专利名称：在治疗失败的病人中治疗丙型肝炎病毒感染的方法
技术领域：
本项发明涉及病毒性感染的治疗领域，尤其是治疗丙型肝炎病毒感染。
本项发明的背景丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国是最常见的慢性血源性感染。虽然新发感染的数量已经下降，但据疾病控制中心(Centers for Disease Control)统计，美国有390万(1.8％)受感染的病人，慢性感染的负担是实实在在的。慢性肝脏疾病是美国第十位的成人死亡原因，共计每年大约有25,000人死亡，约占所有死亡人数的1％。研究表明40％的慢性肝脏疾病与HCV有关，导致每年8,000到10,000人的死亡。与HCV有关的终末期肝病是成人肝移植最常见的指征。
慢性HCV感染的高度流行对美国未来的慢性肝脏疾病负担有重要的公共健康意义。来自国家健康和营养检查调查(NHANES III)的数据显示从1960年代晚期到1980年代早期，新的HCV感染的发生率有明显增加，特别是在年龄为20岁到40岁的人群中。据估计，在1990年到2015年，有20年或20年以上的长期HCV感染者的数量会增长4倍以上，从75万人到超过300万人。感染30年或40年的人数的相应增长会更多。由于与HCV有关的慢性肝脏疾病的危险性与受感染的时间有关，感染超过20年的感染者的肝硬化的危险逐渐增加，所以这将导致在1965年到1985年感染的患者中与肝硬化有关疾病的发病率和死亡率的大量增加。
随着治疗效果的明显改善，对慢性丙型肝炎病毒的抗病毒治疗在过去十年中很快得到应用。但是，即使是施用聚乙二醇IFN-α加病毒唑的联合治疗，仍有40％到50％的病人治疗失败。这些病人通常被称为“治疗失败”病人，包括无反应者(指治疗期间病毒滴度居高不下的病人)和复发病人(指治疗初期病毒滴度下降，但随后在治疗过程中上升或在治疗结束后上升的病人)。至今这些病人没有有效的治疗选择。特别是肝活检有晚期纤维化或肝硬化的病人有发展为晚期肝脏疾病并发症的高度危险，这些并发症包括腹水、黄疸、曲张静脉出血、脑病和进行性肝衰竭，同时这些病人有发展为肝细胞性肿瘤的显著增加的危险。
I型干扰素是具有抗病毒和抗增殖活性的细胞因子。I型干扰素包括干扰素-α(IFN-α)和干扰素β。IFN-α包括自然产生的IFN-α和具有自然产生的IFN-α的氨基酸序列的衍生物，就象聚乙二醇IFN-α。已用于抗病毒治疗的自然产生的IFN-α包括IFN-α2a、IFN-α2b。自然产生的IFN-α的衍生物，如聚乙二醇IFN-α，也已被用于抗病毒治疗。
共有序列干扰素(Consensus IFN)-α(IFN-con；IFNαcon；CIFN)是合成的非自然产生的I型干扰素-α。共有序列干扰素-α包括IFN-con1，IFN-con2，IFN-con3。体外研究就有关抗病毒，抗增殖和自然杀伤细胞活性把重组CIFN与白细胞或其他重组I型干扰素进行比较，经过大量基础的比较，CIFN显示出显著的高活力。有人报道，CIFN用于治疗对α干扰素易感的疾病时，不引起与α干扰素所引起的相同程度的副作用。也有人报道，施用3到5倍高剂量的CIFN来增加治疗效果，在副作用的发生次数和程度上没有相应的增加。有报道说成功施用CIFN单一疗法来治疗对IFN-α治疗失败的病人。
即使考虑到目前已有的各种治疗，对治疗失败的病人仍需要改进治疗。本发明满足了这个需要。
文献资料美国专利第5,980,884号，美国专利第5,372,808号，Aliaga，S等，FarmaciaClinica(西班牙)14(5)324-331(1997年6月)；Bailly，F等，Nephrol.Dial.Transplant.11(suppl.4)56-57(1996)；Bizollon，T等，Hepatol.26500-504(1997)；Brillanti，S等，J.Hepatol.23(suppl.2)13-16(1995)；Camps，J.等，J.Hepatol.19408-412(1992)；Davis等，Hepatol.26(suppl.1)122S-127S(1997年9月)；Davis，G.L.Gastroenterol.Clin.N.Amer.23(3)603-613(1994)；Dusheiko，G.M.等，Br.Med.J.312；357-364(1996)；Fried，M.W.，Med.Clin.N.Amer.80(5)957-972(1996)；Lindsay，K，Hepatol.26(suppl.1)71S-77S(1997年9月)；Mazzaferro，V.等，Transplant.Proc.29519-521(1997)；McHutchison，J.，Hepatol.26(2)505-506(1997年8月)；Merican，M.I.，Med.J.Malaysia 47(3)158-169(1992)；Poupon，R和Serfaty，L，Bull.Acad.Natle.Med.180(6)1279-1289(1996)；Reichard，O.，Scand.J.Infect.Dis.(suppl.95)1-56(1994)；Saracco，G和Rizzetto，M，Drugs 53(1)74-85(1997)；Schalm，S.W和Brouwer，J.T，Scand.J.gastroenterol.22346-49(1997)；Schalm，S.W等，Dig.Dis.Sci.41(12)131S-134S(1996年12月)；Scotto，G.等，Ital.J.Gastroenterol.28505-511(1996)；Scotto，G.等，J.Chemother.7(1)58-61(1995)；Theodor，E.和Regev，A.，Harefuah 132(6)402-403，447(1997)；Thomas，H.C.等，Drugs52(suppl.2)1-8(1996)；Tillmann，H和Manns，M，Kidney Blood Press.Res.19(3-4)215-219(1996)；Tong，M.等，J.Gastroenterol.Hepatol.9587-591(1994)；Trepo，C.等，Nephrol.dial.Transplant.11(suppl.4)62-64(1996)；Weiss，R和Oostrom-Ram，T.，Vet.Microbiol.20255-265(1989)；Chemello，L等，J.Heptol.23(suppl.2)8-12(1995)；Main，J.，J.Hepatol.23(suppl.2)32-36(1995)；Schalm，S.W.等，J.Hepatol.26961-966(1997年5月)；Sherlock，S.J.，J.Hepatol.23(suppl.2)3-7(1995)；Braconier，J.等，Scand.J.Infect.Dis.27325-329(1995)；Brillanti，S.等，Gastroenterol.1078812-817(1994)；Chemello，L.等，J.Hepatol.21(suppl.1)s12摘要编号GS 5/29(1994)；Cohen，J.，Science 28526-30(1999年7月2)；Lai，M-Y.等，Gastroenterol.1111307-1312(1996)；McHutchison，J.G.等，N.Eng.J.Med.339(21)1485-1491(1998)；Poyard，T.等，The lancet 352(9138)1426-1432(1998)；Schvarcz，R.等，J.Hepatol.23(suppl.2)17-21(1995)；以及Schvarcz，R等，J.Med.Virol.46(1)43-47(1995)。
Melian和Plosker(2001)Drugs 611-31；Heathcote等，(1998)Hepatol.271136-1143；Heathcote等，(1999)Hepatol.30562-566；Sjgren等，(2000年4月30日)欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of the Liver)第25届年会(鹿特丹)；Chow等，(1998)Hepatol.271144-148；Chemello等，(1997)C.Gastroenterol.1131654-1659；Davis等，(1998)N.Engl.J.Med.339；1439-1499；Kaiser等，(2001年4月20日)欧洲肝脏研究协会第36届年会(布拉格)；Sjgren，(2001年4月20日)欧洲肝脏研究协会第36届年会(布拉格)。
发明概述本项发明提出了对于丙型肝炎病毒感染的个体的几套处置方法，这类病人对于除了共有序列干扰素(CIFN)之外的IFN-α(IFN-a)治疗都无反应；或者，有些患者在施行除了CIFN之外的IFN-α治疗停药之后，又会重新复发。这类方法基本治疗方案，包含如下治疗方案施用CIFN配伍病毒唑，维持一定时期。这套治疗方案能够有效地使患者个体达到对病毒的持久性反应。
定义术语“治疗失败病人”(或“治疗失败”)在本文中通常指对先前的针对HCV治疗的反应无效的HCV感染病人(参见“无反应者”)或对先前的治疗一开始有反应(如初期病毒反应(IVR))，但没有维持治疗反应的人(参见“复发者”)。先前的治疗通常包括IFN-α单一治疗或IFN-α联合治疗，其IFN-α联合治疗可能包括施用IFN-α和一种抗病毒药剂如病毒唑。
术语“非CIPN的IFN-α治疗”和“除CIPN以外的IFN-α治疗”在本文中可互换使用于先前的IFN-α治疗，指的是任何基于IFN-α的治疗，除了包含施用CIFN的治疗，包括IFN-α单一治疗和IFN-α联合治疗。(如IFN-α和一种抗病毒药如病毒唑)。
术语“非CIPN的IFN-α”和“除CIPN以外的IFN-α”在本文中可互换使用，指不是CIPN的干扰素-α，包括但不限于IFN-α2a；IFN-α2b；IFN-α2c；自然产生的IFN-α的重组形式，自然产生的IFN-α的混合物(如IFN-αn1和IFN-αn3)；和前述物质的衍生物，如聚乙二醇化的衍生物。本术语特别排除以下所述的共有序列干扰素-α。
术语“共有序列干扰素-α”(本文中与“CIFN”和“IFN-αcon”互换使用)，在本文中特别指一类合成的干扰素包括IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3和它们的衍生物，如聚乙二醇衍生物。CIFN的聚乙二醇衍生物可按照本领域的方法制造。(参见如美国专利5,985,625；美国专利5,382,657；美国专利5,559,213；美国专利6,177,074)。
术语“早期病毒反应”可与“初期病毒反应”(“IVR”)互换使用，是指在开始对HCV感染治疗后约24小时内、约48小时内、约2天内、约1周内产生的病毒滴度下降。
术语“持续病毒反应”(SVR；也指“持续反应”或“持久反应”)，用于本文中指个体对HCV感染的治疗方案的反应，以血清HCV滴度表示。一般情况下，一种“持续病毒反应”指在停止治疗后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间内，在病人血清中没有可检测到的HCV RNA(如在每毫升血清中少于约500个，少于约200个，少于约100个基因组拷贝)。
用语本文中的术语“治疗”，“医治”，以及诸如此类的术语指获得所需要的药理和/或生理效果。该效果就其防止一种疾病或症状的全部或部分而言可能是预防性的，和/或就其部分或完全地治疗一种疾病和/或由疾病引起的不良影响而言可能是治疗性的。“治疗”在本文中包括对所有哺乳动物疾病的任何治疗，特别是人类的疾病，包括(a)防止疾病或疾病的症状在那些对该疾病有易感性但尚未诊断为罹患该病的个体上发生(如包括与原发疾病伴发的或引起的疾病(就象慢性HCV感染的背景会导致肝纤维化。(b)抑制疾病，就是阻止疾病的发展，(c)减轻疾病，就是造成疾病的消退。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“病人”在本文中可互换使用，指哺乳动物，包括但不限于灵长目，包括猿猴和人，特别是人类。
在本发明被进一步阐述前，应当理解这一发明不应被限定于所描述的饿特定具体物，因为它们肯定会有变化。同样也应当理解本文中的术语只是用来描述特定具体物的，而不是限定它们的，因为本发明的范围只是被权利要求所限定。
本文中提供的数值范围，应当理解为每个在其范围内的数值，直到下限数值单位的十分之一，除非上下文清楚地表述，否则在该范围上下限之间的数值和在所述范围间任何其他确定的数值或介于其中的数值都包含在发明中。这些较小范围的上下限数值可被单独包含在较小范围内，同时它们也包含在发明中，属于在所述范围内任何被(较小范围)特别除外的范围。所述的范围包括其一个或全部二个限定值，排除该一个或全部二个限定值的范围也包含在本发明中。
除非另加定义，本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的熟练技术人员对它们的普遍理解相同。虽然有许多与本文所述相近或等同的饿方法和材料能用于时间或测试本发明，但本文所述的是优先施用的方法和材料。所有本文提及的公开文献是作为参考来透露和描述与所引用公开文献有关的方法和/或材料而写入本文的。
必须注意，除非有上下文清楚表述，否则本文及所附的权利要求中的单数形式都包含复数内容。例如，本文中提及的“一种剂量”包括该剂量的复数形式，本文中提及的“方法”包括一种或多种方法和本领域中熟练技术人员所知晓的等同的方法，等等。
本文所讨论的公开文献只是因为它们的公开早于本发明申请的申请日。本文不应被推断为承认本发明无权借助在先发明而产生于上述公开文献前，而且，所提供的公开文献的日期可能与实际
公开日不同，该实际
公开日也许需要独立的确定。
发明详述本发明提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染个体的方法，所述个体受HCV感染并已经治疗失败，例如对除共有序列干扰素(CIFN)以外的干扰素-α(IFN-α)的治疗无效，或在除共有序列干扰素(CIFN)以外的干扰素-α(IFN-α)的治疗中或治疗停止后复发的个体。所述方法通常包括在一定的期限内配伍施用CIFN和病毒唑药剂。所述在一定期限内配伍施用CIFN和病毒唑药剂在这里被称为“用药方案”或“处置方案”。本项发明所制定的用药方案，对于施治的个体能够有效地达到对病毒的持续反应。
CIFN的剂量范围，一般是大约3微克-15微克，或约9微克-15微克。
CIFN的施用剂量，一般是每天、隔天、一周3次，或主要是连续施用。
CIFN的施用剂量，要维持一定的疗程。其期限例如，至少大约24周、至大约48周，或者更长时间。
配伍施用CIFN和病毒唑药剂，足以使病毒效价下降到很低程度。例如，在CIFN(配伍病毒唑)施治疗程结束时，与施行治疗措施之前的病毒效价相比较，至少大约减少0.5个对数(log)，或者，至少大约1.0个对数、至少大约1.5个对数、至少大约2.0个对数、至少大约2.5个对数、至少大约3.0个对数、至少大约3.5个对数、至少大约4.0个对数、至少大约4.5个对数、至少大约5个对数。
在采用CIFN(配伍病毒唑)按上述疗程施行治疗措施之后，足以使病毒效价减低至不可检测的水平，例如，自每毫升血清中大约500个基因组复本、至每毫升血清中少于或大约200个基因组复本、或者每毫升血清中少于或大约100个基因组复本。
CIFN与病毒唑组合施用的作用是耐久性反应(或可称为“持续性反应)，例如，在此处所述的CIFN加上病毒唑的治疗措施停药之后，大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月或约6个月，在患者血清中，丙型肝炎病毒RNA的水平，就可达到不可检测的程度。
CIFN还可与其他抗病毒制剂组合施用。其他的抗病毒制剂的施用，一般是与CIFN的整个施用期相一致。这类抗病毒制剂可以分别配方同时施用；在同一配方中同时施用；或分别配方，在大约48小时之内、大约36小时之内、大约24小时之内、大约16小时之内、大约12小时之内、大约8小时之内、大约4小时之内、大约2小时之内、大约小时之内、大约30分钟之内或约15分钟或更少时间之内施用。在CIFN以及抗病毒制剂分别配方施用时，CIFN以及抗病毒制剂可经同样的或者不同的途径施用。抗病毒制剂可按与CIFN相同的或不同的施治方案用药。
在一项实例中，对于患者是采用CIFN与病毒唑组合治疗。病毒唑，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺，由美国加利福尼亚州Costa Mesa，ICN制药有限公司提供，据Merck Index第11版描述，化合物编号8199。在美国专利编号4,211,771有关于其制造和配方的叙述。本项发明还计划采用病毒唑的各种衍生物(参见例如，美国专利号6,277,830)。该种病毒唑可制成胶囊或片剂型，经口服施用，或者以与CIFN相同或不同的施用方式和相同或不同的途径施用。当然，在该两种药剂已经制定的方案中，还有其他各种施用方法，例如，鼻内喷雾、经皮内注入、栓剂、以及缓释剂等方式。只要其有效成分不致被破坏，各种施用方式以其特定剂量都能够奏效。
病毒唑的施用剂量范围，一般是每天大约400毫克-1200毫克、大约600毫克-1000毫克或约700毫克-900毫克。在有些实例中，病毒唑只是在第一疗程期间施用。在另外一些实例中，病毒唑则只是在第二疗程期间施用。
举例来说，非限制性处置方案包括如下治疗方案13微克CIFN每周3次，共24周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案29微克CIFN每周3次，共24周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案315微克CIFN每周3次，共24周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案4每天9微克CIFN，共24周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案5每天9微克CIFN，共48周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案6每天15微克CIFN，共24周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案7每天15微克CIFN，共48周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案89微克CIFN每周3次，共48周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案915微克CIFN每周3次(TIW)，共48周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
治疗方案1018微克CIFN TIW(每周3次)，共48周。在整个治疗方案过程每天施用CIFN大约1000-1200毫克。
关于CIFN的各种用药方案的指导措施，可参见例如Balmori Melian和Plosker(2001)Drugs611-31；美国专利号5,980,884；Kaiser等，(2001年9月20)欧洲肝脏研究协会第36届年会，布拉格；Bellobuono等，(2001年9月20)欧洲肝脏研究协会第36届年会，布拉格；欧洲医用制品评估总部(EMEA)指导方针；美国食物和药品管理局指导方针。
IFN-α直接的方法包括对“治疗失败”的病人施用能有效降低病毒滴度和引起持续病毒反应的一定数量的CIFN和病毒唑。治疗失败病人包括先前经过除CIFN以外的干扰素-α治疗后无反应者和复发者。先前经过的治疗包括非CIFN的干扰素-α(IFN-α)的单一治疗，和非CIFN的干扰素-α(IFN-α)的联合治疗(如非CIFN的干扰素-α(IFN-α)加病毒唑)。
本文中术语“非CIFN的干扰素-α”指除了CIFN以外的干扰素-α蛋白质，能阻止病毒复制和细胞增殖和调节免疫反应。术语“非CIFN的干扰素-α”包括(1)任何自然产生的干扰素-α；(2)重组干扰素-α2b如Schering公司(Kenilworth，N.J.)的Intron-A干扰素；(3)重组干扰素-α2a如Hoffmann-La Roche公司(Nutley，N.J.)的Roferon干扰素；(4)重组干扰素-α2c如Boehringer Ingelheim医药有限公司(Ridgefield，Conn)的Berofor alpha 2干扰素；(5)干扰素-αn1，一种自然α干扰素的提纯混合物，如日本Sumitomto公司的Wellferon干扰素-αn1(INS)；(6)干扰素-αn3，一种自然α干扰素的混合物，由Interferon Science制造和Purdue Frederick公司(Norwalk，Conn)提供，商品名为Alferon。
术语“非CIFN的干扰素-α”也包括通过转化处理改变了特定特性和血清半衰期的非CIFN的干扰素-α的衍生物。同样，术语“非CIFN的干扰素-α”包括糖基化的非CIFN的干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)等等。聚乙二醇干扰素-α和它的制备方法可见于美国专利5,382,657；5,981,709；5,824,784；5,985,265；和5,951,974。糖基化的干扰素-α包括PEG与上述任何干扰素-α分子的结合物，包括但不限于，PEG与干扰素-α2a(Roferon，Hoffmann-La Roche，Nutley，新泽西)，与干扰素-α2b(Intron，Schering-Plough，Madison，新泽西)结合，与干扰素-α2c(Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德国)结合。
术语“共有序列干扰素-α”(也称为“CIFN”和“IFN-con”)包括如美国专利4,897,471和4,695,623所描述的CIFN(如其中的例7，8或9)和由Amgen公司提供的特殊制品(Infergen，Amgen，Thousand Oaks，加利福尼亚)。该术语包括但不限于由美国专利4,695,621和4,897,471公开的以氨基酸序列命名的IFN-eon1、IFN-con2、IFN-con3。DNA序列编码的IFN-con可按照提及的专利或其他标准方法的描述进行合成。
其他治疗药剂根据本发明的CIFN治疗可被用于协同治疗感染HCV个体的HCV以外的疾病和失调。这些疾病包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，失调包括与HCV感染有关的失调，包括但不限于真菌感染，呼吸道感染，眼睛的感染，卡波西肉瘤等。
CIFN可同或多种其他治疗药剂一起施用(也就是以不同的制剂同时施用；相同制剂同时施用；以不同的制剂施用和在约48小时内、约36小时内、约24小时内、约16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30分钟内或约15分钟内或更少的时间内施用)。联合治疗中施用的治疗药剂包括但不限于抗炎、抗病毒、抗真菌、抗分支杆菌、抗生素、杀阿米巴、杀毛滴虫、止痛、抗肿瘤、抗高血压、抗微生物和/或类固醇药物。
在某些实施例中，治疗病人时联合施用干扰素-α和以下一种或多种物质β-内酰胺抗生素、四环素、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺、呋喃西林、萘啶酮酸、可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、强的松龙、氟氢强的松龙、消炎痛、舒林酸、阿昔洛韦、金刚胺、金钢乙胺、重组可溶性CD4(rsCD4)，抗受体的抗体(如抗鼻病毒)、奈韦拉平、西多氟韦(VisideTM)、磷酰甲酸三钠(FoscarnetTM)、famcyclovir、pencyclovir、valaeyclovir、核酸/复制抑制剂、齐多夫定(AZT，RetrovirTM)、dinanosine(双脱氧肌苷，ddI，VidexTM)、双脱氧胸苷(d4T，ZeritTM)、扎西他滨(双脱氧胞嘧啶，ddC，HividTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)、拉米夫定(EpivirTM，3TC)、蛋白酶抑制剂、沙奎那韦(InviraseTM、FortovaseTM)、ritonavir(NorvirTM)、nelfinavir(ViracepTM)、efavirenz(SustivaTM)、阿巴卡韦(ZiagenTM)、amprenavir(AgeneraseTM)、茚地那韦(CrixivanTM)、更昔洛韦、AzDU、地拉韦啶(ResciptorTM)、kaletra、三泽维尔(trizivir)、利福平、clathiromycin、红细胞生成素、集落刺激因子(G-CSF和GM-CSF)、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷抑制剂、阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、天冬酰胺酶和它们的组合物。
制剂和用药途径通常用于个体的CIFN和病毒唑是含有药学上可接受的赋形剂的制剂(如相同或不同的制剂)。本领域中有大量已知的药学上可接受的赋形剂，本文不必详述。药学上可接受的赋形剂在许多出版物中被详细描述，包括例如A.Gennaro(2000)“雷明顿药学科学与实践(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；药物剂量形式和药物释放系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.Ansel等，第7版，Lippincott，Williams，&Wilkins；药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Exeipients)(2000)A.H.Kibble等，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc。
治疗药剂CIFN和病毒唑，以及本文提及的用于联合治疗的其他治疗药剂，可以通过口服施用、皮下施用、肌肉内施用、肠胃外施用或其他途径施用。CIFN和病毒唑可以按相同的施用途径或不同的施用途径施用。治疗药剂可用任何合适的方法施用，包括但不限于，例如，口服、直肠给药、鼻给药、局部给药(包括透皮给药、气雾剂给药、颊给药和舌下给药)、肠道给药、肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药和真皮内给药)、膀胱内给药或注射到受影响的器官。
治疗药剂可以一种单元剂量的形式施用，可以按本流域中熟知的任何方法制备。这些方法包括把本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。这些载体或稀释含有一种或多种辅助成分。药学上可接受的载体是按照所选择的用药途径和标准制药操作而选出的。每一种载体必须是与制剂中其他成分可配伍的和对施用对象无害的，才是“药学上可接受的”。载体可以是固态或液态的，其类型通常是根据用药的类型来选择的。
合适的固态载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶、琼脂和大量粉剂。合适的液态载体的例子包括水，药学上可接受的脂肪和油，酒精或其他有机溶剂，包括酯，乳剂、糖浆剂或酏剂、悬液、溶液和/或悬液，酏剂由发泡颗粒组成的发泡制剂和非发泡颗粒组成的溶液和/或悬浮液。这些液态载体可能含有，例如，合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和溶解剂。较好的载体是食用油，如谷物油或加拿大菜籽油油。聚乙二醇也是较好的载体。
可使用为本发明的用药方案提供的任何施药用具和方法。精通此领域的技术人员熟知这些用具和方法。
确定治疗的有效性测定一种治疗HCV感染的方法是否有效，可以通过检测病毒负荷或检测与HCV感染相关的参数，包括但不限于肝纤维化。
检测病毒负荷可以通过检测血清中的病毒滴度或病毒水平。这些方法包括但不限于定量多聚合酶链反应(PCR)和分支DNA(bDNA)测试。检测HCV RNA的病毒负荷(滴度)的定量反转录PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV MonitorTM，Roche MoledularSystems，新泽西)和分支DNA(脱氧核糖核酸)信号放大检测(QuantiplexTMHCV RNAAssay(bDNA)，Chiron公司，Emeryville，加利福尼亚)。见如Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123321-329。
另一种检测病毒负荷的方法是检测血清中HCV抗体水平。检测血清中HCV抗体水平的方法在本流域是标准的，包括酶免疫测定和重组免疫印迹检测，两种方法包括通过含有一个或多个HCV抗原的血清样本来检测HCV的抗体，通过施用酶标记的第二抗体(如羊抗人IgG)来检测与HCV抗原相结合的任何抗体。见如Weiss等(1995)Mayo Clin.proc.70296-297和Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123321-329。
病毒滴度是一个用药方案的有效性的最重要的指标，其他参数也可以作为测定有效性的次要指标。次要参数包括肝纤维化的下降和以下所述的特定蛋白质血清水平的下降。
肝纤维化的下降是通过肝活检样品的检测来测定的。对肝活检检测包括两个主要的评估内容通过检测坏死性炎症的“分期”来测定其严重性和进行性疾病的活力，和通过对纤维化损伤及实质性或血管性重塑的“分级”来反映长期疾病的进展。见如Brunt(2000)Hepatol.31241-246和METAVIR(1994)Hepatology2015-20。根据肝活检的测定给出一个评分。已经有许多标准化的评分系统能提供对肝纤维化的程度和严重性的定量评估。这些评分系统包括METAVIR、Knodell、Ludwig和Ishak评分系统。
肝纤维化的血清标记物也可以作为治疗方法有效性的指标。肝纤维化的血清标记物包括但不限于透明质酸盐，N-末端前胶原蛋白III肽，IV型胶原蛋白7S domain，C-末端前胶原蛋白I肽和层粘连蛋白。肝纤维化的其余生化标记物包括α-2-巨球蛋白，触珠蛋白，γ球蛋白，阿朴脂蛋白，和γ谷氨酰胺转肽酶。
反映治疗方案有效性的另一个次要指标是血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平。血清ALT水平用标准测定方法检测。一般来说，每升血清低于约80，低于约60，低于约50，或低于约40国际单位的血清ALT水平被认为是正常的。在某些实施例中，有效剂量的IFN-α能把ALT水平有效降至低于约200IU、低于约150IU、低于约125IU、低于约100IU、低于约90IU、低于约80IU、低于约60IU、或低于约40IU。
适于治疗的对象已被临床诊断为HCV感染的个体是适于本发明的方法治疗的。受HCV感染的个体被检出血液中有HCV RNA和/或血清中有抗HCV抗体。这些个体包括抗HCVELISA-阳性个体和重组免疫印迹检测(RIBA)阳性的个体。这些个体也有血清ALT水平升高，但也可以没有。
对本发明的治疗特别受益的病人包括治疗失败病人，其包括对先前的HCV治疗没有反应的(称为“无反应者”)或对先前的治疗一开始有反应，但治疗反应没有维持的(称为“复发者”)。先前的治疗通常包括IFN-α单一治疗或IFN-α联合治疗，其联合治疗可能包括施用IFN-α和抗病毒药剂如病毒唑。作为非限制性的举例，个体的血清滴度可能在每毫升血清有至少约105、至少约5×105、至少约106的HCV基因组拷贝。
在本发明及其特定的实施例被表述时，本流域的熟练技术人员应当理解在不脱离本发明的原则和范围的情况下，可以进行各种改变，可以用等同物进行替代。而且，可以对特定的情况，材料，物质组成，过程，过程的步骤进行改变以适应本发明的目的，原则和范围。所有的这些改变都应当在附上的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种在个体中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括施用共有序列干扰素-α(CIFN)和病毒唑，其中，在治疗方案中施用共有序列干扰素和病毒唑能够有效获得对病毒的持续反应，且其中所述个体对于先前除CIFN治疗以外的基于IFN-α的治疗无效。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体对于先前除CIFN治疗以外的基于IFN-α的治疗无效。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体在除CIFN治疗以外的IFN-α的治疗停止后复发。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用3微克CIFN，连续24周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用9微克CIFN，连续24周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用15微克CIFN，连续24周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每天施用9微克CIFN，连续24周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每天施用9微克CIFN，连续48周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每天施用15微克CIFN，连续24周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每天施用15微克CIFN，连续48周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用9微克CIFN，连续48周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用15微克CIFN，连续48周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方案包含每周3次施用18微克CIFN，连续48周；并在整个疗程中每天施用1000-1200毫克病毒唑。
全文摘要
本项发明提供了对于丙型肝炎病毒(HCV)感染的个体的几套处置方法，这类病人对于除了共有序列干扰素(CIFN)之外的IFN－α治疗都无反应；或者，有些患者在施行除了共有序列干扰素之外的IFN－α治疗停药之后又重新复发。这类方法的基本治疗方案包含如下程序在第一阶段施用共有序列干扰素，再继以第二疗程的共有序列干扰素治疗。至少在第二次疗程要配伍施用病毒唑。
文档编号A61P1/16GK1558771SQ02818863
公开日2004年12月29日 申请日期2002年9月24日 优先权日2001年9月28日
发明者H·H·苏, H H 苏 申请人:印特缪恩股份有限公司