专利名称：注射用棓丙酯冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，具体是注射用棓丙酯冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
棓丙酯是中药赤芍中的活性成分——没食子酸酯的衍生物，是在没食子酸酯的结构上进行修饰而得到的具有更强生物效应的药物，有抗血小板聚集、抑制血栓溶解、促进血栓溶解和扩张血管等作用，已广泛应用于缺血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡、冠心病、心绞痛、高血压、心衰、肺心病、某些周围血管病(如血栓性静脉炎)等疾病的预防和治疗。棓丙酯在水中易降解，因此制成冻干粉针剂，具有稳定性好可长期贮存，重新溶解速度快的优点，目前注射用棓丙酯在国内有吉林市卓怡康纳制药有限公司、吉林敖东药业集团延吉股份有限公司、福建闽东捷迅药业有限公司等厂家生产，但市售产品重新溶解后普遍存在油状析出，产生挂壁的现象，这种析出不但使主药的含量下降，而且还有输注后引起血管阻塞的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种棓丙酯冻干粉针剂。它具有重新溶解后不析出，稳定性好的优点。
所述的棓丙酯为国家药品标准，标准号为WS-10001-(HD-0108)-2002，曾用名为通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801。本发明的处方中棓丙酯占总处方重量的10-90％。
本发明的处方由主药棓丙酯和辅料助溶剂或增溶剂和冻干支持剂构成。具体由三种方案实施。方案一右旋糖酐作为助溶剂和冻干支持剂。右旋糖酐按分子量的不同分为中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐、小分子右旋糖酐，在处方中的用量为20％-90％，优选低分子右旋糖酐。制备工艺为右旋糖酐加注射用水溶解，加热至80℃分次加入棓丙酯，同时搅拌，直至完全溶解，分装至抗生素玻璃瓶中，趁热预冻，冷冻干燥。趁热预冻是本发明的重要特征，如果放至室温，则棓丙酯析出的可能性很大，再冷冻干燥，则无法重新溶解。而趁热预冻则棓丙酯不析出，棓丙酯能完全重新溶解。
方案二环糊精作为助溶剂，适当加入冻干支持剂如甘露醇、氯化钠、乳糖、葡萄糖等。环糊精常见有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，本发明可以采用三种类型中的任意一种及其衍生物作为增溶剂，优选β-环糊精，更优选β-环糊精的衍生物羟丙基-β-环糊精，环糊精在处方中的用量为20％-80％。冻干支持剂的用量为10％-90％。制备工艺为将环糊精溶于注射用水，加热，分次加入棓丙酯，搅拌直至完全溶解，加入冻干支持剂，溶解后，冷冻干燥。
方案三聚山梨酯80作为增溶剂，适当加入冻干支持剂如甘露醇、海藻酸钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖等。吐温80占总处方量的0.1％-5％。冻干支持剂的用量为10％-90％。制备工艺将棓丙酯溶于聚山梨酯80，加水搅拌，加入冻干支持剂，溶解后，冷冻干燥。
用以上三种方案制备的注射用棓丙酯冻干粉针，具有稳定性好，重新溶解后棓丙酯不发生析出等优点。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1 低分子右旋糖酐作为助溶剂和冻干支持剂处方棓丙酯 6g低分子右旋糖酐 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法称取处方量右旋糖酐，加入290ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量棓丙酯，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为3.0～5.0，补加注射用水至300ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。将灌装后的药液保持在40℃左右，立即按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为12小时。
3)再于燥再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合中国药典规定。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表1。含量测定方法为高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定色谱条件如下色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(55∶45)(用磷酸调pH为3.0)为流动相检测波长为272nm。理论板数按棓丙酯峰计算应不低于2000，棓丙酯与内标物质峰之间的分离度应大于2。
内标溶液的制备 精密称取4-羟基苯甲酸乙酯50mg，加流动相溶解并稀释成每1ml约含0.5mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 加3ml注射用水重新溶解的样品取样0.5ml，置25ml溶量瓶中，用流动相稀释至刻度。与氯化钠注射液混合的样品直接进样。
测定法 取棓丙酯对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。
表1注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例2 低分子右旋糖酐作为助溶剂和冻干支持剂处方棓丙酯 6g低分子右旋糖酐 15g注射用水加至300ml共制成 100支制法同实施例1。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表2。
表2 注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例3 环糊精作为助溶剂处方棓丙酯 6g羟丙基-β-环糊精 24g甘露醇 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法称取处方量羟丙基-β-环糊精，加入290ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量棓丙酯，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(70℃)搅拌30分钟，使全溶。加入处方量甘露醇，搅拌溶解后，补加注射用水至300ml，控制药液pH值为3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得粗滤滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。将灌装后的药液保持在40℃左右，立即按如下步骤冷冻干燥(真空冷冻干燥条件同实施例1)。然后密封、压盖。成品检验合格后进行保存。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml 0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表3。
表3注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例4 环糊精作为助溶剂处方棓丙酯6g羟丙基-β-环糊精 10g甘露醇10g注射用水 加至300ml共制成100支制法同实施例3。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表4。
表4注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例5 环糊精作为助溶剂处方棓丙酯 6gβ-环糊精30g甘露醇 10g注射用水 加至300ml共制成 100支制法制法称取处方量β-环糊精，加入290ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量的棓丙酯，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(70℃)搅拌30分钟，使全溶。加入处方量甘露醇，搅拌溶解后，补加注射用水至300ml，控制药液pH值为3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。将灌装后的药液保持在40℃左右，立即按如下步骤冷冻干燥(真空冷冻干燥条件同实施例1)。然后密封、压盖。成品检验合格后进行保存。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表5。
表5注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例6 聚山梨酯80作为增溶剂处方棓丙酯 6g聚山梨酯80 3g甘露醇 18g注射用水 加至300ml共制成 100支制法将棓丙酯与聚山梨酯80混合均匀，加入290ml注射用水，搅拌并加热(60℃)搅拌30分钟，使全溶。加入处方量甘露醇，搅拌溶解后，补加注射用水至300ml，控制药液pH值为3.0～5.0。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装3ml。将灌装后的药液保持在40℃左右，立即按如下步骤冷冻干燥(真空冷冻干燥条件同实施例1)。然后密封、压盖。成品检验合格后进行保存。
将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表6。
表6注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
实施例7 聚山梨酯80作为增溶剂处方棓丙酯 6g聚山梨酯80 6g甘露醇 24g注射用水 加至300ml共制成 100支制法同实施例7将上述样品一支加注射用水3ml溶解，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，另将上述注射用棓丙酯一支溶解后与250ml0.9％氯化钠注射液混合，于0、4、8、24小时后观察溶解情况并测定含量。结果见表7。
表7注射用棓丙酯重新溶解后及与输液混合后不同时间的外观和含量
权利要求
1.一种棓丙酯的冻干组合物，其中包括治疗有效量的棓丙酯，和可冷冻干燥的可药用赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中可药用赋形剂包括助溶剂和/或冻干支持剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中助溶剂选自右旋糖酐、环糊精、聚山梨酯80。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中右旋糖酐是低分子右旋糖酐。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中冻干支持剂选自右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中右旋糖酐含量为处方总重量的20％-90％。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其中环糊精含量为处方总重量的20％-80％。
9.如权利要求3所述的药物组合物，其中聚山梨酯80含量为处方总重量的0.1％-5％。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中冻干支持剂含量为处方总重量的10％-90％。
全文摘要
本发明涉及棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法。其特征在于棓丙酯冻干粉针剂包括治疗有效量的棓丙酯和助溶剂和/或冻干支持剂，其中助溶剂选自右旋糖酐、环糊精、聚山梨酯80，其中冻干支持剂选自右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠。本发明具有稳定性好，重新溶解后棓丙酯不发生析出等优点。
文档编号A61P9/12GK1596885SQ0315717
公开日2005年3月23日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者张成飞 申请人:北京博尔达生物技术开发有限公司