专利名称：环维黄杨星d有机酸盐、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机酸盐，具体地讲，涉及环维黄杨星D的有机酸盐、其制备方法及其应用。
环维黄杨星D是治疗冠心病、心绞痛的有效药物，由于其口服起效慢，生物利用度差，血药浓度达峰时间长，临床多用于轻中度病人的治疗，这就限制了环维黄杨星D的应用。所以，有必要对环维黄杨星D进行改进，加速其吸收和起效时间，提高其生物利用度。
研究发现，环维黄杨星D与有机酸成盐以后，可提高环维黄杨星D的水溶性和制剂的稳定性。并且，可以将环维黄杨星D有机酸盐制成新的制剂，如注射剂等。环维黄杨星D有机酸盐在影响因素考察和长期试验中均显示出了较好的稳定性；在药理毒理试验中显示了较好的药理学和药效学效果。环维黄杨星D有机酸盐吸收起效速度比原环维黄杨星D明显加快，具有即时疗效，生物利用度亦大幅度提高。
环维黄杨星D与有机酸反应，生成的盐具有如下的化学通式 式中，X代表有机酸根。它可以是乳酸根、甲磺酸根、富马酸根或琥珀酸根。
本发明的另一方面，涉及含有环维黄杨星D有机酸盐的药物组合物，它含有环维黄杨星D与酸形成的有机酸盐及药物载体或赋形剂。环维黄杨星D有机酸盐可以是环维黄杨星D乳酸盐、环维黄杨星D甲磺酸盐、环维黄杨星D富马酸盐、环维黄杨星D琥珀酸盐。药物组合物中所用的药物载体或赋形剂为制药领域常用的，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助溶剂、增溶剂、pH调节剂、稳定剂或溶剂等。
含有环维黄杨星D有机酸盐的药物组合物可以制成口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂或复方制剂。制剂规格0.25mg～15mg(按环维黄杨星D计)。
含有环维黄杨星D有机酸盐的口服固体制剂可以是片剂、分散片、含片、舌下片、溶液片、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂或滴丸剂。
含有环维黄杨星D有机酸盐的注射剂可以是粉针剂，小容量注射剂，葡萄糖或氯化钠大输液，或果糖、甘露醇或木糖醇大输液。
本发明的另一方面，涉及一种制备环维黄杨星D有机酸盐的方法，它包括以下步骤(1)使环维黄杨星D完全溶解于乙醇；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入有机酸，使之与环维黄杨星D充分反应；(3)过滤，滤液冷却后，结晶；(4)过滤，母液回收套用；结晶真空干燥后，得到环维黄杨星D有机酸盐粗制品；(5)将步骤(4)所得粗制品重新溶解，加入活性炭充分吸附；(6)过滤，滤液冷却后，结晶；(7)过滤，母液回收套用；结晶真空干燥后，得到环维黄杨星D有机酸盐精制品。
可以与环维黄杨星D反应、形成可溶性盐的有机酸，较佳地是乳酸、甲磺酸、富马酸或琥珀酸。
本发明的另一方面，涉及一种制备环维黄杨星D有机酸盐注射剂的方法，它包括以下步骤(1)使环维黄杨星D有机酸盐完全溶解于注射用水；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入氯化钠，或者氯化钠/葡萄糖溶液，混匀；(3)调节溶液pH到4.0～6.0后，定容；(4)加入针用活性炭吸附脱色；(5)过滤后，再用0.45μm微孔滤膜精滤；(6)灌封于安瓿瓶过滤中，蒸汽灭菌。
本发明的另一方面，涉及一种制备环维黄杨星D有机酸盐注射剂的方法，它包括以下步骤(1)取环维黄杨星D，加入适量注射用水，制得其悬浮液；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入有机酸溶液进行反应，至悬浮液变为澄清为止；(3)过滤，向滤液中加入氯化钠，或者氯化钠/葡萄糖溶液，混匀；(4)调节溶液pH到4.0～6.0后，定容；(5)加入针用活性炭吸附脱色；(6)过滤后，再用0.45μm微孔滤膜精滤；(7)灌封于安瓿瓶中，蒸汽灭菌。
实施例1环维黄杨星D乳酸盐的制备在1000ml洁净烧瓶中，依次加入环维黄杨星D原料20g、乙醇300ml，加热搅拌使环维黄杨星D原料完全溶解，在烧瓶中边搅拌边滴加20％乳酸的乙醇溶液60ml。充分反应后，趁热抽滤，弃去滤渣，滤液0～5℃冷却10小时，使结晶析出充分，抽滤，母液回收套用。结晶物于50～60℃下真空干燥12小时，得环维黄杨星D乳酸盐粗制品。
将所得的环维黄杨星D乳酸盐粗制品置于500ml烧杯中，再加入60℃的乙醇150ml搅拌，溶解完全后，加入0.3g针用活性炭，搅拌吸附30分钟，趁热过滤，弃去滤渣。滤液0～5℃冷却10小时，使结晶析出充分，抽滤，母液回收套用。结晶物在50～60℃下真空干燥12小时，得环维黄杨星D乳酸盐精制品。
实施例2环维黄杨星D甲磺酸盐的制备称取环维黄杨星D原料20g，放置于1000ml洁净烧瓶中，加入300ml乙醇，搅拌下加热，使环维黄杨星D原料完全溶解，滴加20％甲磺酸的乙醇溶液70ml，并不断搅拌，反应完毕，趁热抽滤，弃去滤渣，滤液0～5℃冷却10小时，待结晶充分析出，抽滤，母液回收套用。结晶物在50～60℃下真空干燥12小时，得环维黄杨星D甲磺酸盐粗制品。
将环维黄杨星D甲磺酸盐粗制品置于500ml烧杯中，加入60℃的乙醇170ml搅拌完全溶解后，再加入0.3g针用活性炭，搅拌吸附30分钟，趁热过滤，弃去滤渣。滤液0～5℃冷却10小时，待结晶充分析出，抽滤，母液回收套用。结晶物在50～60℃下真空干燥12小时，得环维黄杨星D甲磺酸盐精制品。
实施例3直接配制法制备环维黄杨星D乳酸盐注射剂[规格2ml2mg(按环维黄杨星D计)；配制量2000ml]取新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，加入2447.8mg实施例1制备的环维黄杨星D乳酸盐(相当于环维黄杨星D2000mg)，搅拌使环维黄杨星D乳酸盐溶解，滤液中加入18.0g氯化钠作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例4反应法制备环维黄杨星D乳酸盐注射剂取2000mg的环维黄杨星D，加入新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，搅拌使其成为环维黄杨星D悬浮液，滴加稀乳酸溶液(10～20％)至悬浮液变为澄明溶液为止。过滤，滤液中加入18.0g氯化钠作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例5直接配制法制备环维黄杨星D甲磺酸盐注射剂[规格2ml2mg(按环维黄杨星D计)；配制量2000ml]
取新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，加入2477.7mg实施例2制备的环维黄杨星D甲磺酸盐(相当于环维黄杨星D2000mg)，搅拌使环维黄杨星D甲磺酸盐溶解，滤液中加入18.0g氯化钠作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例6反应法制备环维黄杨星D甲磺酸盐注射剂取2000mg的环维黄杨星D，加入新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，搅拌使其成为环维黄杨星D悬浮液，滴加稀甲磺酸溶液(10～20％)至悬浮液变为澄明溶液为止，过滤，滤液中加入18.0g氯化钠作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例7直接配制法制备环维黄杨星D乳酸盐氯化钠/葡萄糖注射剂[规格100ml2mg(按环维黄杨星D计)与0.9g氯化钠/5.0g葡萄糖；配制量100000ml]取新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，加入2447.8mg实施例1制备的环维黄杨星D乳酸盐(相当于环维黄杨星D 2000mg)，搅拌使环维黄杨星D乳酸盐溶解，加入用适量注射用水溶解的900g氯化钠/5000g葡萄糖溶液作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌装于100ml的输液瓶中，加塞、轧盖，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例8反应法制备环维黄杨星D乳酸盐注射剂取2000mg的环维黄杨星D，加入新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，搅拌使其成为环维黄杨星D悬浮液，滴加稀乳酸溶液(10～20％)至悬浮液变为澄明溶液为止，过滤，滤液中加入用适量注射用水溶解的900g氯化钠/5000g葡萄糖溶液作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌装于100ml的输液瓶中，加塞、轧盖，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例9直接法制备环维黄杨星D甲磺酸盐氯化钠/葡萄糖注射剂[规格100ml2mg(按环维黄杨星D计)与0.9g氯化钠/5.0g葡萄糖；配制量100000ml]取新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，加入2477.7mg实施例2制备的环维黄杨星D甲磺酸盐(相当于环维黄杨星D2000mg)，搅拌使环维黄杨星D甲磺酸盐溶解，加入用适量注射用水溶解的900g氯化钠/5000g葡萄糖溶液作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌装于100ml的输液瓶中，加塞、轧盖，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例10反应法制备环维黄杨星D甲磺酸盐注射剂取2000mg的环维黄杨星D，加入新制备的(去除二氧化碳)注射用水适量，搅拌使其成为环维黄杨星D悬浮液，滴加稀甲磺酸溶液(10～20％)至悬浮液变为澄明溶液为止，过滤，滤液中加入用适量注射用水溶解的900g氯化钠/5000g葡萄糖溶液作为渗透压调节剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰针用活性炭吸附脱色30分钟，粗滤，再用0.45μm微孔滤膜精滤，灌装于100ml的输液瓶中，加塞、轧盖，在115℃流通蒸汽灭菌30min。
实施例11环维黄杨星D乳酸盐粉针剂的制备在无菌条件下，将环维黄杨星D乳酸盐置于洁净容器中，再加入适量60℃的无水乙醇搅拌，溶解完全后，加入1～5‰针用活性炭，搅拌吸附30分钟，趁热过滤，弃去滤渣。再用除菌滤器过滤，滤液在搅拌下冷却至室温，再将滤液在0～5℃放置10小时，使结晶析出充分，抽滤，母液回收套用。结晶物在50～60℃下真空干燥12小时以上，得环维黄杨星D乳酸盐精制品。
取样，检查确定其无异物、无菌、无热源及晶粒、水分、纯度等符合注射用要求，过筛后备用。
在无菌条件下，取上述符合注射用要求的环维黄杨星D乳酸盐，与适量药学可接受的赋形剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等)混匀后分装于西林瓶中，加塞、轧盖。
实施例12环维黄杨星D甲磺酸盐粉针剂的制备在无菌条件下，将环维黄杨星D甲磺酸盐置于洁净容器中，再加入适量60℃的无水乙醇搅拌，溶解完全后，加入1～5‰针用活性炭，搅拌吸附30分钟，趁热过滤，弃去滤渣。再用除菌滤器过滤，滤液在搅拌下冷却至室温，再将滤液在0～5℃放置10小时，使结晶析出充分，抽滤，母液回收套用。结晶物在50～60℃下真空干燥12小时以上，得环维黄杨星D甲磺酸盐精制品。
取样，检查确定其无异物、无菌、无热源及晶粒、水分、纯度等符合注射用要求，过筛后备用。
在无菌条件下，取上述符合注射用要求的环维黄杨星D甲磺酸盐，与适量药学可接受的赋形剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等)混匀后分装于西林瓶中，加塞、轧盖。
权利要求
1.一种由环维黄杨星D与有机酸反应生成的有机酸盐，它具有如下的化学通式 式中，X代表有机酸根。
2.根据权利要求1所述的有机酸盐，其特征在于，其中的有机酸根X是乳酸根、甲磺酸根、富马酸根或琥珀酸根。
3.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1或2所述的环维黄杨星D有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制成口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂或复方制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物口服固体制剂为片剂、分散片、含片、舌下片、溶液片、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂或滴丸剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物注射剂为粉针剂，小容量注射剂，葡萄糖或氯化钠大输液，或果糖、甘露醇或木糖醇大输液。
7.一种制备权利要求1或2所述的环维黄杨星D有机酸盐的方法，它包括以下步骤(1)使环维黄杨星D完全溶解于乙醇；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入有机酸，使之与环维黄杨星D充分反应；(3)过滤，滤液冷却后，结晶；(4)过滤，母液回收套用；结晶真空干燥后，得到环维黄杨星D有机酸盐粗制品；(5)将步骤(4)所得粗制品重新溶解，加入活性炭充分吸附；(6)过滤，滤液冷却后，结晶；(7)过滤，母液回收套用；结晶真空干燥后，得到环维黄杨星D有机酸盐精制品。
8.根据权利要求7所述的制备环维黄杨星D有机酸盐的方法，其特征在于，所述的有机酸选自乳酸、甲磺酸、富马酸或琥珀酸。
9.一种制备环维黄杨星D有机酸盐注射剂的方法，它包括以下步骤(1)使环维黄杨星D有机酸盐完全溶解于注射用水；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入氯化钠，或者氯化钠/葡萄糖溶液，混匀；(3)调节溶液pH到4.0～6.0后，定容；(4)加入针用活性炭吸附脱色；(5)过滤后，再用0.45μm微孔滤膜精滤；(6)灌封于安瓿瓶中，蒸汽灭菌。
10.一种制备环维黄杨星D有机酸盐注射剂的方法，它包括以下步骤(1)取环维黄杨星D，加入适量注射用水，制得其悬浮液；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入有机酸溶液进行反应，至悬浮液变为澄清为止；(3)过滤，向滤液中加入氯化钠，或者氯化钠/葡萄糖溶液，混匀；(4)调节溶液pH到4.0～6.0后，定容；(5)加入针用活性炭吸附脱色；(6)过滤后，再用0.45μm微孔滤膜精滤；(7)灌封于安瓿瓶中，蒸汽灭菌。
全文摘要
本发明公开了一种由环维黄杨星D与有机酸反应生成的有机酸盐、其制备方法，以及包含该有机酸盐的药物组合物。所用的有机酸可以是乳酸、甲磺酸、富马酸或琥珀酸。药物组合物可以制成口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂或复方制剂。
文档编号A61K31/57GK1456568SQ03120710
公开日2003年11月19日 申请日期2003年3月18日 优先权日2003年3月18日
发明者陈丽娟 申请人:陈丽娟