-(4-氯苯基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑进行与实施例52相同的方法，但在步骤(b)中使用4-氯苯硫酚。
IR1/λ(cm-1)＝2958，1601，1511，1473，1226，1090，1013，854，8241H NMR(d6-DMSO，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.49-7.32(m，8H)，7.14-7.05(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.5Hz)，1.37-1.26(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)实施例544-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基)苯硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑进行与实施例52相同的方法，但在步骤(b)中使用4-甲硫基苯硫酚。
IR1/λ(cm-1)＝2961，1602，1510，1478，1226，1103，851，7961H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.43-7.17(m，8H)，6.97-6.88(m，2H)，3.90(t，2H，J＝7.7Hz)，2.47(s，3H)，1.50-1.38(m，2H)，0.72(t，3H，J＝7.4Hz)实施例554-(4-氟苯基)-2-[(4-甲基亚硫酰基)苯基]硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑将0.4g实施例54的产物溶解在10ml CH2Cl2中并添加0.9当量间氯过苯甲酸。将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤出所得沉淀并通过柱色谱法纯化。
产率73％IR1/λ(cm-1)＝1602，1510，1226，1056，814，6991H NMR(CDCl3，ppm)8.77-8.74(m，2H)，7.61-7.57(m 2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.30-7.28(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.7Hz)，2.72(s，3H)，1.49-1.45(m，2H)，0.72(t，3H，7.4Hz)实施例564-(4-氟苯基)-2-[(4-甲基磺酰基)苯基]硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑将0.4g实施例54的产物溶解在10ml CH2Cl2中并添加2.5当量间氯过苯甲酸。将该混合物在回流下搅拌3小时。过滤出所得沉淀并通过柱色谱法纯化。
产率67％IR1/λ(cm-1)＝2967，1604，1510，1316，1226，1153，1094，1078，954，815，7711H NMR(CDCl3，ppm)8.79-8.76(m，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.45-7.27(m，6H)，6.99-6.90(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.7Hz)，3.04(s，3H)，1.50-1.43(m，2H)，0.73(t，3H，7.4Hz)4-甲基咪唑硫醇实施例571-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇以类似于实施例1的方式由相应的α-羟基亚氨基乙酮(路线6的化合物17)制备本标题化合物。
IR1/λ(cm-1)＝3039，1591，1516，1372，849，823，7801H NMR(d6-DMSO，ppm)12.76(bs，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.28-7.24(m，4H)，7.03-7.0(m，2H)，2.19(s，3H)实施例584-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-硫醇以类似于实施例1的方式由相应的α-羟基亚氨基乙酮(路线6的化合物19)制备本标题化合物。
IR1/λ(cm-1)＝3035，1515，1482，1430，1367，1227，844，815，7111H NMR(d6-DMSO，ppm)12.67(bs，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.48-8.47(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.16-7.12(m，4H)，2.08(s，3H)区域异构硫醇实施例595-(4-氟苯基)-1-正丙基-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇
a)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮将2.2g(0.01mol)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(路线5的化合物13)溶解在10ml冰醋酸中。将0.7g(0.01mol)NaNO2在1ml水中的溶液缓慢滴加到该初始加料中，再将该反应混合物在室温下搅拌2小时。添加50ml蒸馏水并继续搅拌1小时。过滤出沉淀的化合物(14)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮，用蒸馏水洗涤并在减压下用P2O5干燥。产量2.0g(80％)b)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮将0.5g化合物(14)与2当量1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪一起溶解在20ml干燥乙醇中并在回流下加热24小时。在冷却后，使用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物溶解在20ml CHCl3中，在冰浴中冷却，并在搅拌下缓慢添加2，2，4，4-四甲基-3-硫羰环丁酮。移走冰浴，继续在室温下搅拌1小时。使用旋转蒸发器除去溶剂，通过添加乙醚使所得油状残留物固化。过滤出沉淀(15)并通过再结晶纯化。
产率15％IR1/λ(cm-1)＝2727，1604，1397，1223，833，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.03(bs，1H)，8.50-8.47(m，2H)，7.39-7.20(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)实施例605-(4-氟苯基)-1-N-吗啉基乙基-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇采用实施例59的程序，但步骤(b)中的亚胺是N-亚甲基-(N-吗啉基)乙胺。
IR1/λ(cm-1)＝2803，1605，1220，1118，849，8331H NMR(d6-DMSO)13.09(bs，1H)，8.44-8.41(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.93(t，2H，J＝6.8Hz)，3.44(t，4H，J＝4.5Hz)，2.42(t，2H，J＝6.8Hz)，2.14(t，4H，J＝4.4Hz)实施例61-65(化合物编号参考路线8)a)2-乙酰氨基-4-甲基吡啶(25)将100mg 4-二甲基氨基吡啶加入200.0g 2-氨基甲基吡啶和400ml乙酸酐中，并将该混合物回流5小时。在冷却后，蒸馏除去大部分过量乙酸酐，将残留物倾倒在冰上并使用氨水溶液中和该混合物。过滤出所得沉淀(25)并在减压下用P2O5干燥。
产量209.0g(75％)b)2-乙酰氨基吡啶-4-甲酸(26)在搅拌下，将214.0g(25)以每次少量加入160g高锰酸钾的水溶液(温度50℃)中。在1小时内以每次少量添加另外360g高锰酸钾。这里，该反应混合物的温度不应超过90℃。将该混合物搅拌另外1.5小时，然后热过滤，用浓HCl将滤液调节至pH 3-4。过滤出所得白色沉淀(26)，并在减压下用P2O5干燥。
产量108.0g(42％)c)2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(27)将18.0g(26)溶解在50ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中，添加17.0g羰基二咪唑(CDI)，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。然后添加14.9g 4-氟乙腈和14.6g叔丁醇钾，并将该反应混合物在120℃下加热2小时。在冷却后，将该混合物在室温下搅拌一夜。然后将冰加入该溶液中，并使用浓HCl将该混合物中和。过滤出所得沉淀(27)并在减压下用P2O5干燥。
产量18.1g(65％)d)2-(4-氟苯基)-1-(2-氨基-4-吡啶基)乙酮(28)将150ml 48％浓度的氢溴酸加入27.9g(27)中，并将该反应混合物温和地煮沸30小时。在冷却后，将该混合物倾倒在冰上并用浓氨水中和。将所得沉淀(28)抽吸干燥，用石油醚和冷乙醚反复洗涤，并干燥。
产量11.7g(55％)e)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(29)将12.0g化合物(28)悬浮于100ml乙酸酐中，添加1刮勺尖的4-二甲基氨基吡啶并将该反应混合物在回流下加热5小时。蒸馏除去大部分过量的乙酸酐，将残留物水解并用浓氨水将该混合物调至pH7。过滤出所得透明沉淀(29)并在减压下用P2O5干燥。
产量13.5g(94％)。
f)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-α-羟基亚氨基乙酮(3)将30ml甲醇加入2.1g甲醇钠溶液(30％甲醇溶液)中，并将该混合物加入1.2g亚硝酸异戊酯在20ml甲醇中的溶液中。在搅拌下，以每次少量添加3.0g(29)，然后将该混合物在室温下搅拌另外2小时。蒸馏除去溶剂，将固体残留物溶解在水中并用10％浓度的HCl将pH调至7。过滤出所得透明沉淀(30)并在减压下用P2O5干燥。
产量1.8g(54％)g)化合物(31)的制备将(30)与两倍量的适宜的三嗪一起溶解在无水乙醇中并回流，直到起始原料完全转化。在冷却后，使用旋转蒸发器除去乙醇。微油状残留物在添加乙醚时固化。过滤出化合物31的沉淀并在减压下干燥。
产率R1＝-CH374％R1＝-C3H762％R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基81％R1＝N-吗啉基丙基-72％R1＝3-羟基丙基-56％h)化合物(32)的制备将化合物(31)溶解在CHCl3中，并将该反应混合物在冰浴中冷却。将2，2，4，4-四甲基环丁烷-3-硫代丁酮在CHCl3中的等摩尔溶液缓慢滴加到该初始加料中，然后将该混合物在冰浴中搅拌30分钟。移走冰浴并继续在室温下搅拌1小时。然后使用旋转蒸发器除去溶剂并将固体残留物在乙醚中研磨。过滤出沉淀(32)并在减压下干燥。
产率R1＝-CH396％R1＝-C3H774％R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基61％R1＝N-吗啉基丙基-82％R1＝3-羟基丙基-71％i)化合物(33)的制备在保护气体下，将化合物(32)悬浮于无水乙醇中，并添加等摩尔量的甲基碘。添加一刮勺尖的Na2CO3并将该反应混合物回流，直到起始原料完全转化为止。在冷却后，过滤出无机盐并使用旋转蒸发器除去溶剂。粗产物(33)通过柱色谱法纯化。
实施例614-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝-CH3产率63％NMR(CDCl3，ppm)8.75(bs，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，3.53(s，3H)，2.71(s，3H)，2.23(s，3H)IR(1/cm)1669，1607，1543，1505，1416，1268，1218，843实施例624-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝-C3H7产率28％NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.25(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.7Hz)，2.73(s，3H)，2.24(s，3H)，1.65-1.57(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)IR(1/cm)3303，1674，1544，1501，1416，1264，1213，845实施例634-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基产率23％NMR(CDCl3，ppm)10.62(s，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.01(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.04-6.95(m，3H)，4.19-4.03(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00(s，3H)，1.87-1.81(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，0.93(s，6H)，0.78(s，6H)IR(1/cm)2976，1699，1533，1407，1255，838实施例644-(4-氟苯基)-1-[3-(N-吗啉基)丙基]-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝N-吗啉基丙基-产率52％NMR(CDCl3，ppm)8.29(m，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.96-6.87(m，3H)，4.08-3.92(m，6H)，3.17-3.00(m，6H)，2.74(s，3H)，2.41-2.34(m，2H)，2.24(s，3H)
实施例654-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝3-羟丙基-产率32％NMR(CDCl3， ppm) 8.69(bs，1H)，8.23-8.19(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.04(t，2H，J＝7.9Hz)，3.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.74(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)实施例664-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑将实施例61的化合物溶解在10％浓度的HCl中，并回流14小时。在冷却后，用20％浓度的NaOH将该混合物中和。过滤出所得透明沉淀并在减压下用P2O5干燥。
产率82％NMR(CDCl3，ppm)8.16-8.13(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.60-6.57(m，1H)，6.41(s 1H)，4.60(bs，2H，)3.46(s，3H)，2.70(s，3H)IR(1/cm)1629，1542，1509，1215，837，814实施例67-69将实施例66的化合物溶解在无水四氢呋喃(THF)中，并添加1.2倍量的三乙胺。将该反应混合物在冰浴中冷却。在搅拌下，滴加入1.2倍量的酰氯，并继续搅拌，直到不再存在起始原料为止。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。粗产物的纯化通过柱色谱法进行。
实施例674-(4-氟苯基)--甲基-5-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率62％。
NMR(CDCl3，ppm)8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，8.29-8.28(m，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，6.95-6.90(m，4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H)IR(1/cm)3410，1674，1500，1412，1253，1175，840，759实施例684-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-环丙基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率24％NMR(CDCl3，ppm)8.67-8.62(m，1H)，7.63-7.38(m，3H)，6.98-6.85(m，3H)，3.90(s，3H)，2.73(s，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.26-1.14(m，2H)，1.21-1.14(m，2H)实施例694-(4-氟苯基)--甲基-5-(2-环戊基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率53％NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.22(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.87(m，3H)，3.54(s，3H)，2.69(s，3H)，1.97-1.67(m，8H)实施例70-72将1.2eq.NaH悬浮于DMF中，缓慢添加实施例66的化合物并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。添加等摩尔量的苄基溴或苯乙基溴并将该混合物回流，直到不存在起始原料为止。用水将反应混合物稀释并过滤出所得沉淀。粗产物通过柱色谱法纯化。
实施例704-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-苄基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率13％NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.16(m，1H)，7.47-7.26(m，7H)，6.95-6.86(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.24(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，3.32(s，3H)，2.68(s，3H)IR(1/cm)3241，1610，1507，1219，839，813，737，698实施例714-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[2-(2-苯乙基)氨基-4-吡啶基]-2-甲硫基咪唑产率54％NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.10(m，1H)，7.41-7.19(m，7H)，6.92-6.84(m，2H)，6.46-6.43(m，1H)，6.06(s，1H)，5.18(d，1H，J＝6.3Hz)，4.63-4.57(m，1H)，3.11(s，3H)，2.70(s，3H)，IR(1/cm)1605，1505，1432，1219，839，701如果添加2.5倍量的苄基溴，则氮(13)被二取代。
实施例724-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-二苄基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率81％NMR(CDCl3，ppm)8.27-8.24(m，1H)，7.45-7.19(m，12H)，6.95-6.86(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，6.31(s，1H)，4.80(s，4H)，3.17(s，3H)，2.66(s，3H)IR(1/cm)1598，1496，1427，1219，840，831，734，702实施例73-75将实施例61、62或63的化合物溶解在THF中，并在搅拌下添加10倍过量的LiAlH4。然后将该反应混合物加热2小时。在冷却后，缓慢添加水。用CH2Cl2将该混合物反复萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化。
实施例734-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙基氨基-4-吡吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率70％NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.15(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.59(t，1H，J＝6.0Hz)，3.47(s，3H)，3.29-3.23(m，2H)，2.70(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz)IR(1/cm)3235，1604，1562，1506，1435，1221，844，806实施例744-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率25％NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.14(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，6.98-6.87(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.27(s，1H)，4.61(t，1H，J＝2.8Hz)，3.79(t，2H，7.7Hz)，3.28-3.22(m，2H)，2.71(s，3H)，1.66-1.54(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)IR(1/cm)3275，2930，1607，1525，1507，1219，846，813实施例754-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑产率52％NMR(CDCl3，ppm)8.10-8.07(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.44-6.41(m，1H)，6.37(s，1H)，4.30-4.14(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.66(s，3H)，2.11-1.91(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.12-1.01(m，9H)，0.90(s，6H)IR(1/cm)3325，2959，1603，1516，1499，1217，1158，849，812实施例764-(4-氟苯基)-1-(3-N-吗啉基丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-(4-甲基亚硫酰基苄基)硫基咪唑在保护气体下，将4-(4-氟苯基)-1-(3-N-吗啉基丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)咪唑-2-硫酮悬浮在无水乙醇中，并添加等摩尔量的4-甲基亚硫酰基苄基氯。添加一刮勺尖的Na2CO3，然后将该反应混合物回流，直到起始原料完全转化为止。在冷却后，过滤出无机盐，并用旋转蒸发器除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化。
产率27％NMR(CDCl3，ppm)8.67(bs，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.12(s，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.45(s，2H)，3.81-3.65(m，6H)，2.72(s，3H)，2.54-2.52(m.6H)，2.22(s，3H)，1.85-1.73(m，2H)使用上述方法，得到以下化合物
权利要求
1.式I的2-硫-取代咪唑衍生物 其中R1选自以下基团未取代或被一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代或被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C3-C6-环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子取代或被C1-C4-烷硫基取代的芳基，氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代，氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代，芳基-C1-C4-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族杂环基团，该杂环基团是未取代的或被1、2、3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2选自以下基团H，C1-C6-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基，C2-C6-链烯基，被一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，其中苯基可以独立被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，C2-C6-炔基，被苯基取代的C2-C6-炔基，该苯基可以是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，苯基或具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基，或R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，基团R3和R4中的一个是C1-C6-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族杂环基团，其中该芳族杂环基团可以具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H，C1-C4-烷基或苄基，以及基团R3和R4中的第二个是C1-C6-烷基或未取代或被卤素原子取代的芳基，其中基团R3和R4中只有一个可以是C1-C6-烷基，前提是，如果R1表示芳基-C1-C5-烷基或氨基-C1-C6-烷基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代，则R2表示烷基磺酰基-或烷基亚硫酰基芳基-C1-C5-烷基，或它们的光学异构体或生理上可接受的盐。
2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中R1是未取代的或被一个或两个羟基或非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基；C2-C6-链烯基；C3-C6-环烷基；未取代或被一个或多个卤素原子或C1-C4-烷硫基取代的芳基；氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代；氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基取代；芳基-C1-C4-烷基；或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族杂环基团，该杂环基团是未取代的或被1、2、3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代，R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；C2-C4-链烯基；被一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，其中苯基可以独立被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代；C2-C6-炔基；被苯基取代的C2-C6-炔基，该苯基可以是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代；被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基；基团R3和R4中的一个是C1-C6-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族杂环基团，以及基团R3和R4中的第二个是C1-C6-烷基或未取代或被卤素原子取代的芳基，其中基团R3和R4中只有一个可以是C1-C6-烷基，或它们的光学异构体或生理上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中基团R3和R4中的一个是卤素取代的苯基，基团R3和R4中的第二个是吡啶基，该吡啶基可以是未取代的或可以具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H，C1-C4-烷基或苄基。
4.如权利要求3所要求的式I化合物，其中基团R3和R4中的一个是4-氟苯基，基团R3和R4中的第二个是4-吡啶基，该吡啶基可以是未取代的或可以具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H，C1-C4-烷基或苄基。
5.如前述权利要求任一项所要求的式I化合物，其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基或R5CONR6-取代的吡啶基，其中R5和R6如权利要求1所定义。
6.如权利要求5所要求的化合物，其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基，其中R5和R6如权利要求1所定义。
7.如权利要求8所要求的化合物，其中R4是被苯基-C1-C4-烷基氨基取代的4-吡啶基。
8.如前述权利要求任一项所要求的式I化合物，其中R1是C1-C3-烷基，C3-C6-环烷基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。
9.如权利要求8所要求的化合物，其中R1是C1-C3-烷基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。
10.如前述权利要求任一项所要求的式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基或苯基-C1-C4-烷基，其中苯基被C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代。
11.如权利要求1所要求的化合物，即，1-二甲基氨基乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑、1-二甲基氨基丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑或1-甲基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(1-乙基氨基)吡啶-4-基]-2-硫代咪唑。
12.式I化合物，其中R1是未取代的或被一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团取代的C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族杂环基团，该杂环基团是未取代的或被1、2、3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；苯基；被具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的非芳族杂环基团、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基；或具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基；基团R3和R4中的一个是C1-C6-烷基或具有5或6个环原子和1或2个彼此独立选自N、O和S的杂原子的芳族杂环基团，其中该芳族杂环基团具有1或2个彼此独立选自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一个或两个彼此独立选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素的取代基的苯基，或C3-C6-环烷基，R6是H、C1-C4-烷基或苄基，以及基团R3和R4中的第二个是C1-C6-烷基或未取代或被卤素原子取代的芳基，其中基团R3和R4中只有一个可以是C1-C6-烷基。或它们的光学异构体或生理上可接受的盐。
13.如权利要求12所要求的化合物，其中R1如权利要求8或9所定义。
14.如权利要求12或13所要求的方法，其中R2如权利要求10所定义。
15.如权利要求12-14中任一项所要求的方法，其中R3和R4如权利要求3-7任一项所定义。
16.一种药物组合物，包含至少一种如权利要求1-15任一项所要求的化合物，合适的话，还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
17.至少一种如权利要求1-15任一项所要求的化合物在制备用于治疗与免疫系统障碍有关的疾病的药物组合物中的用途。
18.一种治疗与免疫系统障碍有关的疾病的方法，其中将足以具有免疫调节作用和/或抑制细胞因子释放的量的如权利要求1-15任一项所要求的式I化合物给药于需要这种治疗的人。
全文摘要
本发明涉及式I的2－硫－取代咪唑衍生物，其中基团R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明化合物具有免疫调节作用和/或细胞因子释放抑制作用，因此适合于治疗与免疫系统障碍有关的疾病。
文档编号A61P11/00GK1511149SQ02805154
公开日2004年7月7日 申请日期2002年2月19日 优先权日2001年2月19日
发明者S·劳弗, D·科琴罗伊特, P·默克勒, K·托尔曼, H-G·施特里格尔, ┨乩锔穸, S 劳弗, 俾抟撂, 死 申请人:默克勒有限公司