作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其在治疗疾病中的用途。
第一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)是从羊下丘脑分离得到并证实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》，2131394-397，1981)。已经发现，CRF能引起内分泌、神经和免疫系统功能产生显著变化。据信CRF是促肾上腺皮质激素(″ACTH″)、β-内啡肽及其他阿片促黑激素皮质素原("POMC″)衍生的肽从垂体前叶的基础释放和应激-释放的主要生理调节剂(Vale等人，《科学》，2131394-397，1981)。
除了刺激ATCH和POMC产生的作用外，CRF似乎是重要的中枢神经系统的神经递质任一并在综合身体对应激的全面反应中起着重要作用。
直接向大脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。
因此，临床资料表明CRF受体拮抗体可能代表新的抗抑郁的和/或抗焦虑的药物，可用于治疗显示出CRF分泌过多的神经精神疾病。
最早的CRF受体拮抗剂是肽(参见，例如Rivier等，美国专利4,605,642；Rivier等，《科学》(science)，224889，1984)。尽管这些肽证实了CRF受体拮抗剂能够减弱CRF的药理学应答，但是CRF肽受体拮抗剂存在着肽疗法的常见缺点，包括缺乏稳定性和口服活性有限。最近报道了小分子CRF受体拮抗剂。
WO 95/10506公开了一种具有一般CRF拮抗剂活性的通式(A)结构的化合物
其中Y可以是CR29；V和Z可以是氮原子和碳原子，R3可以是一种胺衍生物和R4可以和R29共同组成5员环，以及当R29为-CH(R30)时可以是-CH(R28)。但并没有具体公开上述定义的化合物。
WO 95/33750也公开了一种具有CRF拮抗剂活性的通式(B)结构的化合物， 其中A和Y可以是氮原子和碳原子和B可以是一种胺衍生物。
通式(B)化合物及其制备方法包括在WO 95/33750的实验部分中，其特征在于当其中的5员环为饱和环时，环上除Y以外的其他原子上至少有一个非氢取代基。
WO 98/08846也公开了一种具有CRF拮抗剂活性的通式(C)结构的化合物， 其中A可以是氮原子，G可以是氮原子或碳原子，B可以是氨基衍生物及其他定义的基团。
通式(C)化合物，其中A可以是氮原子和B可以是氨基衍生物，其制备方法包括在WO 98/08846的实验部分，其特征在于当其中的6员环为饱和环时，环上除G以外的其他原子上至少有一个非氢取代基。
由于CRF的生理学重要性，发展具有显著的与CRF受体结合活性并且可以拮抗CRF受体的小分子仍然是向往的目标。这些CRF受体拮抗剂可以用于治疗内分泌、精神病学和神经病学的病症或疾病，包括一般的与应激相关的疾病。
虽然通过给药CRF受体拮抗剂来调节CRF已取得很大进展，但技术上仍需要有效的小分子CRF受体拮抗剂。此外还需要含有所述CRF受体拮抗剂的药物组合物以及使用该拮抗剂治疗例如与应激相关的病症的方法。本发明满足了这些需要，并且具有其它相关优点。
特别地，本发明涉及一种新的化合物，它是对促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)受体具有特异性和有效的拮抗剂。
本发明提供了通式(I)化合物，包括其立体异构体、前药以及药学上可接受的盐或者溶剂化物。
其中R是芳基或杂芳基，它们可以被1到4个选自如下基团取代卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷氧基，-COR4，硝基，-NR9R10，氰基，和基团R5；R1是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，卤素，NR9R10或氰基；R2是氢，C3-C7环烷基，或基团R6；R3具有和R2相同定义，但R2和R3不同为氢；或者R2和R3与N共同构成一个饱和或不饱和杂环，它可被1到3个R7基团取代，或R2和R3与N共同构成一个5-10员杂芳基，其中5员杂芳基包含至少一个选自氧，硫或氮的杂原子和6-10员杂芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10员杂芳基可以被1到3个R7基团取代；R4是C1-C4烷基，-OR9或-NR9R10；R5是5-6员杂环，它可以是饱和的或可以含有1到3个双键，并可被1个或多个R8基团取代；R6是一个可以被一个或多个选自如基团取代的C1-C6烷基C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基，卤代C1-C6烷基；R7是R5，R6，C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，C(O)NR9R10，苯基，且可被1到4个R8基团取代；R8是C1-C6烷基，卤代C1-C2烷基，卤素，硝基，C1-C6烷氧基或氰基；R9是氢或C1-C6烷基；R10与R9定义相同；X是碳原子或氮原子；n是1或2。
本发明的游离碱氨基化合物的酸加成盐可通过现有技术中的众所周知方法制备，并可从有机酸或无机酸形成。适宜的有机酸包括马来酸，苹果酸，富马酸，安息香酸，抗坏血酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，扁桃酸，肉桂酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，乙醇酸，谷氨酸，以及苯磺酸。适宜的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，以及硝酸。因此，式(I)化合物的“药学上可接受的盐”将包括任何和所有可接受的盐的形式。
溶剂化物可以是，例如，水合物。
下文所述内容涉及本发明化合物包括具有通式(I)结构的化合物，以及其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的溶剂化物。
此外，前药也包含在本发明的内容中。前药是指在被给药病患者后在其体内能够释放具有通式I结构的化合物的任何以共价键合的载体。前药通常是通过裂解修饰，或者常规处理，或者在体内的方式对其功能基团进行修饰来制备的，得到母体化合物。前药包括，例如，本发明的化合物，其中羟基、氨基、巯基与任何基团键合，并且在其对病人给药后，该基团被裂解，形成羟基、氨基、巯基。因此，前药的代表性化合物包括(但不局限于)化合物(I)中羟基，巯基和氨基官能团的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。更进一步，在其为羧酸(-COOH)时，可使用其酯的形式，例如甲酯，乙酯等。
关于其立体异构体，具有通式(I)结构的化合物可能含有手性中心，并可能存在内消旋体、外消旋体混合物以及独立的对映异构体或者非对映异构体。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。更进一步地，可能以其多晶型物存在的化合物(I)的一些结晶形式也包含在本发明中。
术语C1-C6烷基在本发明中以基团或者其中一部分使用时，表示含有1到6个碳原子的直链或者支链烷基；例如上述基团包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基或者己基。
术语C3-C7环烷基是指含有3至7个碳原子的非芳香单环烃环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或者环庚基；并且不饱和环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。
术语卤素是指氟原子，氯原子，溴原子或者碘原子。
术语卤代C1-C6烷基或卤代C1-C2烷基是指具有一个或者多个碳原子且其中至少一个氢原子被卤原子取代的烷基，例如三氟甲基等。
术语C2-C6烯基定义为含有一个或者多个双键以及2到6个碳原子的直链或支烃基，例如，乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基或者3-己烯基等。
术语C1-C6烷氧基可以是直链或者支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丙-2-氧基，丁氧基，丁-2-氧基或者甲基丙-2-氧基等。
术语卤代C1-C6烷氧基可能是被至少被一个卤素，优选氟原子取代如前所定义C1-C6烷氧基，例如OCHF2，或者OCF3.
术语C2-C6炔基定义为含有一个或者多个三键以及2到6个碳原子的直链或支烃基，包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基等。
术语芳基是指芳香碳环基，例如苯基、联苯基或者萘基。
术语杂芳基是指5-10员芳香杂环，且含有至少一个选自氮，氧和硫的杂原子，并且含有至少一个碳原子，包括单环或者多环系统。
代表性杂芳基包括(但不限于)呋喃基，苯氧基呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，异吲哚基，氮杂吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基和喹唑啉基。
术语杂环是指5-7员单环或者7-10员多环基杂环基，可以是饱和的，不饱和的或者芳香性的，并且含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中的氮和硫的杂原子可任选地被氧化，并且其中的氮杂原子可被任选地季铵盐化，包括与苯环稠合的二环或者三环(或者)更多杂环。杂环也可通过杂原子和碳原子相连。杂环还包括如上所定义的杂芳基。因此，除了前面所列举的杂芳基外，杂环还包括(但不限于)吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基，戊内酰胺基，环氧乙烷基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基等。
根据上述定义，术语5-6员杂环是指，含有1-4个独立地选自N，O，S的杂原子，且其中N和S可任选地被氧化，N可任选地被季铵盐化的，饱和或不饱和或芳香性的5-6员单杂环。杂环还包括前面所定义的杂芳环。杂环可通过杂原子与碳原子相连。因此，该术语包括(但不限于)吗啉基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，三唑基，咪唑基，噁二唑基，噁唑基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基，戊内酰胺基，环氧乙烷基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基等。
在一个优选的实施例中，当如上定义的通式(I)化合物中n为1时，本发明的CRF受体拮抗剂具有结构(Ia)，而，当如上定义的通式(I)化合物中n为2时，本发明的CRF受体拮抗剂具有结构(Ib)，其中R，R1，R2和R3如上定义。
本发明其他代表性的化合物包括通式(I)，(Ia)和(Ib)结构的化合物，其中R2和R3与N共同构成饱和或不饱和杂环，它可被1到3个R7基团取代或R2和R3与N共同构成一个5-10员杂芳基，其中5员杂芳基包含至少一个选自氧，硫或氮的杂原子，和6-10员杂芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10员杂芳基可以被1到3个R7基团取代，其中R7如上定义。
基于X的不同选择，本发明的CRF受体拮抗剂包括具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)，(Ib-2)结构的化合物。
本发明的更具体实施方案包括但不限于，具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)和(Ib-2)结构的化合物，其中基团NR2R3代表一个仲胺或叔胺。
特别优选化合物(1-1)，(1-2)，(1-3)，(1-4)，(1-5)，(2-1)，(2-2)，(2-3)，(3-1)，(3-2)，(3-3)，(4-1)，(4-2) 其中R1，R2，R如上定义，在实验部分给出了这些化合物的实施例。
本发明更具体的实施方案包括，但不限于，具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)和(Ib-2)的化合物，其中基团NR2R3为5-6员杂环。
特别优选式(1-6)，(1-7)，(1-8)，(1-9)，(1-10)，(1-11)，(1-12)，(2-4)，(2-5)和(3-4)化合物
其中R1，R和R7如前定义。
在实验部分给出了这些化合物的实施例。
本发明更优选的实施方案包括，但不限于，具有通式(I)；(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)；(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)，(Ib-2)，(Ic-1)，(Ic-2)，(Id-1)，(Id-2)，(1-1)，(1-2)，(1-3)，(1-4)，(1-5)，(1-6)，(1-7)，(1-8)，(1-9)，(1-10)，(1-11)，(1-12)，(2-1)，(2-2)，(2-3)，(2-4)，(2-5)，(3-1)，(3-2)，(3-3)，(3-4)，(4-1)和(4-2)结构的化合物。
其中·R1是C1-C3烷基或者卤代C1-C3烷基，优选甲基或者三氟甲基；·R是芳基，选自2，4-二氯苯基，2-氯-4-甲基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4-二甲基-苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲基-4-三氟甲基，2，4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，3-甲氧基-4-氯苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-异丙基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-异丙基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-氯苯基，2，4-二-三氟甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲氧基苯基，2-溴-4-异丙基苯基，4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，2，6-二甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
本发明优选的化合物是[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺(1-1-1)；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺(1-1-2)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(1-1-3)；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基]乙基-胺(1-2-1)；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-2)；丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-3)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-4)；[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]环丙基甲基丙基胺(1-4-1)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-环丙基甲基丙基胺(1-4-2)；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]环丙基甲基丙基胺(1-4-3)；环丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(1-4-4)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基-哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-6-3)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-7-3)；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-1)；7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-2)；7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-6)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-异丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-异丙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-7)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-9)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-11)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-15)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-16)；4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-18)；4-(4-溴吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-19)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-23)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(2-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-24)；7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-30)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吗啉-4-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢--5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-31)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-32)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-33)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-唑(oxalol)-5-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-40)；7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶(1-11-2)；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-乙基胺(2-2-5)；环丙基甲基[7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-5)；环丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基胺(2-3-6)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶(2-5-1)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶(2-5-2)；[8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(3-1-1)；丁基-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基胺(3-1-2)；环丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(3-1-3).
一般地，可以根据本领域技术熟练人员已知的有机合成技术来制备式(I)结构化合物，在实施例中也给出了代表性的方法。
可以通过后面所概述的一般方法来制备式(I)结构化合物及其盐和溶剂化物。在下面的描述中，除非另有说明，基团R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n与前面关于式(I)化合物的定义是相同的。
可以由式(II)化合物与胺NHR2R3(III)反应制备式(I)化合物，其中L是选自卤素(优选氯)或磺酸(如甲磺酸，甲苯磺酸，三氟甲磺酸)的活性残基的离去基
反应优选在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰氨中进行，如果需要，可以在强碱如氢化钠及加热条件下进行。
作为选择，当NR2R3为环时，化合物(II)可以与肼反应，得到相应的肼基衍生物然后环化得到期望的终产物(I)。
当X为氮原子时，式(II)化合物相当于式(IIa)化合物，它可通过环化式(IV)化合物来制备，其中p为1或2以及Ra是合适的氨基保护基。羟基的活化可以通过将其转化为合适的离去基，如甲磺酸基(mesylate)来进行。可以在非质子溶剂，如二氯甲烷中以及用酸，如三氟乙酸来对保护的氨基去保护。
环化反应可以在非质子溶剂如四氢呋喃和在叔胺如三乙胺存在下进行。
当p为1时，式(IV)化合物相当于式(IVa)化合物，它可以通过将式(V)化合物氧化为相应的醛(VI)，然后还原为醇来制备。
可以在低温如-78℃和在二氯甲烷等溶剂中，以臭氧进行氧化反应。
可以用例如硼氢化钠和在甲醇等溶剂中进行还原反应。
当p为2时，可以以合适的还原剂如二异丁基氢化铝在普通条件下(非质子溶剂如二氯甲烷，低温如0℃)将式(VII)的醛还原得到式(IV)化合物。
可以通过式(VIII)化合物与磷内 盐进行Wittig反应来制备式(VII)化合物，其中R6为苯基或苯基衍生物，然后进行酸(如氯化氢)水解。反应在非质子溶剂如乙酰氰或醚如四氢呋喃中进行。
可以通过氧化式(V)化合物得到醛(VIII)。
在低温如-78℃和二氯甲烷等溶剂中，以臭氧进行氧化反应。
另一方面，可以由式(IX)化合物与胺(X)反应制备式(IVc)化合物，其中Rb是合适的羟基保护基。
优选在非质子溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰氨中，及任选地在叔胺(如三乙基胺)存在下进行反应。
可以将式(IVc)化合物去保护然后如前面所述进行羟基活化(如甲磺酸)然后进行在原处环化。
可以使用合适的还原剂如二异丁基氢化铝还原式(XI)化合物得到式(IX)化合物 可以将式(XII)化合物的羟基转化为合适的离去基制备式(XI)化合物。例如可通过已知通用方法进行卤化反应。因此，反应可以使用PO(Hal)3(其中Hal优选氯)处理来进行。
可以通过式(XIII)化合物与胺(X)反应，然后对氨基进行保护得到式化合物(V)。
优选在非质子溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰氨中及在强碱如氢化钠存在下和加热条件下进行反应。
当X为碳原子时，式(II)化合物相当于式(IIb)化合物，它可通过将式(XIV)化合物的羟基转化为离去基来制备。
例如，可通过已知通用方法进行卤化反应。因此，反应可以使用PO(Hal)3(其中Hal优选氯)进行。
可以通过式(XVI)化合物与乙脒(XV)的盐(如盐酸盐)环化反应制备式(XIV)化合物该反应在C1-C4有机碱(如甲醇钠)存在下和在有机溶剂如甲醇中进行。
式(XVI)化合物可以由环化式(XVII)化合物得到，其中R11是直链或支链C1-C4烷基，且p如前定义。
可以在C1-C4醇盐有机碱(如甲醇钠)存在下和在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰氨或甲苯中和20℃到100℃温度范围内进行环化反应。
可通过式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物反应制备式化合物(XVII)，其中L优选溴或碘。
可以在低温条件下如-78℃和在非质子溶剂如醚溶剂(如四氢呋喃)中以及强碱如二异丙基氨基锂存在下进行环化反应。
另一方面，当n为2是，式(XVIa)化合物相当于式(XVI)化合物，它可通过如下图解所示的方法由环己酮来制备。可以将其转化为活泼的烯醇酯(如三氟甲磺酸酯，如Lai和McAllister等；Synth.Commun.；29；3；1999；p409)，然后与有机金属衍生物(如硼酸衍生物，如Suzuki，Akira；《有机化学》(J.Org.Chem.)；58；8；1993；p 2201)偶合反应得到R取代环己烯，然后可使用例如氯代过苯甲酸将其环氧化，并在酸条件下将其转化为羰基(例如使用硫酸，如Crotti，P.等；《四面体》(Tetrahedron)；29；1973；p 155)。然后可使用强碱(如二异丙基氨基锂)和酰化试剂(例如氰基甲酸乙酯)对所得的酮进行羧甲基化。
或者，当n为1是，式(XVIb)化合物相当于式(XVI)化合物，它可以通过按照下图解的方法制备，将2-氯-环戊酮与合适有R基的Grignard衍生物反应，然后按照上述方法进行羧甲基化。
式化合物(XI)，(XII)，(XIII)，(XVIII)和(XIX)或是已知化合物或可以用与对已知化合物所述的类似方法来制备。
药学上可接受的盐也可通过常用方法由化合物(I)其他的盐，包括其他药学上可接受的盐来制备。
通过结晶或者蒸发合适的溶剂可以方便地将与溶剂分子结合的化合物(I)分离出来，并得到相应的溶剂化物。
当需要得到通式(I)化合物的某一特定的对映异构体时，可以通过用例如常用方法将通式(I)化合物相应的对映体混合物拆分得到。因此可以使用手性HPLC方法从通式(I)外消旋化合物得到所需的对映异构体。
本发明还包括同位素标记化合物，它们与通式I化合物及下面的化合物是相同的，但实际上其中的一个或者多个原子被与他们在自然界中存在的具有不同原子质量或者质量数的原子所替换。可结合于本发明化合物中的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，碘和氯的同位素，如3H，11C，14C，18F，123I和125I。
包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物以及所述化合物药学上可接受的盐都被包括在本发明的范围内。本发明中掺入放射性同位素如3H，14C的同位素标记化合物在药物和/或基质组织分布分析中是有用的。特别优选氚，3H和碳-14，14C同位素因为它们易于制备和检测。11C和8F同位素在PET(正电子发射X射线层析照相技术)中特别有用，而125I同位素在SPECT(单光子发射计算机化X射线层析照相技术)中特别有用，所有这些都被用于大脑成像。此外，由于具有更长的代谢稳定性，例如提高体内半衰期或降低必需的剂量，更重的同位素替代物，如氘，2H具有一定的治疗优势，因此，在某些环境下它们优选。一般可以通过下面图解中和/或实施例中的方法使用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物I及后面的化合物。
本发明CRF受体拮抗剂在包括CRF1受体和CRF2受体的CRF受体位点具有活性并且它可用于治疗由CRF或CRF受体介导的疾病。
一个化合物作为CRF受体拮抗剂的效力可以通过各种试验方法进行测定。本发明适宜的CRF拮抗剂可以抑制CRF与其受体的特异性结合并具有拮抗与CRF相关的活性。通式(I)化合物可以通过一种或多种被一般为此可接受的试验来检测其作为CRF拮抗剂的活性，包括(但不限于)DeSouza等(《神经科学杂志》(J.Neuroscience)788，1987)和Battaglia等(《突触》(Synapse)1572，1987)所公开的方法。
可以使用类似的闪烁近似技术(SPA)来进行CRF-受体结合测试。配体连接在用来表达CRF受体的重组体膜上，CFR受体又连接在涂有麦杆菌凝集素的SPA珠上。在实验部分将公开实验的具体内容。
就CRF受体结合亲和性而言，本发明的CRF受体拮抗剂具有小于10μm的Ki值。在本发明一个优选的实施方案中，CRF受体拮抗剂具有0.1nM-10μm的Ki值。
在一个更优选的实施方案中具有小于1μm的Ki值和一个更优选的实施方案具有小于0.1μm的Ki值。如下面更具体描述的那样，本发明中的代表性的化合物的Ki值都通过实施例5中所述的方法进行了测定。
具有小于1μm的Ki值的优选的化合物是编号为1-10-9，1-10-11，1-10-16，1-10-19，1-10-23，1-10-24，1-10-31，1-10-32，1-10-33，1-10-40，1-11-2，2-2-5，2-3-5，2-3-6和2-5-2的化合物。
具有小于0.1μm的Ki值的更优选的化合物是编号为1-1-1，1-1-2，1-1-3，1-2-1，1-2-2，1-2-3，1-2-4，1-4-1，1-4-2，1-4-3，1-4-4，1-6-3，1-7-3，1-10-1，1-10-2，1-10-6，1-10-7，1-10-15，1-10-18，1-10-30，2-5-1，3-1-1，3-2-1和3-3-1的化合物。
本发明的化合物可用来治疗与CRF受体相关的中枢神经系统疾病。特别地，它可用于治疗和预防伴随有或者不伴随有精神病症、紧张症、抑郁症、非典型病症或产后发作症特征的包括两极性抑郁症、多极性抑郁症、单发或复发抑郁症等主要的抑郁疾病，用于治疗焦虑症和恐慌症。其他的情绪疾病涵盖了主要的抑郁疾病，包括伴随有或者不伴随有非典型特征的有早期和后期发作的精神抑郁症，神经压抑症、外伤性抑郁症和社会恐惧症；伴随早期和后期发作特征并伴随情绪低落的早老性痴呆(Alzheimer氏痴呆)；由情绪沮丧引起的心血管异常；由酒精、安非他明、可卡因、迷幻剂、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和其他药剂所引起的精神疾病；抑郁性精神分裂症；以及抑郁型调节紊乱。主要的抑郁病症还可能引起一般的疾病，包括但不限于，心肌梗塞、糖尿病、流产或早产等。
本发明的化合物还是一种有用的止痛剂。特别地，它们可用于治疗外伤疼痛如术后疼痛；撕裂性外伤疼痛如鳃状神经丛；慢性疼痛如骨关节炎、风湿性关节炎、或者鳞藓关节炎等；神经疼痛如后疱疹神经痛、三叉神经痛、部分或脉间神经痛、纤维神经痛、灼痛、外神经痛、糖尿病神经疾病、化疗引起的神经疾病、与艾滋病相关的神经疾病、枕骨神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、反射性交叉神经营养不良、幻肢疼痛；各种头痛如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛、集束性头痛；牙痛；癌痛；源于内脏的疼痛；肠胃痛；神经诱发痛；运动伤痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；背部轻微疼痛，如脊髓狭窄；圆盘脱落；坐骨神经痛；咽痛；脊椎骨愈合；痛风；烧伤；结疤痛；骚痒；以及丘脑痛如中风性丘脑痛。
本发明的化合物还被用于治疗进食和食欲功能紊乱以及食欲减退、神经性食欲缺乏和易饿症等疾病。
本发明的化合物还被用于治疗睡眠疾病，包括dysomnia，失眠，睡眠窒息，嗜睡和生理节奏紊乱(circadian ritmic disorders)。
本发明的化合物也用于治疗和预防认知疾病。认知疾病包括痴呆症，健忘症以及其他没有特别具体说明的认知疾病。
此外，本发明的化合物还用作那些没有认知和/或记忆缺陷的健康人的认知和/或记忆加强剂。
本发明的化合物还被用于治疗对一些物质的依赖性和耐受性。例如，它们可用于对烟碱，酒精，咖啡因，苯环己基哌啶(苯环己基哌啶类似化合物)的依赖性的治疗；或者用于治疗对鸦片剂(如大麻，海洛因，吗啡)或者苯并二氮杂庚因的依赖性和耐受性治疗；也可用于古柯碱，镇静剂(sedativeipnotic)，安非他明或安非他明相关药物(如右旋安非他明，甲基安非他明)或其组合物的成瘾性疾病治疗。
本发明的化合物还有用作抗炎制剂，特别地，它用于哮喘，流感，慢性支气管炎和风湿性关节炎等炎症；胃肠道炎症疾病如节段性回肠炎(Crohn)病、大肠溃疡、肠炎(IBD)以及非甾族抗炎药物引起的疾病；皮肤疾病如疱疹和湿疹；膀胱炎症如膀胱炎和严重的失禁症；以及眼部和牙部炎症的治疗。
本发明的化合物还用于治疗过敏性疾病的治疗，特别地用于皮肤过敏如风疹和气道过敏如鼻炎。
本发明的化合物还被用于治疗呕吐，例如反胃，恶心和呕吐。呕吐包括急性呕吐，延时呕吐和定时呕吐。本发明的化合物可用于由任何原因所引起的呕吐。例如，呕吐可以是由于药物引起的，例如肿瘤化疗剂，例如烷基化试剂如环磷酰胺、亚硝基脲氮芥、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素如更生霉素、多柔比星、丝链霉素C和争光霉素；抗代谢物如阿糖胞苷、甲胺喋啉、和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱如依托泊苷，长春碱和长春新碱；以及其他诸如顺铂，达卡巴嗪，甲苄肼和羟基脲；以及它们的组合物；放射治疗如胸腔和腹部的放射治疗，如癌症的治疗；中毒；毒素如由代谢紊乱或者感染引起的疾病，如胃炎或细菌传播或者滤过性毒菌引起的胃肠感染；怀孕；前庭疾病如运动疾病，眩晕，头昏眼花，梅尼尔(Meniere’s)病；术后疾病；；肠胃阻塞；肠胃动力消退；内脏疼痛如心肌梗塞或者腹膜炎；偏头痛；头盖间压力增加；头盖间压力降低(如恐高症)；阿片止痛剂如吗啡；和胃-食道逆呃，酸消化不良，饮食过度，胃泛酸，胃灼热/反胃，心绞痛如偶发性心绞痛，夜间心绞痛，以及饮食所引起的心绞痛和胃弱的治疗。
本发明的化合物特别用于胃肠疾病如肠躁动综合症(IBS)；皮肤疾病如牛皮癣，骚痒和晒斑；血管疾病如咽痛，血管头痛以及雷尼尔(Reynaud′s)病；大脑缺血如大脑血管痉挛伴随蛛网膜下出血；纤维组织和胶原质疾病如硬化病和嗜曙红细胞纤维化；与免疫系统增强或减弱相关的疾病例如全身红斑性肢痛病和风湿疾病如纤维组织炎；和咳嗽的治疗。
本发明的化合物特别使用于抑郁症、焦虑症和恐慌症的治疗。
抑郁症包括伴随有或者不伴随有精神病症、紧张症、抑郁症、非典型病症或产后发作症病征的包括单极性抑郁症、双极性抑郁症、单发性抑郁症和复发性抑郁症，包括伴随有或者不伴随有非典型特征的有早期和后期发作病征的精神抑郁症，和神经压抑症、外伤性抑郁症和社会恐惧症；伴随早期和后期发作特征并伴随情绪低落的早老性痴呆(Alzheimer氏痴呆)；由情绪沮丧引起的心血管异常；由酒精、安非他明、可卡因、迷幻剂、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和其他药剂所引起的精神疾病；抑郁性精神分裂症等主要的抑郁症。
本发明的化合物被用于伴随脑中风、血栓中风、出血性中风、大脑缺血、大脑血管痉挛、血糖过低、组织缺氧、缺氧症、围产期晕厥心博停止的神经毒素引起的损伤的治疗。
因此，本发明提供了用于治疗疾病，尤其是用于人药的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗由CRF介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，包括人的特别是由CRF介导的疾病的方法，包括给药有效剂量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
所述的治疗方法还包括缓解或预防上述症状。
化合物(I)可以以原料药形式，优选作为药物制剂中的活性成为给药。
因此，本发明还提供了一种包括了至少一种通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物并做成可通过任意常规途径给药的制剂。优选将上述组合物制成适合给药的形式，特别地是作为人药，并且能够通过常用方法使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成相应的制剂。
化合物(I)可以配制成口服给药、口腔含化给药、肠道外给药、局部给药(包括眼部和鼻腔)、长效制剂或直肠给药或者一种适宜的通过吸入或吹入(通过口或鼻)方式给药的合适形式。
对口服给药，药物组合物可以是以通过常用方法添加药学上可接受的赋形剂如粘结剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯或羟基丙基甲基纤维素)，填充剂(如乳糖、微晶纤维素或者磷酸氢钙)，润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅土)，分散剂(如马铃薯淀粉或乙醇酸钠粉)，或者湿润剂(如月桂基磺酸钠)所制成的片剂或胶囊。可以使用本领域熟知的方法制作片剂。液体口服制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，也可以是干药，在服用前与水或者其他合适赋形剂配制成使用形式。上述液体制剂可以是通过常用方法添加药学上可接受的添加剂制备。所述添加剂有如悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或者氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树脂)，非水赋形剂(如杏仁油、油脂、乙醇或者分馏植物油)，以及防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲基或丙基酯或者山梨酸)。在合适情况下制剂中也可含有缓冲盐、香料、色素和甜味剂。
口服制剂可以制成合适的形式以控制活性化合物的释放。
口腔含化给药时该组合物可以制成片剂或其他通用的形式。
本发明化合物可以通过药丸注射或者连续灌注的方式制成肠道外给药的形式。注射用制剂可以是单位剂量形式如在安碚瓶或者在多剂量容器中加入适量的防腐剂。该组合物可以是以在水状或油状赋形剂中的悬浮液、溶液或者乳液，并且可能含有某种配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以是粉末状，在使用前和适宜的赋形剂如无菌热原质-水配制成使用形式。
本发明的化合物也可以配制成药膏、药霜、药胶、洗液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)的局部给药形式。药膏和药霜可以在水状或油状赋形剂中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂制成。对眼部给药的药膏可以是以无菌方式使用无菌成分制得的。
洗液可用水或油性赋形剂配制，一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可用水或非水赋形剂配制，还包含一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。它们还可含有防腐剂。
本发明的化合物还可以制成直肠给药的形式，如栓剂或者保留灌肠剂，例如含有常用栓剂赋形剂如可可油和其他甘油酯。
本发明的化合物还可制成长效制剂。这些长效制剂可以通过植入方式(例如皮下或者肌内)或者通过肌肉注射方式给药。因此，本发明的化合物可以与合适的聚合物或者憎水材料(例如在可接受的油中以乳剂形式)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物例如微溶性盐一起制成制剂。
对鼻内给药，本发明的化合物可以制成通过合适计量的单一剂量设备给药的溶液，或者制成用合适的传送设备给药的与合适的载体的粉末混合物。
本发明化合物的建议剂量为1至约1000mg/天。应当知道必须根据病人的年龄和状况来按照规律调整日常的用量。而精确的剂量应遵照主治医生或兽医的判断。还应根据用药途径和所特别选定的药物来确定剂量。
因此，肠道外给药每日的剂量通常在1至约100mg，优选1至80mg每天。对口服给药，每天的剂量通常在1至300mg范围内，如1至100mg。
实施例在下面的中间体和实施例中，除非另有说明熔点(m.p.)使用Gallenkamp熔点仪测定且未经校正，所有温度以℃为单位。红外光谱使用FT-IR仪测定。质子核磁共振(1H-NMR)波谱在400MHz下记录，化学位移记录的是相对内标Me4Si的低磁场(d)的ppm值，并且被标记为单峰(s)，双峰(d)，双双重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)或多重峰(m)。柱色谱是在硅胶柱上进行的(Merck AG Darmstaadt，德国)。在下面的内容中还使用了如下缩写EtOAc＝乙酸乙酯，cHex＝环己烷，CH2Cl2＝二氯甲烷，Et2O＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲酰氨，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，MeOH＝甲醇，Et3N＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，DMAP＝二甲基氨基吡啶，LHMDS＝六甲基二硅氮烷基锂；Tlc表示在硅胶板上的薄层色谱，以及干燥指使用无水梳酸钠干燥的溶液；r.t.(RT)指室温。
中间体15-烯丙基-4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶在0℃和N2气氛下，向无水MeOH(100mL)分批加入钠(2g)，当金属钠消耗完之后，加入乙脒盐酸盐(8.4g)。搅拌10分钟之后滤去NaCl沉淀。向游离乙脒溶液加入二乙基-烯丙基-丙二酸(6mL)且混合物在室温下搅拌2天。使用浓盐酸中和反应混合物，过滤得白色固体状标题化合物(4.25g)。
NMR(1H，DMSO-d6)δ11.61(bs，2H)，5.75(m，1H)，4.92(m，1H)，4.84(m，1H)，2.94(d，2H)，2.19(s，3H)。
MS(m/z)166[M]+。
中间体25-烯丙基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶中间体1(6.0g)与POCl3(70mL)混合并加热回流3小时。所得溶液冷却到室温然后缓慢倒入冰/水(600mL)混合物中伴随强烈搅拌。以EtOAc(3×50mL)萃取产物。以饱和NaHCO3(60mL)溶液和饱和盐水(40mL)冲洗合并的有机萃取物，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。以快速色谱(硅胶，cHex100％)纯化粗产物油得到浅黄色油状标题化合物(4.78g)。
NMR(1H，CDCl3)δ5.85(m，1H)，5.15(dq，1H)，5.11(dq，1H)，3.61(dt，2H)，2.67(s，3H)。
MS(m/z)202[M]+.2Cl；167[MH-Cl]+，1Cl。
中间体3(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二氯苯基)胺在N2气氛下和0下，2，4-二氯苯胺(798mg)的无水THF(22mL)溶液与氢化钠(矿物油溶液，95％，393mg)反应15分钟，然后加入中间体2(1g)。混合物加热回流3小时然后以水(20mL)淬灭反应。以乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物，无水Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物经快速色谱(硅胶，EtOAc/cHex4∶96)纯化得到白色固体状标题化合物(725mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.52(d，1H)，7.40(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.21(bs，1H)，5.90(m，1H)，5.26(m，2H)，3.58(m，2H)，2.57(s，3H)。
MS(m/z)327[M]+，3Cl。
中间体4(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2气氛下下，向中间体3(146mg)的无水CH2Cl2(11mL)溶液加入(Boc)2O(194mg)和DMAP(催化剂)。反应混合物在室温下搅拌18小时，以水(10mL)稀释溶液并用EtOAc(3×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至干燥。快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)纯化粗产物得到无色油状标题化合物(164mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.17(d，1H)，5.75(tq，1H)，5.05(dd，1H)，4.97(dd，1H)，3.52(d，2H)，2.58(s，3H)，1.44(s，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1729。
MS(m/z)428[MH]+，3Cl；372[MH-tBu+H]+，328[MH-Boc+H]+中间体5[6-氯-5-(2-羟基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中间体4(160mg)的CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液进行臭氧氧化(5g.h-1)10分钟，当所有的烯丙基嘧啶消失后(根据TLC测定)，向反应混合物先通入氧气然后再通入氮气清洗20分钟。然后向冷却的反应混合物中加入NaBH4(56mg)和加热至室温。溶液在室温下搅拌3小时。然后用水(10mL)稀释和并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥。粗产物经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc85/15)纯化得到白色固体状标题化合物(120mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，1H)，3.93(q，2H)，3.05(t，2H)，2.59(s，3H)，1.89(bs，1H)，1.45(s，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)3430，1717。
MS(m/z)432[MH]+，3Cl；454[MH+Na]+，332[MH-Boc+H]+中间体6甲磺酸2-{4-叔丁氧基羰基-(2，4-二氯苯基)氨基}-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基}乙酯在室温和N2气氛下向中间体5(337mg)的无水CH2Cl2(15mL)溶液加入Et3N(545μl)和CH3SO2Cl(120μl)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入水(15mL)和EtOAc(15mL)，分层后再以EtOAc(2×15mL)萃取水层。以H2O(20mL)冲洗合并的有机萃取物，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 75∶25)纯化得到白色泡沫状标题化合物(327mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(m，1H)，4.52(t，2H)，3.24(t，2H)，2.98(s，3H)，2.58(s，3H)，1.45(s，9H)。
MS(m/z)510[MH]+，3Cl；532[MH+Na]+，454[MH-tBu+H]+，410[MH-Boc+H]+中间体7甲磺酸2-[4-氯-6-(2，4-二氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-乙酯中间体6(327mg)的20％TFA溶液溶解于CH2Cl2(10mL)中并在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂然后以EtOAc(10mL)和NaHCO3饱和水溶液(10mL)分配残液，并分层。以EtOAc(3×10mL)萃取水层，然后以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥得到白色固体状标题化合物(224mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.49(d，1H)，7.44(bs，1H)，7.34(dd，1H)，4.56(t，2H)，3.28(t，2H)，3.03(s，3H)，2.61(s，3H)。
MS(m/z)410[MH]+，3Cl。
中间体84-氯-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室温和N2气氛下，向中间体7(224mg)的无水THF(10mL)溶液加入NaH(矿物油溶液，95％，20mg)。室温下搅拌反应混合物2小时。用水(10mL)稀释溶液和然后以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 75∶25)纯化得到白色固体状标题化合物(158mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.33(m，2H)，4.04(t，2H)，3.21(t，2H)，2.44(s，3H)。
MS(m/z)313[MH]+，3Cl。
中间体9(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-溴-4-异丙基苯基)胺在N2气氛下下，2-溴-4-异丙基-苯胺(422mg)的无水THF(3mL)溶液，与氢化钠(矿物油溶液，80％，90mg)在0℃下反应15分，然后加入中间体2(400mg)。混合物加热回流3小时并以水(10mL)淬灭反应。以乙酸乙酯(2×15mL)萃取产物，无水Na2SO4干燥。滤去固体和真空去除溶剂，粗产物经快速色谱(硅胶，EtOAc/cHex 1∶99)纯化得到透明油状标题化合物(360mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.37(d，1H)，7.41(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.14(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.27-5.23(m，2H)，3.57(m，2H)，2.87(m，1H)，2.56(s，3H)，1.24(d，6H)。
MS(m/z)380[MH]+，1Cl，1Br。
中间体10(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-溴-4-异丙基苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2气氛下向中间体9(271mg)的无水CH2Cl2(2mL)溶液加入(Boc)2O(218mg)和DMAP(催化剂)。在室温下搅拌反应3小时。用水(10mL)稀释溶液并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥。以快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)纯化粗产物得到无色油状标题化合物(295mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.09(m，2H)，5.63(m，1H)，4.96(dd，2H)，3.50(d，2H)，2.87(m，1H)，2.60(s，3H)，1.43(s，9H)，1.23(d，6H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1729。
MS(m/z)482[MH]+，1Cl，1Br。
中间体11(2-溴-4-异丙基苯基)-[6-氯-5-(2-羟基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中间体10(293mg)的无水CH2Cl2(1.8mL)和CH3OH(0.2mL)溶液进行臭氧氧化(5g.h-1)30分钟。当所有的初始物料消失后(根据TLC，cHex/EtOAc 7∶3)，向反应混合物先吹入氧气然后吹入氮气清洗10分钟，冷却反应混合物并加入NaBH4(90mg)。然后加热至22℃。溶液在室温下搅拌3小时。用水(10mL)稀释溶液并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 85∶15)得到透明油状标题化合物(260mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.12(dd，1H)，3.84(m，2H)，3.02(t，2H)，2.88(m，1H)2.61(s，3H)，1.8(bt，1H)，1.45(s，9H)1.23(d，6H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1725，1708。
MS(m/z)486[MH]+，1Cl，1Br。
中间体12甲磺酸2-[4-(2-溴-4-异丙基苯基氨基)-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基]乙酯在室温和N2气氛下向中间体11(261mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(380μl)和CH3SO2Cl(84μl)。在室温下搅拌反应混合物18小时然后加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)进行分配，相分离后再以CH2Cl2(2×15mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留液溶解在20％TFA和CH2Cl2(2mL)中，然后在室温下搅拌2小时，真空去除溶剂然后残留物溶于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10L)中，相分离后以CH2Cl2(3×10mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤、真空浓缩至干燥得到黄色固体状标题化合物(231mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(bs，1H)，7.22(dd，1H)，4.52(t，2H)，3.25(t，2H)，2.99(s，3H)，2.55(s，3H)，2.89(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS(m/z)462[MH]+，1Cl，1Br。
中间体137-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室温和N2气氛下向中间体12(231mg)的无水THF(4mL)溶液中加入NaH(矿物油溶液，80％，23mg)。反应混合物在60℃下搅拌2小时，用水(10mL)稀释溶液并以EtOAc(2×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固体状标题化合物(145mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.24(m，2H)，4.02(t，2H)，3.19(t，2H)，2.91(m，1H)，2.43(s，3H)，1.26(d，6H)。
MS(m/z)366[MH]+，1Cl，1Br。
中间体14(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二-三氟甲基苯基)胺在室温和N2气氛下，将2，4-二-三氟甲基-苯胺(563mg)溶解于无水THF(4mL)，然后在0℃下与氢化钠(矿物油溶液，80％，111mg)反应15分钟，然后加入中间体2(500mg)，混合物加热回流3小时后以水(10mL)淬灭反应。以EtOAc(3×15mL)萃取水层。以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，真空去除溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/cHex 4∶96)得到棕色油状标题化合物(260mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.88(bs，1H)，7.83(bd，1H)，7.19(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.27(m，1H)，5.17(m，1H)，3.56(m，2H)，2.58(s，3H)。
MS(m/z)396[MH]+。
中间体15(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二-三氟甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯在室温和N2气氛下，向中间体14(435mg)的无水CH2Cl2(3mL)溶液加入(Boc)2O(336mg)和DMAP(催化剂)。在室温下搅拌反应40小时，用水(10mL)稀释溶液并以EtOAc(3×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，真空浓缩至干燥，以快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 96∶4)纯化粗产物得到黄色油状标题化合物(460mg).
NMR(1H，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55(d，1H)，5.90(m，1H)，5.18(dd，1H)，5.13(d，1H)，3.56(m，2H)，2.50(s，3H)，1.41(s，9H).
IR(液体石蜡，cm-1)1726。
MS(m/z)496[MH]+；440[MH-tBu+H]+；396[MH-BOC+H]+。
中间体16(2，4-二-三氟甲基苯基)-[6-氯-5-(2-羟基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中间体15(460mg)的无水CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液臭氧氧化(5g.h-1)20分钟。当全部起始物料消失后(根据TLC，cHex/EtOAc7∶3)，向反应混合物先通入氧气然后通入氮气清洗5分钟。向冷却的反应混合物加入NaBH4(137mg)然后将其加热至22。溶液在室温下搅拌1.5小时。然后用水(10mL)稀释并以CH2Cl2(3×10mL)萃取。以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体并真空蒸发溶剂至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(385mg).
NMR(1H，CDCl3)δ7.96(bs，1H)，7.86(bd，1H)，7.74(d，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.07(td，2H)，2.49(s，3H)，2.21(bs，1H)，1.41(s，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1724，1602。
MS(m/z)500[MH]+；444[MH-tBu+H]+；400[MH-Boc+H]+。
中间体17甲磺酸2-[4-(2，4-二-三氟甲基苯基氨基)-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基]乙酯在室温和N2气氛下向中间体16(385mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(540μl)和CH3SO2Cl(120μl)。在室温下搅拌反应混合物18小时，加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)，进行分层后以CH2Cl2(2×15mL)萃取水层.，以无水Na2SO4干燥合并的萃取物，滤去固体，真空去除溶剂，粗产物溶解于20％TFA/CH2Cl2(4mL)然后在室温下搅拌2小时，真空去除溶剂和在将残留物溶解于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)中，相分离后以EtOAc(3×10mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，真空去除溶剂。得到黄色固体状标题化合物(322mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.09(bs，1H)，8.12(d，1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，1H)，4.36(t，2H)，3.23(t，2H)，3.15(s，3H)，2.19(s，3H)。
IR(CDCl3，cm-1)1346，1177。
MS(m/z)478[MH]+。
中间体187-(2，4-二-三氟甲基苯基)-4-氯-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室温和N2气氛下，向中间体17(320mg)的无水THF(8mL)溶液中加入NaH(矿物油溶液，80％，30mg)。反应混合物在60搅拌2小时。然后用水(10mL)稀释并以EtOAc(2×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体并真空蒸发溶剂至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 90∶10)得到白色固体状标题化合物(154mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(d，1H)，4.00(t，2H)，3.24(t，2H)，2.42(s，3H)。
MS(m/z)381[MH]+，1Cl。
中间体19(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-氯-4-三氟甲基苯基)胺在N2气氛下，2-氯-4-三氟甲基苯胺(480mgl)的无水THF(4mL)溶液，与氢化钠(矿物油溶液，80％，111mg)在0℃反应15分钟，然后加入中间体2(500mg)。混合物加热回流3小时然后以水(10mL)淬灭反应.。用EtOAc(3×15mL)萃取产物，无水Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/cHex 5∶95)得到白色固体状标题化合物(401mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.3 1-5.25(m，2H)，3.62(m，2H)，2.62(s，3H)。
MS(m/z)362[MH]+，2Cl。
中间体20(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-氯-4-三氟甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2气氛下向中间体19(400mg)的无水CH2Cl2(3mL)溶液加入(Boc)2O(1.4eq，336mg)和DMAP(催化剂)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用水(10mL)稀释溶液并以EtOAc(3×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95/5)得到无色油状标题化合物(462mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.76(m，1H)，5.05-4.93(m，2H)，3.53(d，2H)，2.60(s，3H)，1.46(s，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1723。
MS(m/z)462[MH]+2Cl；406[MH-tBu+H]+；362[MH-BOC+H]+。
中间体21[6-氯-5-(2-羟基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯中间体20(462mg)的CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液在-78℃臭氧氧化(5g.h-1)20分钟。当所有的烯丙基嘧啶消失后(根据TLC，Hex/EtOAc 7∶3)，向反应混合物先吹入氧气然后吹入氮气清洗5分钟，向冷却的反应混合物加入NaBH4(148mg)和然后加热至22℃。溶液在室温下搅拌1.5小时。然后用水(10mL)稀释并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固体状标题化合物(344mg)。
MR(1H，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(dd，1H)，3.95(m，2H)，3.05(t，2H)，2.59(s，3H)，1.85(bs，1H)，1.46(s，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1718，1672。
MS(m/z)466[MH]+；410[MH-tBu+H]+；366[MH-Boc+H]+。
中间体22甲磺酸2-[4-氯-6-(2-氯-4-三氟甲基苯基氨基)-2-甲基-嘧啶-5-基]乙酯在室温和N2气氛下，向中间体21(344mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(515μl)和CH3SO2Cl(110μl)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)，进行分层后再以CH2Cl2(2×15mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。将所得油状物溶解于20％TFA的CH2Cl2(4mL)溶液中，在室温下搅拌2小时，真空去除溶剂，将残留物溶解于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)并分层，以EtOAc(3×10mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥得到黄色固体状标题化合物(310mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.68(d，1H)，7.70(s，1H)，7.65(bs，1H)，7.58(d，1H)，4.55(t，2H)，3.27(t，2H)，2.99(s，3H)，2.61(s，3H)。
IR(CDCl3，cm-1)1323，1177。
MS(m/z)444[MH]+。
中间体234-氯-7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室温和N2气氛下，向中间体22(310mg)的无水THF(8mL)溶液加入NaH(矿物油溶液，80％，32mg)，在60℃下搅拌反应混合物2小时。用水(10mL)稀释溶液并以EtOAc(2×15mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固体状标题化合物(197mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，4.11(t，2H)，3.24(t，2H)，2.46(s，3H)。
MS(m/z)347[MH]+，312[M-Cl]+。
中间体24[6-氯-2-甲基-5-(2-氧乙基)-嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸-叔丁酯在-78℃下，中间体4(300mg)的CH2Cl2(10mL)溶液臭氧氧化(5g.h-1)10分钟，当所有的烯丙基嘧啶消失后(TLC)，向反应混合物先吹入氧气然后吹入氮气清洗20分钟，然后向冷却的反应混合物加入(CH3)2S(256μl)和然后加热至22℃。溶液在室温搅拌18小时。真空去除溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 18.5∶1.5)得到标题化合物(250mg)白色固体状。
NMR(1H，CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.77+7.57(d+d，1H)，7.47+7.37(dd+dd，1H)，7.47+7.41(d+d，1H)，3.83(s，2H)，2.46(s，3H)，1.33(bs，9H)。
IR(液体石蜡，cm-1)1729。
MS(m/z)430[MH]+，3Cl；452[MH+Na]+，330[MH-Boc+H]+。
中间体25[6-氯-5-(3-甲氧基烯丙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在0℃和N2气氛下向搅拌过的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(198mg)在3mL干THF中的悬浮液中逐滴加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(2.8eq)。搅拌混合物10分钟，然后加入中间体24(83mg)的干THF(1mL)溶液。将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌3小时。混合物用水(5mL)淬灭反应并以EtOAc(3×8mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(39mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.50-7.47(s，1H)，7.28-7.15(dd/d，1+1H)，6.37-5.98(d，1H，J反式＝13Hz，J顺式＝6Hz)，4.584.34(m，1H，J反式＝13Hz，J顺式＝6Hz)，3.55-3.37(d，2H)，3.60-3.44(s，3H)，2.58-2.53(s，3H)，1.55(s，9H)。
MS(m/z)458[MH]+，3Cl；480[MH+Na]+，402[MH-tBu+H]+，358[MH-Boc+H]+。
中间体26[6-氯-2-甲基-5-(3-氧丙基)嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在室温下中间体25(39mg)与4mL 4∶1的THF-2N HCl混合物搅拌78小时，然后用H2O(4mL)稀释混合物并以EtOAc(4×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 19∶1)得到白色固体状标题化合物(26mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3-7.2(d/dd，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，2H)，2.55(s，3H)，1.41(s，9H)。
MS(m/z)444[MH]+，3Cl；466[MH+Na]+，344[MH-Boc+H]+。
中间体27[6-氯-5-(3-羟基丙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在室温和N2气氛下向中间体26(21mg)的无水CH3OH(1mL)溶液中加入NaBH4(4eq)。反应混合物搅拌1小时，真空去除溶剂，将残留物溶解于EtOAc(10mL)/H2O(10mL)，进行分层，以EtOAc(3×10mL)萃取水层然后以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩得到白色固体状标题化合物(15mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(m，1H)，7.23(m，2H)，3.71(m，2H)，2.78(m，2H)，2.60(s，3H)，1.82(m，2H)，1.45(s，9H)。
MS(m/z)446[MH]+，3Cl；468[MH+Na]+，346[MH-Boc+H]+，390[MH-tBu+H]+。
中间体28甲磺酸3-{4-[叔丁氧基羰基(2，4-二氯苯基)氨基]-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基}丙酯在室温和N2气氛下向中间体27(13mg)的无水CH2Cl2(1mL)溶液中加入Et3N(20μl)和CH3SO2Cl(4μl)。在室温下搅拌反应混合物18小时，反应混合物用水(5mL)稀释并以EtOAc(3×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 75/25)得到白色固体状标题化合物(25mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.48(t，1H)，7.24(m，2H)，4.28(t，2H)，3.02(s，3H)，2.80(m，2H)，2.58(s，3H)，2.03(m，2H)，1.42(s，9H)。
MS(m/z)524[MH]+，3Cl；546[MH+Na]+，468[MH-tBu+H]+，424[MH-Boc+H]+。
中间体29甲磺酸3-[4-氯-6-(2，4-二氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]丙酯中间体28(50mg)的TFA 20％CH2Cl2(4mL)溶液在室温下搅拌2小时，真空去除溶剂，将残留物溶解于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)并分层，以EtOAc(3×10mL)萃取水层然后以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥得到白色固体状标题化合物(40mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.49(d，1H)，7.44(d，2H)，7.31(dd，2H)，7.22(d，1H)，4.39(t，2H)，3.05(s，3H)，2.93(m，2H)，2.56(s，3H)，2.13(m，2H)。
MS(m/z)424[MH]+，3Cl。
中间体304-氯-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶在室温和N2气氛下，向中间体29(40mg)的无水THF(2mL)溶液中加入NaH(矿物油溶液，95％，5mg)。混合物在室温下搅拌反应2小时。用水稀释溶液(8mL)并以EtOAc(2×8mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤和真空浓缩至干燥，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(25mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.32(dd，2H)，7.20(d，2H)，3.60(m，2H)，2.87(m，3H)，2.29(s，3H)，2.13(m，2H)。
中间体31
2-(2，4-二氯苯基)己二酸-6-乙酯1-甲酯在0℃和N2气氛下向i-Pr2NH(0.921mL，1.2eq)的无水THF(22mL)溶液中加入1.6M的BuLi的己烷溶液(3.42mL，1eq)，混合物在0℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃并逐滴加入2，4-二氯苯基醋酸甲酯(1.2g，5.478mmol)的无水THF(3.3mL)溶液。在-78℃下，混合物搅拌45分钟，然后加入4-碘丁酸乙酯(1.72g，1.3eq)的无水THF(2mL)溶液。移走冷却浴并在室温下搅拌混合物4小时，减压蒸发溶剂，以CH2Cl2溶解残留物，用水(2×25mL)和盐水(1×25mL)冲洗，然后以无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)。以相同的洗脱剂再纯化混合馏分。得到浅黄色油状标题化合物(1.36g，4.088mmol，75％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.40(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.01(q，2H)，3.59(s，3H)，2.28(dt，2H)，2.01(m，1H)，1.74(m，1H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.14(t，3H)。
IR(film，cm-1)1736。
MS(m/z)332[M]+，300[M-CH3OH]+。
中间体323-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯在N2气氛下，向无水MeOH(5mL)中分批加入钠(376mg，4eq)。当金属钠消耗完毕后，在氮气条件下蒸发MeOH。向残留物加入无水甲苯(30mL)随后加入中间体31(1.36g，4.088mmol)的无水甲苯(30mL)溶液。混合物在90℃加热45分钟，以冰AcOH酸化反应混合物，用EtOAc稀释并用水(2×20mL)和稀NaHCO3(2×20mL)水溶液冲洗，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，得到浅黄色油状标题化合物的两种非对映异构体的7∶3的混合物(1g，3.48mmol，85％)并未经进一步纯化而用于下面步骤。
NMR(1H，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.19(m，1H)，7.06，7.01(2d，1H)，3.93-3.85，3.78(m+dd，1H)，3.79，3.76(2s，3H)，3.49-3.44，3.40(m+dd，1H)，2.60-1.90(m，4H)。
IR(film，cm-1)1755，1732。
MS(m/z)286[M]+，226，219，172。
中间体334-羟基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶在N2气氛下向无水MeOH(6mL)中分批加入钠(240mg，3eq)，，当金属钠消耗完毕后，加热乙脒盐酸盐(1.04g，3eq)。搅拌10分钟后，滤去NaCl沉淀然后以无水MeOH(2mL)冲洗。将游离乙脒溶液加入纯净的中间体32(1g，3.483mmol)中，混合物在室温下搅拌2天，然后在70℃搅拌7小时。蒸去溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，梯度洗脱CH2Cl2/MeOH 98∶2 to95∶5)，得到白色固体状纯的标题化合物(455mg，1.54mmol，44％)。
NMR(1H，DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，7.60(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.54(t，1H)，2.75-2.60(2m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.20(s，3H)，1.80-1.72(m，1H)。
MS(m/z)295[MH]+。
中间体344-氯-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶将中间体33(453mg，1.535mmol)悬浮于POCl3(16mL)中，混合物回流2.5小时。蒸去过量POCl3，然后将残留物溶解于CH2Cl2中，加入数滴浓NH4OH然后用水和CH2Cl2稀释混合物，相分离后以CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。以水和盐水(2×20mL)冲洗合并的有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，得到粗产物棕色油状标题化合物(378mg，1.2mmol，79％)并未经进一步纯化而使用。
NMR(1H，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.83(t，1H)，3.05(m，2H)，2.79(m，1H)，2.68(s，3H)，2.00(m，1H)。
MS(m/z)313[MH]+。
中间体352，4-二氯-1-环己-1-烯基苯在-78℃和N2气氛下在无水THF(40mL)中，向1.6M正丁基锂的己烷(13.8mL，1.4eq)溶液中逐滴加入HN(iPr)2(3.32mL，1.5eq)。搅拌15分钟后，加入环己酮(1.6mL，15.45mmol)的无水THF(4mL)溶液。搅拌15分钟后，加热烯醇化物溶液至室温并搅拌2小时。然后冷却至-78℃，然后在-78℃下向烯醇化物溶液中加入N-苯基triflimide(6.1g，17mmol，1.1eq)的无水THF(20mL)溶液。反应混合物加热至0℃然后搅拌4小时。将所得溶液倒入水中，真空蒸发降低体积，然后将残留物溶解于EtOAc，以H2O(3×25mL)冲洗，以无水Na2SO4干燥有机相，滤去固体，蒸发溶剂。三氟甲磺酸酸酯被用于下面的步骤。
前面制得的粗产物三氟甲磺酸酯(3g)，2，4-二氯苯硼酸(3.2g，1.1eq)，1，1’-双(二苯基膦基-二茂铁)PdCl2(315mg，0.025eq)和K2CO3(4.2g，2eq)在甲苯/丙酮/水(26/26/6，5mL)中的混合物被加热至80℃3小时。在室温下以1NNaOH(15mL)和30％H2O2(10mL)处理混合物20分钟以还原剩余硼烷。以甲苯萃取产物，以盐水冲洗，无水Na2SO4干燥。滤去固体，蒸去溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶，100％cHex)得到透明油状标题化合物(2.18g，9.58mmol，62％)。
NMR(1H，DMSO)δ7.6(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.27(d，1H)，5.69(sett，1H)，2.24(m，2H)，2.16(m，2H)，1.72(m，2H)，1.69(m，2H)。
MS(m/z)226[M]+2Cl。
中间体361-(2，4-二氯苯基)-7-氧杂-双环[4.1.0]壬烷在0℃和N2气氛下向搅拌的中间体35(1g，4.4mmol)的EtOAc(6mL)溶液逐滴加入m-CPBA(2.25g，3eq)的EtOAc(6mL)溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，并在室温下搅拌12小时。反应完全完成后(t.l.c.检测)，以1NNaOH(3×10mL)和H2O(2×10mL)冲洗反应混合物。然后以无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，得到透明油状标题化合物(940mg，3.87mmols，89％)。
NMR(1H，DMSO)δ7.60(m，1H)，7.39(m，2H)，3.09(t，1H)，1.93(m，4H)，1.39(m，4H)。
MS(m/z)242[M]+2Cl。
中间体372-(2，4-二氯苯基)-环己酮以溶于H2O(1mL)和EtOH(5mL)中的浓H2SO4(1mL)处理中间体36(940mg，3.8mmols)的EtOH(5mL)溶液。溶液回流24小时和蒸去EtOH，将残留物溶解于EtOAc，以饱和NaHCO3水溶液和H2O冲洗。然后以无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc95∶5)，得到无色固体标题化合物(345mg，1.42mmol，37％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(d，1H)，4.06(dd，1H)，2.55(m，2H)，2.20(m，2H)，2.0-1.7(m，2H)。
IR(CDCl3，cm-1)2926，2854，1713。
MS(m/z)242[M]+2Cl。
中间体383-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-环己烷羧酸乙酯在0℃和N2气氛下，向NaH 80％/油(48mg，1.1eq)的无水THF(2mL)的悬浮液加入中间体37(350mg，1.44mmol)的无水THF(2.5mL)溶液。搅拌15分钟之后，向该溶液中逐滴加入0.5M LDA/THF(3.2mL，1.1eq)溶液。15分钟后溶液被冷却至-78℃，然后逐滴加入氰基甲酸乙基酯(0.16mL，1.1eq)。在-78℃下反应混合物搅拌20分钟，然后倒入水和冰中，并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到透明油状标题化合物的β-酮-酯和烯醇形式(65∶35)混合物(150mg，0.48 mmol，33％)。
NMR(1H，DMSO)δ12.18(s，1H)，7.55(d，1H)，7.53(d，2H)，7.4-7.36(dd，2H)，7.32(d+t，2H)，7.23(d，1H)，4.23(m，2H)，4.11(m，2H)，4.03(ta，1H)，3.84(ta，1H)，2.4-1.8(m，12H)，1.27(t+t，6H)。
IR(film，cm-1)3417，1653，1614。
MS(m/z)314[MH]+2Cl。
中间体398-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-醇在N2气氛下，向无水MeOH(2mL)分批加入钠(20mg，1.84eq)。当金属钠消耗完毕后，向溶液中加入乙脒盐酸盐(88mg，1.84eq)。10分钟后，滤去NaCl固体，然后向澄清的溶液中加入中间体38(150mg，0.48mmol)的无水MeOH(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌96小时然后蒸去溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到白色固体状标题化合物(92mg，0.30mmol，62％)。
NMR(1H，CDCl3)δ11.2(broad，1H)，7.42(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.72(d，1H)，4.34(t，1H)，2.65(m，1H)，2.56(m，1H)，2.34(s，3H)，2.07(m，1H)，1.92(m，1H)，1.72(m，1H)，1.65(m，1H)。
MS(m/z)309[MH]+2Cl。
中间体404-氯-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉中间体39(95mg，0.29mmol)溶解于POCl3(3mL)中并回流3小时。蒸去POCl3，残留物溶解于CH2Cl2，然后倒入冰和浓NH4OH中。分离有机相，以无水Na2SO4干燥.，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固体状标题化合物(88mg，0.27mmol，93％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.58(d，1H)，4.54(t，1H)，2.83(m，2H)，2.56(s，3H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，2H)。
MS(m/z)327[MH]+3Cl。
中间体412-(2，4-二甲氧基苯基)环戊酮在N2气氛下，在催化量的I2存在下，将1-溴-2，4-二甲氧基苯(345μl)，1.2eq.)的无水THF(0.5mL)溶液逐滴加到Mg屑(64mg，1.3eq.)的无水THF(0.7mL)悬浮液中。反应混合物搅拌回流1小时，然后冷却至0℃，向混合物逐滴加入2-氯环戊酮(0.2mL，2mmol)的无水THF(0.5mL)溶液，混合物加热回流反应2小时，然后冷却至室温，以Et2O稀释，然后与冰和1M HCl混合。分离有机层，以盐水冲洗两次，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂。粗产物红色油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到黄色油状标题化合物(297mg，67％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.97(d，1H)，6.44(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.30(dd，1H)，2.4-2.3(m，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.86(m，1H)。
IR(薄膜，cm-1)1738。
MS(m/z)220[M]+。
中间体423-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯在0℃和N2气氛下，向新蒸馏的二异丙基胺(148μl，1.2eq.)的无水THF(3.5mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(660μl，1.12eq)。将所得混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，逐滴加入中间体41(195mg，0.88mmol)的无水THF(1mL)溶液，搅拌反应混合物15分钟，向烯醇化物溶液加入氯甲酸甲基酯(75μl，1.eq.)并在烧瓶中搅拌15分钟，将冷却的反应混合物倒入0.5N HCl(10mL)和二乙醚(10mL)中。分层后以饱和NaHCO3和饱和NaCl冲洗有机层，以无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/Et2O 7∶3)得到黄色油状标题化合物(66mg，27％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.97(d，1H)，6.44-6.42(m，2H)，3.8-3.69(m，9H)，3.41(m，2H)，2.31(m，1H)，2.08(m，1H)。
IR(薄膜，cm-1)1755，1728。
MS(m/z)278[M]+。
中间体437-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-醇向新制备的MeONa(37mg，2.3eq.)的无水MeOH(1mL)溶液中加入乙脒盐酸盐(50mg，2.3eq.)。过滤所得悬浮液并将其加入到装有中间体42(65mg，0.23mmol)的无水MeOH(1mL)溶液的烧瓶中，反应混合物搅拌1天，然后按照前面所述方法制备第二部分游离乙脒并将其加入到反应烧瓶中。搅拌2天后，真空浓缩溶液，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，100％EtOAc)。得到白色固体状标题化合物(35mg，53％)。
MR(1H，CDCl3)δ10.44(bs，1H)，6.79(d，1H)，6.46(d，1H)，6.41(dd，1H)，4.53(t，1H)，3.78(s，6H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.55(m，1H)，2.41(s，3H)，1.90(m，1H)。
MS(m/z)287[MH]+。
中间体444-氯-7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶将中间体43(21mg，0.07mmol)的POCl3(1mL)溶液在100℃加热3小时，然后真空浓缩，粗产物油用EtOAc稀释然后以浓NH4OH冲洗，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸去溶剂得到桔色油状标题化合物(20.6mg，90％)，并被用于后面的步骤。
NMR(1H，CDCl3)δ6.82(d，1H)，6.40(m，2H)，4.6(dd，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.1-2.85(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(m，1H)，2.05(m，1H)。
中间体45(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)乙酸甲酯在0和N2气氛下，向无水MeOH(60mL)分批加入钠(1.74g，3eq)。当金属钠消耗完毕后，加入乙脒盐酸盐(7.06g，3eq)。搅拌20分钟后，滤去NaCl沉淀，向游离乙脒溶液加入2-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(6.04g，24.5mmol)的无水CH3OH(20mL)溶液，混合物在室温下搅拌2天，反应混合物真空浓缩至干燥，得到的黄色泡沫(8.69g)与POCl3(6eq)和CH3CN(10体积)混合，加热回流18小时。所得溶液被冷却至室温，缓慢倒入冰/水和浓NH4OH并强烈搅拌，以EtOAc(3x)萃取产物。以盐水冲洗合并的有机萃取物，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到黄色固体状标题化合物(98％，两步)。
NMR(1H，CDCl3)δ5.85(m，1H)，5.15(dq，1H)，5.11(dq，1H)，3.61(dt，2H)，2.67(s，3H)。
MS(m/z)202[M]+(2Cl)。
中间体46(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙醛在-78和N2气氛下向中间体45(300mg，1.276mmol)的无水CH2Cl2(6mL)溶液中加入DIBAl-H(1M己烷溶液，1.8eq，2.3mL)，加入完毕后，反应混合物在-78下搅拌1小时和在-55℃下搅拌2小时，然后将反应混合物倒入0.5N HCl冰水溶液中，并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到无色油状标题化合物(160mg，62％).
NMR(1H，CDCl3)δ9.78(s，1H)，4.09(s，2H)，2.70(s，3H)。MS(m/z)204[M]+(2Cl)。
中间体474，6-二氯-5-(3-甲氧基烯丙基)-2-甲基嘧啶在0℃下和N2气氛下向搅拌的(甲氧基-甲基)三苯基氯化鏻(675mg，2eq.)的无水THF(6mL)悬浮液逐滴加入1.6M n-BuLi的己烷(2eq.，1.22mL)溶液。混合物搅拌30分钟然后在-78℃下加入中间体46(200mg，0.985mmol)的无水THF(1mL)溶液。反应混合物缓慢升至室温，并保持搅拌3小时。以水淬灭反应，并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(85mg，40％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.55(bd，1H)，4.75(m，1H)，3.51e 3.47(se dd，5H)，2.66(s，3H)。
MS(m/z)233[MH]+(2Cl)。
中间体483-(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)丙醛在室温下中间体47(125mg，0.345mmol)与12mL 1∶3的THF-2N HCl混合物搅拌15小时。然后用H2O稀释混合物，并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固体状标题化合物(75mg，99％)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.87(s，1H)，3.18(m，2H)，2.78-2.67(m-s，5H)。
MS(m/z)218[M]+(2Cl)。
中间体493-(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-醇在0℃下，向中间体48(75mg，0345mmol)的无水CH3OH(6mL)溶液中加入NaBH4(52mg，4eq)。搅拌反应混合物1小时，真空去除溶剂，残留物溶解于EtOAc/H2O并分层，以EtOAc(3x)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体和蒸发溶剂得到白色固体状标题化合物.(75mg，99％)。
NMR(1H，CDCl3)δ4.59(t，1H)，3.46(q，2H)，2.80(dd，2H)，2.54(s，3H)，1.82(m，2H)。
MS(m/z)202[M-18]+(2Cl)。
中间体50甲磺酸3-(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙酯在室温和N2气氛下向中间体49(104mg，0.473mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(4eq.，262μl)和CH3SO2Cl(2.5eq.，91μl)。在室温下搅拌反应混合物3小时，用水稀释反应混合物，并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固体状标题化合物(134mg，95％)。
NMR(1H，CDCl3)δ4.31(t，2H)，3.02(s，3H)，2.95(m，2H)，2.62(s，3H)，2.03(m，2H)。
MS(m/z)299[MH]+(2Cl)。
中间体514-氯-8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶在0和N2气氛下向2，4-二-三氟甲基-苯胺(134mg，0.448mmol)的无水DMF(18mL)溶液加入NaH(矿物油溶液，80％，2eq，1.6mg)。在室温下搅拌反应30分钟，然后在0℃下加入中间体50的无水DMF溶液。在室温下搅拌1小时，用水稀释溶液并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，甲苯/EtOAc9∶1)得到白色固体状标题化合物(95mg，54％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.42(d，1H)，3.62(t，2H)，2.92(m，1H)，2.83(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，2H)。
MS(m/z)396[MH]+(1Cl)。
中间体522-(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)-乙醇在-78℃和N2气氛下，向中间体45(4.0g，0.017mol)的无水THF(60mL)逐滴加入DIBAl-H 1M/THF(52.5mL，3eq)。滴加完毕后，反应混合物在-30℃搅拌3小时，然后在0℃下加入罗谢尔(Rochelle)盐溶液，相分离。以EtOAc(2×50mL)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。滤去固体，蒸发溶剂，得到透明油状标题化合物(3.1gr，89％)并未经进一步分离而使用。
NMR(1H，CDCl3)δ4.90(t，2H)，3.15(t，2H)，2.64(s，3H)，1.70(bs，1H)。
MS(m/z)207[MH]+。
中间体535-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基]-乙基]-4，6-二氯-2-甲基-嘧啶在0℃和N2气氛下，向中间体52(3.1g，0.015mol)的无水DMF(100mL)溶液加入咪唑(17g，17eq)，氯化叔丁基二甲基硅(6.35gr，2.8eq)和DMAP(催化量)。溶液在室温下搅拌18小时，然后加入EtOAc(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(50mL)并进行分层。以饱和NaCl水溶液(2×100mL)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAC 9∶1)得到透明油状标题化合物(4.6g，95％)。
NMR(1H，CDCl3)δ3.86(t，2H)，3.12(t，2H)，2.66(s，3H)，0.85(s，9H)，0.01(s，6H)。
MS(m/z)321[MH]+。
中间体54(2，4-二-三氟甲基-苯基)-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基}-胺在0℃和N2气氛下，向2，4-二-三氟甲基-苯胺(984μl，1eq)的无水DMF(15mL)溶液加入80％NaH/油(400mg，2.2eq)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温和N2气氛下加入中间体53(2g，6mmol)的无水DMF(15mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后以饱和NaCl水溶液小心破坏过量的NaH，用EtOAc稀释反应混合物，相分离，以饱和水溶液NaCl(2×30mL)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5→90∶10)透明油状标题化合物得到(1.84g，56％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.04(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，1H)，4.95(t，2H)，3.95(t，2H)，2.53(s，3H)，0.73(s，9H)，-0.90(s，6H)。
MS(m/z)514[MH]+。
中间体552-[4-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基)-6-氯-2-甲基-嘧啶-5-基]-乙醇在室温和N2气氛下，向中间体54(1.84g，3.58mmols)的无水DMF(30mL)溶液加入Et3N·3HF(2.4mL，3eq)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用冷饱和NaCl水溶液(50mL)稀释，并以EtOAc(3×50mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物.，滤去固体，蒸发溶剂，得到透明油状标题化合物(1.4gr，98％)并未经进一步分离而用于下一步骤。
NMR(1H，CDCl3)δ8.59(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H)，4.06(t，2H)，3.01(t，2H)，2.50(s，3H)。
MS(m/z)400[MH]+。
实施例1代表性式(1a-1)结构化合物的合成 代表性式(1-1)结构化合物的合成 [7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺(1-1-1)中间体8(15mg)和1-乙基氨基丙烷(0.3mL)的混合物加热至140℃(螺旋盖瓶)18小时，然后冷却至室温和蒸发胺。在CH2Cl2/2.5M NaOH之间分配残留物，进行相分离。以CH2Cl2(2x)萃取水层，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶，15％EtOAc/甲苯)得到黄色油状标题化合物(9mg)。
化合物1-1-4，1-1-5，1-1-7，1-1-8，1-1-9，1-1-10，1-1-11和1-1-12都是通过类似方法从合适的胺来制备的，其分析数据在下表1给出。嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺(1-1-2)中间体13(21mg)和1-乙基氨基丙烷(300μl)的混合物在160℃加热(螺旋盖瓶)48小时，反应混合物冷却至室温并用水和CH2Cl2稀释。相分离后和有机层干燥和浓缩。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到白色固体状标题化合物(8mg)。嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(1-1-3)中间体18(20mgl)和4-庚胺(150μl)的混合物在130℃加热(螺旋盖瓶)8小时，反应混合物以快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)直接纯化得到黄色蜡状固体标题化合物(10mg)。
所有分析数据如下表1所示表1

代表性式(1-2)结构化合物的合成 丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-1)中间体8(11.8mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时，粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 19∶1)直接纯化得到浅黄色油状标题化合物(10mg)。
化合物1-2-6，1-3-1，1-3-2和1-3-3可通过类似方法由合适的胺来制备，其分析数据如下表1-2所示。嘧啶-4-基]丁基乙基胺(1-2-2)中间体13(20mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。反应混合物冷却至室温然后用水和CH2Cl2稀释。相分离，干燥和浓缩有机层。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到黄色油状标题化合物。
丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-3)中间体23(21mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。反应混合物冷却至室温然后用水和CH2Cl2稀释，相分离，干燥和浓缩有机层。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到白色固体状标题化合物(20mg)。嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-4)中间体18(21mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。反应混合物冷却至室温然后用水和CH2Cl2稀释。相分离，干燥和浓缩有机层。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到黄色油状标题化合物(14mg)。
丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-5)实施例1-2-5的制备方法类似于实施例1-2-1(中间体1 to中间体8)的制备方法，只是使用2，2，2-三氟乙脒盐酸盐代替在第一步中使用乙脒盐酸盐(中间体1)。
所有分析数据如下表1-2所示表1-2
代表性式(1-3)结构化合物的合成 本发明代表性化合物通过前面所述的通式(1-2)结构化合物的制备方法来制备。
所有分析数据如下表1-3所示表1-3
代表性式(1-4)结构化合物的合成 [7-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]环丙基甲基丙基胺(1-4-1)中间体23(20.6mg)和N-丙基环丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。反应混合物冷却至室温，然后用水和CH2Cl2稀释，相分离，干燥和浓缩有机层。粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc95∶5)得到白色固体状标题化合物(21mg)。嘧啶-4-基]-环丙基甲基丙基胺(1-4-2)中间体18(20.4mg)和N-丙基环丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时，反应混合物冷却至室温然后用水和CH2Cl2稀释，相分离，干燥和浓缩有机层，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc95∶5)得到黄色油状标题化合物(11mg)。嘧啶-4-基]-环丙基甲基丙基胺(1-4-3)中间体13(22mg)和N-丙基环丙基-甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。反应混合物冷却至室温然后用水和CH2Cl2稀释。分相后有机层干燥和浓缩，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到标题化合物黄色油状(17mg)。
环丙基甲基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(1-4-4)中间体8(12mg)和N-丙基环丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)直接纯化得到浅黄色油状标题化合物(11mg)。
所有分析数据如下表所示1-4。
表1-4
代表性式(1-5)结构化合物的合成 本发明代表性化合物通过前面所述的通式(1-2)结构化合物的制备方法来制备。
所有分析数据如下表1-5所示。
表1-5 代表性式(1-6)结构化合物的合成
7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-6-3)中间体8(10mg)和2-乙基哌啶(120μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热7小时，粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 4∶1)直接纯化得到黄色油状标题化合物(8.7mg)。
化合物1-6-1，1-6-2，1-6-4和1-6-5通过类似方法由合适的胺来制备，其分析数据如下表1-6所示，所有分析数据如下表1-6所示。
表1-6
代表性式(1-7)结构化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-7-3)中间体8(11.8mgl)和(2R，5R)-(-)-反-2，5-二甲基-吡咯烷(150μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时。粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc19∶1)直接纯化得到白色固体状标题化合物(7mg)。
化合物1-7-1，1-7-2，1-7-4和1-7-5通过类似方法由合适的胺来制备，其分析数据如下表1-7所示。
所有分析数据如下表所示1-7。
表1-7
代表性式(1-8)结构化合物的合成 本发明代表性化合物通过前面所述的通式(1-7)结构化合物的制备方法来制备。
所有分析数据如下表所示1-8。
表1-8 代表性式(1-9)结构化合物的合成 本发明代表性化合物通过下面所述的实施例(实施例1-10-1)制备方法使用合适的吡咯或者吲哚衍生物来制备。
所有分析数据如下表所示1-9。
表1-9 代表性式(1-10)结构化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-1)将2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑(22mg)加入到80％NaH/油(4mg)的无水DMF(300μl)悬浮液中，搅拌30分钟后，在室温下加入中间体8(15mg)，所得混合物在110℃加热3小时。然后真空浓缩，残留物用H2O稀释，以CH2Cl2(3×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂。
色谱分离(硅胶，cHex/EtOAc 4∶1)得到白色固体状标题化合物(16.5mg)。
化合物1-1-6，1-9-1，1-9-2，1-9-3，1-10-4，1-10-5，1-10-12，1-10-13，1-10-20，1-10-21，1-10-24，1-10-25，1-10-26和3-2-1可以通过类似方法由合适的胺、吡咯或吡唑衍生物来制备，其分析数据如下表1-10或相应的表所示。
7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-2)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(3.54mmol，3.0eq)的干DMF(13mL)悬浮液加入2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑(538mg，3.54mmol，3eq)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入中间体18(450mg，1.18mmol)且将反应混合物在100℃(螺旋盖瓶)加热4小时，然后冷却并将其倒入EtOAc，以饱和NaCl(3x)水溶液冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，甲苯/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(535mg，99％)。
化合物1-10-31，1-10-32，1-10-33，1-10-37和1-10-40的分析数据如下表1-10所示，分别以4-(1H-吡唑-3-基)-吗啉(《有机化学》(J.Org.Chem.)，1984，269-276)，3-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2000，1211-1214)，2-(1H-吡唑-3-基)-吡嗪(《四面体通讯》(Tet.Lett.)，1999，4779-4782)，3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑(《杂环化学》(J.Het.Chem.)，1989，893)和5-(1H-吡唑-3-基)-噁唑(《四面体通讯》(Tet.Lett.)，1972，2369-2372)代替2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑通过类似方法来制备。
化合物1-10-35和1-10-38的分析数据如下表1-10所示，以1H-吡唑-3-酸乙酯代替2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑通过类似方法来制备。然后按照文献(《杂环化学》(J.Het.Chem.)，1986，1391)中的已知方法将酯基转化为相应的N-甲基三唑和噁二唑。
化合物1-10-36的分析数据如下表1-10所示，通过使用NaH碱和碘甲烷甲基化试剂甲基化化合物1-10-37来制备。
化合物1-10-29，1-10-34和1-10-39其分析数据如下表1-10所示，分别以2-氨基-3，5-二氯吡啶，2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和3-氨基-2-三氟甲基吡啶代替中间体54制备过程中的2，4-二-三氟甲基-苯胺用类似方法来制备。
化合物1-10-30其分析数据如下表1-10所示，使用2，6-二甲氧基-3-氨基吡啶的THF溶液和EtONa碱代替中间体54制备过程中的2，4-二-三氟甲基-苯胺的DMF溶液和NaH碱用类似方法来制备。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-5)在室温和N2气氛下，向80％NaH/油(6mg)的无水DMF悬浮液加入3-(三氟甲基)吡唑(20mg)。反应混合物在室温下搅拌直至不再有气体放出(20分钟)。然后加入中间体8(15mg)，反应混合物在100℃加热(螺旋盖瓶)4小时然后冷却至室温和倒入EtOAc。以饱和NaCl水溶液冲洗有机层(3×5mL)，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到标题化合物黄色固体状(0.011g)。
7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-6)在0℃将3-(三氟甲基)吡唑(22.7mg)加入NaH(矿物油溶液，80％，5mg)的无水DMF(0.5mL)悬浮液。10分钟后，加入20mg中间体13(20mg)，在密封瓶中溶液在100℃加热4小时。将反应混合物倒入水中并以EtOAc(3×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸去溶剂和粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到透明油状标题化合物(12mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-异丙基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-异丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-7)在室温和N2气氛下向中间体8(22mg)的无水MeOH(0.7mL)溶液加入单水合肼(34μl)。反应混合物在密封瓶中在130℃加热18小时，然后冷却至室温和真空蒸去溶剂至干燥。将所得的油溶解于无水EtOH(0.7mL)，加入1，1，1-三氟甲基-5-甲基己烷二酮(26mg)。反应混合物在密封瓶中在110℃加热18小时，蒸去溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到标题化合物(14mg)，两种异构体的混合物5-异丙基-3-三氟甲基-吡唑(60％)和3-异丙基-5-三氟甲基-吡唑(40％)。
4-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-8)将4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(48mg)加入到80％NaH/油(4mg)的无水DMF(300μl)悬浮液，搅拌30分钟后，在室温下加入中间体8(15mg)，然后将所得混合物在110℃加热3小时。然后真空浓缩，用H2O稀释残留物，CH2Cl2(3×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，经色谱(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)纯化得到白色固体状标题化合物(12mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-9)将中间体8(21mg)和单水合肼(65μl)的无水MeOH(300μl)溶液在130℃加热6小时然后真空浓缩混合物，将残留物溶解于EtOH(300μl)中，加入1，1，1-三氟-2，4-己二酮(32mg)和在120℃搅拌溶液18小时，蒸去溶剂，残留物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 96∶4)。得到无色油状标题化合物(5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-甲基吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-10)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(5.5mg，3eq)的无水DMF(0.3mL)悬浮液加入3-甲基-吡唑(16mg，3eq)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入中间体8(20mg，0.064mmol)，反应混合物在100℃搅拌(螺旋盖瓶)6小时，蒸去溶剂，残留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(17.5mg，76％)以及少量的其5-甲基-吡唑异构体(实施例1-10-12，1mg，6％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-11)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(5mg，3eq)的无水DMF(0.5mL)悬浮液加入3，5-二甲基吡唑(14mg，3eq)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入中间体8(15mg，0.048mmol)，反应混合物在100℃加热(螺旋盖瓶)18小时，冷却至室温，然后将其倒入EtOAc/饱和NaCl水溶液，分层后以饱和NaCl水溶液(2x)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固体状标题化合物(9mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧基-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-14)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(5mg，3eq)的无水DMF(0.5mL)悬浮液加入3-乙氧基-5-甲基-吡唑(18mg，3eq)，反应混合物在室温下搅拌直至不再有气体放出(20分钟)，然后加入中间体8(15mg，0.048mol)，反应混合物在100℃(螺旋盖瓶)搅拌4小时，然后冷却至室温，并在EtOAc/饱和NaCl水溶液之间进行分配，分层后以饱和NaCl水溶液(2x)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc8∶2)得到黄色固体状标题化合物(6mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-15)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(4mg，3eq)的无水DMF(0.3mL)悬浮液加入吡唑-3-甲醛二甲基缩醛(20.5mg，3eq)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入中间体8(15mg，0.048mmol)，反应混合物(螺旋盖瓶)在100℃搅拌3小时，蒸去溶剂，残留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固体状标题化合物(16mg，80％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-16)
将中间体8(21mg，0.067mmol)和单水合肼(65μl，1.34mmol)的无水MeOH(300μl)溶液在130℃(螺旋盖瓶)加热6小时，真空浓缩混合物，然后加入1，1，1-三氟-2，4-己二酮(32mg，0.113mmol)，将粗产物溶解于300μl EtOH中，在120℃搅拌溶液，蒸去溶剂后，经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 96∶4)得到透明油状标题化合物(5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-17)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(6mg)的无水DMF悬浮液加入3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑(22mg)。反应混合物在室温下搅拌直至不再有气体放出(20分钟)，然后加入中间体8(15mg)，反应混合物在100℃(螺旋盖瓶)加热18小时，冷却至室温，然后将其倒入EtOAc，以饱和NaCl水溶液(3×5mL)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到黄色固体状标题化合物(0.013g)。
4-(4-溴-3-甲基吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-18)在室温和N2气氛下向悬浮液80％NaH/油(6mg)的无水DMF加入3-甲基-4-溴吡唑(23mg)。反应混合物在室温下搅拌直至不再有气体放出(20分钟)，然后加入中间体-8(15mg)，反应混合物在100℃(螺旋盖瓶)加热4小时，然后冷却至室温并将其倒入EtOAc。以饱和NaCl水溶液(3×5mL)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)得到黄色固体状标题化合物(0.018g)。
4-(4-溴-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-19)将3-溴吡唑(21mg)加入80％NaH/油(4mg)的无水DMF(300μl)悬浮液。在室温下搅拌30分钟，加入中间体8(15mg)，将所得混合物在110℃加热3小时，真空浓缩，用H2O稀释残留物并以CH2Cl2(3×5mL)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，经两次色谱纯化(硅胶，EtOAc/cHex 95∶5)得到白色固体状标题化合物(3.5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氟苯基)吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-22)在0℃下将3-(3-氟苯基)吡唑(3eq，0.19mmol)加入80％NaH/油(6mg，3eq)的无水DMF(0.5mL)悬浮液，10分钟后，加入中间体8(20mg，0.064mmol)，溶液在密封瓶中在100℃加热3小时，反应混合物用水稀释并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 90∶10)得到白色固体状标题化合物(79％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-23)在0℃下将3-(3-氯苯基)吡唑(3eq，0.19mmol)加入80％NaH/油(6mg，3eq)的无水DMF(0.5mL)悬浮液，10分钟后，加入中间体8(20mg，0.064mmol)，溶液在密封瓶中在100℃加热3小时，用水稀释反应混合物并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 90∶10)。得到白色固体状标题化合物(60％)。
1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-腈(1-10-27)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(4mg，3eq)的无水DMF(0.3mL)悬浮液加入3-氰基-吡唑(14mg，3eq)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入中间体8(15mg，0.048mmol)，反应混合物在100℃搅拌(螺旋盖瓶)4小时，蒸去溶剂，将残留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固体状标题化合物(11mg，62％)。
N-{5-环丙基-2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺(1-10-28)向95％NaH(3.7mg)的无水DMF(0.5mL)悬浮液加入N-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(24mg)，混合物在室温搅拌20分钟，然后加入中间体8(15mg)，溶液在密封瓶中从70℃加热到140℃23小时，然后在H2O和EtOAc之间分配，以盐水冲洗有机层，以无水Na2SO4干燥，减压去除溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 2∶8)得到标题化合物白色固体状(14mg)。
所有分析数据如下表1-10所示。
表1-10





代表性式(1-11)结构化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶(1-11-2)将中间体8(30mg，0.095mmol)和水合肼(0.095mmol)的甲醇(950μl)溶液在130℃(螺旋盖瓶)加热18小时，然后蒸发混合物至干燥，所得粗产物与甲酰基三氟乙酰亚胺(43mg，0.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(200μl)溶液在100℃(螺旋盖瓶)加热5小时，然后用冷盐水稀释混合物并以EtOAc(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，真空去除溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/cHex 9∶1)得到白色固体状标题化合物(99％)。
化合物1-11-1的分析数据如下表1-11所示，用二乙酰胺代替甲酰基三氟乙酰亚胺通过类似方法来制备。
所有分析数据如下表1-11所示。
表1-11 代表性式(1-12)结构化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-12-3)在室温和N2气氛下向80％NaH/油(3mg，2eq)的无水DMF(0.5mL)悬浮液加入2-甲基-咪唑(8mg，2eq)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入中间体8(15mg，0.048mmol)，反应混合物在80℃(螺旋盖瓶)加热90分钟，然后冷却至室温，将其倒入EtOAc/饱和NaCl水溶液，分层后以饱和NaCl水溶液(2x)冲洗有机层，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶，8％MeOH/EtOAc)得到6mg白色固体状标题化合物(0.017mmol，35％)。
化合物1-12-1，1-12-2，1-12-4，1-12-5，1-12-6和1-12-7的分析数据如下表1-12所示，由咪唑通过类似方法来制备。
1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(1-12-8)向95％NaH(3.7mg)的无水DMF(0.5mL)悬浮液加入1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(27mg)，混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入中间体8(15mg)，溶液在密封瓶中从70℃加热至120℃ 6小时，然后在H2O和EtOAc之间进行分配，以盐水冲洗有机层，以无水Na2SO4干燥和减压去除溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 1∶9)得到黄色固体状标题化合物(9.8mg)。
所有分析数据如下表所示1-12。
表1-12
实施例2代表性式(Ia-2)结构化合物的合成
代表性式(2-1)结构化合物的合成 本发明代表性化合物可通过上述通式(2-2)化合物的制备方法来制备所有分析数据如下表2-1所示。
表2-1 代表性式(2-2)结构化合物的合成 丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-乙基-胺(2-2-5)将中间体34(12mg，0.04mmol)溶解于300μl丁基乙基胺中并在160℃(螺旋盖瓶)加热18小时，用水稀释反应混合物并以CH2Cl2(3x)萃取，以无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 85∶15)得到黄色油状标题化合物(6mg，40％)。
化合物2-1-1，2-2-1，2-2-2，2-2-3，2-2-4，2-2-6和2-2-7分析数据如下表2-2所示，通过类似方法由合适的胺来制备。
特别地，使用了不同取代的Grignard试剂(中间体41)，苯基乙酸酯(中间体31)或苯基硼酸(中间体35)化合物2-2-12，4-二氟苯基乙酸甲基酯(市场上购买的)；化合物2-2-22-溴-5-氟甲苯(市场上购买的)；化合物2-2-32-溴-5-甲基甲苯(市场上购买的)；化合物2-2-41-溴-2，4-二甲氧基苯(市场上购买的)；化合物2-2-71-溴-3，4-二甲氧基苯(市场上购买的)。
所有分析数据如下表2-2所示。
表2-2

代表性式(2-3)结构化合物的合成 环丙基甲基-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-5)将中间体44(16mg，0.053mmol)和环丙基甲基-丙基胺(75μl，10eq)的DMSO(1mL)溶液在100℃(螺旋盖瓶)加热18小时，将反应混合物溶解于EtOAc和以饱和NaCl(2x)水溶液冲洗。以无水Na2SO4干燥有机层，滤去固体，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱纯化(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)得到透明油状标题化合物(10mg，50％)。
环丙基甲基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-6)将中间体34(12mg，0.038mmol)溶解于环丙基甲基-丙基胺(0.3mL，55eq)，混合物在160℃下在螺旋盖瓶中搅拌22小时，蒸去过量胺，残留物经快速色谱纯化(硅胶，梯度洗脱cHex/EtOAc 95∶5 to 9∶1)得到无色油标题化合物(7mg，0.018mmol，47％)。
化合物2-3-1，2-3-1，2-3-3，2-3-4和2-3-7的分析数据如下表2-3所示，通过类似方法由合适的胺来制备，特别地，使用了不同取代的Grignard试剂(中间体41)，苯基乙酸酯(中间体31)或苯基硼酸(中间体35)化合物2-3-12-溴-5-甲基甲苯(市场上购买的)；化合物2-3-22，4-二氟苯基乙酸甲基酯(市场上购买的)；化合物2-3-32-溴-5-甲基甲苯(市场上购买的)；化合物2-3-42-溴-5-甲基甲苯(市场上购买的)；化合物2-2-71-溴-3，4-二甲氧基苯(商业用)。
所有分析数据如下表2-3所示。
表2-3
代表性式(2-4)结构化合物的合成
本发明的代表性化合物可通过前面所述的通式(2-1)化合物的合成方法来制备(中间体41以苯基溴化镁作为Grignard试剂)。
所有分析数据如下表2-4所示。
表2-4 代表性式(2-5)结构化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶(2-5-1)和7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶(2-5-2)将中间体34(27mg，0.086mmol)溶解于无水DMSO(0.3mL)，然后加入对映体纯(2R，5R)-(-)-2，5-二甲基吡咯(0.1mL，10eq)，在160℃下在螺旋盖瓶中搅拌混合物4小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，以水(3×10mL)冲洗，无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸发溶剂，以快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc9∶1)分离两种非对映异构体，得到两种无色油状标题化合物(异构体111mg，0.029mmol，34％)，(异构体213mg，0.035mmol，40％)。
所有分析数据如下表所示2-5。
表2-5 实施例3代表性式(Ib-1)结构化合物的合成 [8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基-丁基)胺(3-1-1)中间体51(22mg，0.0505mmol)和4-庚胺(150μl)的混合物在130℃(螺旋盖瓶)加热18小时，粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 95∶5)直接纯化得到浅黄色油状标题化合物(7mg，30％)。
丁基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基-胺(3-1-2)中间体30(8mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加热18小时，粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)直接纯化得到浅黄色油状标题化合物(4mg)。
环丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(3-1-3)中间体30(8mg，0.024mmol)和环丙基甲基-丙基-胺(300μl)在160℃(螺旋盖瓶)加热18小时，粗产物油经快速色谱(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)直接纯化得到浅黄色油状标题化合物(4mg，41％)。
所有分析数据如下表3所示。
表3
代表性式(3-2)结构化合物的合成 本发明代表性化合物通过前面所述的通式1-10化合物的合成方法来制备所有分析数据如下表3-2所示。
表3-2 实施例4代表性式(Ib-2)结构化合物的合成 代表性式(4-1)结构化合物的合成 通过前面通式(4-2)合物的方法来制备本发明代表性化合物。
所有分析数据如下表4-1所示。
表4-1 代表性式(4-2)结构化合物的合成 丁基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]乙基胺将中间体40(89mg，0.27mmol)和丁基乙基胺(0.4mL，10eq)溶解于无水DMSO(4mL)，在100℃(螺旋盖瓶)加热4小时，然后冷却反应混合物至室温，将其倒入EtOAc/H2O，分层后有机层以无水Na2SO4干燥，滤去固体，蒸去溶剂，粗产物油经快速色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮97∶3)得到黄色油状标题化合物(25mg，0.06mmol，24％)。
可通过类似的方法由合适的胺来制备化合物4-1-1，4-1-2，4-2-1，4-2-2和4-2-3。实施例4-1-1，4-1-2，4-2-1，4-2-2和4-2-3中的氯代嘧啶中间体是通过前面中间体41的方法来制备的，只是a)以2-氯-环己酮代替2-氯-戊酮和b)使用不同的Grignard试剂4-1-1和4-2-1(1-溴-2，4-二甲氧基苯)，4-1-2和4-2-2(2-溴-5-氟-甲苯)，和4-2-3(2-溴-5-甲基-甲苯)。
表4-2
实施例5CRF结合活性通过CRF1和CRF2 SPA实验中，化合物在体外从中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜所表达的重组人类CRF受体中分别取代125I-oCRF和125I-Sauvagine的能力来测定CRF结合亲和性。为了制备膜，先将CHO细胞从融合T形烧瓶收集到装有SPA缓冲液(HEPES/KOH 50mM，EDTA 2mM；MgCl210mM，pH7.4.)的50ml离心试管中，在与Polytron均匀混合后进行离心分离(在4℃下50′000g，5minBeckman离心分离机，JA20转子)。将小片重新悬浮、混合均匀，然后按照前面方式离心分离。
SPA试验是在孔板(Optiplate)的每个孔中将100μL反应试剂混合物加入到1μL化合物的稀释液(100％DMSO溶液)中进行。可将SPA缓冲剂、WGASPA珠(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)和膜(每毫升CRF1、CRF2各50、5μg蛋白质)以及50pM放射配体混合来制备测试用的混合物。该孔板在室温下温育过夜(＞18小时)，然后用带有WGA-SPA125I计数器的Packard Topcount读取数据。
实施例6CRF功能测试通过抑制效果功能测试来表征本发明的化合物。以CRF刺激人类CRF-CHO细胞并且通过测量cAMP的累积来评估受体活化作用。
从融合T形烧瓶取出CHO细胞，然后与不含G418的培养基重新混合并将其分装在96-孔孔板，25′000c/孔，100μL/孔并温育过夜。温育后以100μL 37℃的cAMP IBMX缓冲液(5mM KCl，5mM NaHCO3，154mM NaCl，5mM HEPES，2.3mM CaCl2，1mM MgCl2；1g/L葡萄糖，pH7.4加上1mg/mLBSA和1mM IBMX)以及1μL拮抗剂的纯DMSO稀释液替换该介质。在37℃无CO2条件下在板培养箱中再温育10分钟后，加入1μL拮抗剂的纯DMSO稀释液。按照前面的步骤，在板温育10分钟后，以Amersham RPA 538成套仪表测试cAMP细胞的含量。
本说明书所有引用的出版物，包括但不限于专利和专利申请，都用作参考文献，就象每份个别出版物具体和单独全文用作参考文献。
可以理解，本发明包括特定的或优选的上述种类的所有组合。
本申请的说明书和权利要求书部分可以作为任何后续申请要求优先权的基础。上述后续申请的权利要求可以涉及这里所述任何特征或它们的组合。它们可以是化合物、组合物，方法或用途权利要求、或实施例的形式，且不受其限制。
权利要求
1.通式(I)化合物，包括其立体异构体、前药以及药学上可接受的盐或者溶剂化物 其中R 是芳基或杂芳基，它们可以被1到4个选自如下基团取代卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷氧基，-COR4，硝基，-NR9R10，氰基和基团R5；R1是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，卤素，NR9R10或氰基；R2是氢，C3-C7环烷基，或基团R6；R3具有和R2相同定义，但R2和R3不同为氢；或者R2和R3与N共同构成一个饱和或不饱和杂环，它可被1到3个R7基团取代，或R2和R3与N共同构成一个5-10员杂芳基，其中5员杂芳基包含至少一个选自氧，硫或氮的杂原子和6-10员杂芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10员杂芳基可以被1到3个R7基团取代；R4是C1-C4烷基，-OR9或-NR9R10；R5是5-6员杂环，它可以是饱和的或可以含有1到3个双键，并可被1个或多个R8基团取代；R6是一个可以被一个或多个选自如下基团取代的C1-C6烷基C3-C7烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基，卤代C1-C6烷基；R7是R5，R6，C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，C(O)NR9R10，苯基，且可被1到4个R8基团取代；R8是C1-C6烷基，卤代C1-C2烷基，卤素，硝基，C1-C6烷氧基或氰基；R9是氢或C1-C6烷基；R10与R9定义相同；X 是碳原子或氮原子；n 是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与N共同构成饱和或不饱和杂环，其可被1到3个R7基团取代；或R2和R3与N共同构成一个5-10员杂芳基，其中5员杂芳基包含至少一个选自氧，硫或氮的杂原子和6-10员杂芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10员杂芳基可以被1到3个R7基团取代；
3.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(Ia)结构 其中R，R1，R2，R3和X根据权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，具有通式(Ia-1)结构 其中R，R1，R2和R3根据权利要求1所定义。
5.根据权利要求3所述的化合物，具有通式(Ia-2)结构 其中R，R1，R2和R3根据权利要求1所定义。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中基团NR2R3代表5-6员杂环。
7.根据权利要求6所述的化合物，具有如下通式结构 其中R，R1和R7根据权利要求1所定义。
8.根据权利要求6所述的化合物，具有如下通式结构 其中R，R1和R7根据权利要求1所定义。
9.根据权利要求所述的化合物1，具有通式(Ib)结构 其中R，R1，R2，R3和X根据权利要求1所定义。
10.根据权利要求所述的化合物9，具有通式(Ib-1)结构 其中R，R1，R2和R3根据权利要求1所定义。
11.根据权利要求所述的化合物9，具有通式(Ib-2)结构 其中R，R1，R2和R3根据权利要求1所定义。
12.根据权利要求1至11任一所述的化合物，其中R1是C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。
13.根据权利要求1至12任一所述的化合物，其中R为芳基，选自2，4-二氯苯基，2-氯-4-甲基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲基-4-三氟甲基，2，4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，3-甲氧基-4-氯苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-异丙基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-异丙基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-氯苯基，2，4-二-三氟甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲氧基苯基，2-溴-4-异丙基苯基，4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，2，6-双甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氯甲基-吡啶-2-基。
14.根据权利要求1至13任一所述的化合物，选自[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基]乙基-胺；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺；丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺；[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]环丙基甲基丙基胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-环丙基甲基丙基胺；[7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]环丙基甲基丙基胺；环丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺；7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基-哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-异丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-异丙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(4-溴吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(2-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吗啉-4-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢--5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3- 唑-5-基-吡唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-乙基胺；环丙基甲基[7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺；环丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶-4-基]-丙基胺；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并嘧啶；[8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基](1-丙基丁基)胺；丁基-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基胺；环丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺。
13.一种制备根据权利要求1所述式(I)化合物的方法，包括使用式(II)化合物，其中L为离去基 与氨基化合物R2R3NH(III)反应，其中R，R2和R3根据权利要求1所定义，然后在必要或期望时分离该化合物的盐。
14.根据权利要求13所述方法，用来制备式(IIa)化合物 当X为氮原子时相当于式化合物(II)，包括如下步骤i)通过转化为合适的离去基来活化式(IV)化合物的羟基，其中p为1或2，Ra是合适的氨基保护基，R和R1根据权利要求1所定义；ii)脱去氨基保护基；iii)环化。
15.根据权利要求13所示的方法，用来制备式(IIb)化合物 当其中X为碳原子时相当于式(II)化合物，包括将式(XIV)化合物的羟基转化为一个离去基，其中R和R1根据权利要求1所定义。
16.根据权利要求1至12任一所述化合物在制备用于治疗由CRF(促肾上腺皮质激素-释放因子)介导的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的化合物的用途，用于制备治疗抑郁症和焦虑症的药物。
18.根据权利要求16所述的化合物的用途，用于制备治疗IBS(刺激性肠道疾病)和IBD(炎性肠道疾病)的药物。
19.根据权利要求1至12任一所述化合物，它用于治疗由CRF(促肾上腺皮质激素-释放因子)介导的疾病。
20.根据权利要求19所述的化合物，它用于治疗抑郁症和焦虑症。
21.根据权利要求19所述的化合物，它用于治疗IBS(应激性肠道疾病)和IBD(炎性肠道疾病)。
22.一种药物组合物，包括根据权利要求1至12任一所述化合物，和一种或者多种药学上可接受的载体或赋形剂。
23.一种治疗哺乳动物，包括人，特别是治疗由CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)介导的疾病的方法，包括给药有效量的根据权利要求1至12任一所述的化合物。
24.一种根据权利要求23所述的方法，用于治疗抑郁症和焦虑症，包括给药有效量的根据权利要求1至12任一所述的化合物。
25.一种根据权利要求23所述的方法，用于治疗IBS(应激性肠道疾病)和IBD(炎性肠道疾病)，包括给药有效量的根据权利要求1至18任一所述的化合物。
全文摘要
本发明提供通式(I)化合物，包括其立体异构体、前药以及药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中各取代基如说明书中定义，以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗由促肾上腺皮质激素－释放因子(CRF)介导的疾病中的用途。
文档编号A61P1/02GK1649848SQ02810746
公开日2005年8月3日 申请日期2002年4月30日 优先权日2001年4月30日
发明者罗马诺·迪法比奥, 安娜·M·卡佩利, 恰拉·马奇奥尼, 法布里齐奥·米歇利, 亚历山德拉·帕斯奎里洛, 贝尼德塔·佩里尼, 伊维斯·圣丹尼斯 申请人:葛兰素集团有限公司