专利名称：环加氧酶抑制剂和抗蕈毒碱试剂用于治疗失禁的用途的制作方法
背景技术：
发明领域本发明是预防和治疗尿道病症的领域。更具体而言，本发明涉及环加氧酶抑制剂或其衍生物在预防和治疗尿失禁病症，特别是紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染中的应用。本发明还涉及化合物的组合、组合物和它们用于预防和治疗尿道病症的应用，更具体涉及抗蕈毒碱试剂(anti-muscarinic agent)和环加氧酶抑制剂彼此组合用于治疗尿失禁病症的应用。
相关技术的描述在相关技术描述中引述的由括号中的数字指示的文献和专利参考资料按顺序列于表1(见下页)并在本文中引用作为参考。
虽然与膀胱活动过度相关的失禁症的确切病因仍未知，但主要的药理学治疗目标在历史上曾经是外周神经系统(PNS)。已有一段时间已知从胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱通过作为人排泄反应的主要调节剂的蕈毒碱受体起作用。因此，阻断蕈毒碱受体的抗胆碱能试剂广泛用于治疗尿失禁，如Andersson评论(1)。抗胆碱能治疗对膀胱逼尿肌有稳定作用，降低无意识的副尿肌收缩的频率，增加膀胱容量，并且不影响报警时间。但是，抗蕈毒碱试剂通常缺乏受体选择性，因此表现出不同程度的副作用，包括口干、视力模糊和便秘。目前失禁研究的一个主要焦点是研制降低副作用范围的新的抗蕈毒碱试剂，如Wein评论(2)。这种试剂的一个实例是托特罗定，它在临床试验中比其它抗蕈毒碱试剂较有利地用于失禁的治疗，如Nilvebrant等人(3)和Appell(4)讨论。
表1.相关技术的描述
已报道抗蕈毒碱试剂延时释放制剂降低奥昔布宁和托特罗定的副作用，如Wein讨论(2)。
另一个调节膀胱功能的基本途径包括前列腺素(PGS)的生物合成。PCS被认为在排尿反射的内源性调节中起重要的作用。例如，不同的前列腺素类化合物表现为收缩膀胱逼尿肌，如Palea等人讨论(5)。慢性膀胱梗阻已表现为通过增加机械伸长而提高膀胱中环加氧酶-2的水平，如Park等人报道(6)。
已知非甾族抗炎药(NSAIDs)通过抑制人花生四烯酸/前列腺素途径，特别是酶环加氧酶(COX)来防止前列腺素的形成。因此，NSAIDs有效地降低前列腺素介导的神经病反应，例如痛感和平滑肌收缩。NSAID COX抑制剂吲哚美辛的初步研究表明可以实现膀胱活动过度病症的缓解，虽然胃肠副作用导致治疗中止，如Cardozo和Stanton讨论(7)。Cardozo等人(8)和Palmer(9)报道NSAID COX抑制剂氟比洛芬也获得类似的结果。已报道，相关的类似物硝基氟比洛芬在实验室大鼠膀胱活动过度症中有效并降低肠溃疡的发生，如Somasundaram等人(10)和Mariotto等人(11)所述。
目前发现存在二种COX同工型，COX-1和COX-2，这种发现产生新的NSAID发现和利用方法，因为已表明COX-2是在许多疾病感染的组织中诱导的特异性同工型。已鉴定多种具有COX-2抑制剂活性的化合物，且在此领域中的许多研究在继续。
发明概述虽然以上的参考资料表明已知的治疗在减少膀胱活动过度症中的价值，但仍不断的急需发现安全、有效的预防和治疗不同的与失禁相关的病症的试剂。本发明的环加氧酶抑制剂以及它们与抗蕈毒碱试剂的新的组合，相对于先前在文献中公开失禁治疗方案而言表现出使活性化合物功效改善、效力改善和/或剂量要求降低。
为应对发现治疗尿失禁病症的安全和有效的试剂的需求，现在提供环加氧酶抑制剂在预防和治疗尿疾病中的应用，即环加氧酶抑制剂和抗蕈毒碱药的组合治疗应用。
在这些实施方案中，本发明提供一种用尿失禁病症有效量的一种或多种环加氧酶抑制剂或其前药治疗受试者的方法。
在本发明的一个优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂是COX-2选择性环加氧酶抑制剂或其前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防尿失禁病症的方法，其中所述方法包括用一定量的环加氧酶抑制剂和一定量的抗蕈毒碱试剂治疗患者，其中环加氧酶抑制剂的数量和抗蕈毒碱试剂的数量一起构成环加氧酶抑制剂和抗蕈毒碱试剂的尿失禁病症治疗或预防有效量。在一个优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂是环加氧酶-2选择性抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者的间质性膀胱炎的方法，所述方法包括用一定量的抗蕈毒碱试剂和一定量的环加氧酶抑制剂或前药治疗患者，其中抗蕈毒碱试剂的数量和环加氧酶抑制剂的数量一起构成抗蕈毒碱试剂和环加氧酶抑制剂的间质性膀胱炎病症治疗或预防有效量在另一个实施方案中，本发明提供一种包含一定量的抗蕈毒碱试剂和一定量的环加氧酶抑制剂或其前药和药学上可接受的载体的治疗组合物，其中抗蕈毒碱试剂的数量和环加氧酶抑制剂的数量一起构成抗蕈毒碱试剂和环加氧酶抑制剂的尿失禁病症有效量。例如，本发明许多实施方案中的一个是包括治疗剂量的选自表2的抗蕈毒碱试剂和选自表3与5的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合。优选的本发明的实施方案是包括治疗剂量的托特罗定和三环环加氧酶-2选择性抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗试剂盒，其包含剂量配方形式的一定量的抗蕈毒碱试剂和分开的剂量配方形式的一定量的环加氧酶抑制剂或前药，其中抗蕈毒碱试剂的数量和环加氧酶抑制剂的数量一起构成抗蕈毒碱试剂和环加氧酶抑制剂的尿失禁病症有效量。
由以下提供的详述说明将更明显看出本发明的其它应用范围。但是，应该理解以下的详细描述和实施例尽管指示本发明的优选的实施方案，但仅是示例性地提供，因为本领域技术人员根据此详细描述将明显看出本发明实质和范围内的多种改变和改型。
优选实施方案的详述提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实施本发明。即使如此，这些详细描述不应理解为不适当地限定本发明，因为本领域技术人员可以在不背离本发明发现的实质或范围的情况下对本文讨论的实施方案作修改和改变。
这些引用的每一篇参考资料的内容包括这些主要参考资料中引用的参考资料的内容，本文将其全部引用作为参考。
a.定义提供以下的定义以帮助读者理解本发明的详细描述本文所用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，特别是人类，它是治疗、观察或实验的目标。
术语“服药”和“治疗”指任何过程、作用、应用、治疗等，其中使受试者，特别是人类接受医学帮助，目的是直接或间接地改善受试者的病症。
“治疗化合物”意指用于治疗包括以下的尿失禁病症的化合物紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
“组合治疗”意指进行二种或更多种治疗化合物给药以治疗尿失禁病症，例如膀胱活动过度。这种给药包括这些治疗化合物以基本上同时的方式共同给药，例如在活性成分比率固定的单一胶囊或多个每种化合物的单独胶囊中共同给药。此外，这种给药还包括以连续的方式应用每种类型的治疗化合物。在任一情况下，治疗方案提供药物组合在治疗失禁病症中的有益效果。
术语“治疗剂组合”指给药的治疗化合物本身和任何药学上可接受的载体，用于提供这样的剂型每种治疗化合物的有益效果由受试者在目标时间内实现，不管化合物是基本上同时或连续给药。
短语“治疗有效”意在确定组合治疗中治疗化合物的组合数量。这种组合数量实现避免或减少或消除尿失禁病症和/或间质性膀胱炎病症的目标。
术语“环加氧酶-2选择性抑制剂”和“COX-2选择性抑制剂”可互换地指选择性抑制酶环加氧酶的COX-2同工型的治疗化合物。COX-2选择性可以测定为COX-1的体外或体内抑制IC50值除以COX-2的抑制IC50值的比率。COX-2选择性抑制剂是任何COX-1 IC50与COX-2IC50的比率大于1的抑制剂。
术语“前药”意指可以通过代谢或单一化学方法在受试者体内转化成治疗化合物的化合物。例如，在美国专利5,932,598中描述了一类COX-2抑制剂的前药，本文在此引用该文献作为参考。
b.组合本发明的组合具有多个应用。例如，通过剂量调整和医学观测，用于本发明的组合的治疗化合物的单独剂量低于单一治疗应用时治疗化合物的典型剂量。剂量降低提供的优点包括与单一治疗相比降低单独治疗化合物的副作用。此外，与单一治疗相比组合治疗的较低副作用将导致治疗方案的更大患者依从性。
c.抗蕈毒碱试剂大量和不同的抗蕈毒碱试剂可以用于本发明的组合和方法。某些优选的抗蕈毒碱试剂如表2所示。
对比织物-由来自IPI，Morristown，TN的100％的1071 PET/PE双组分纤维制备的覆盖层织物。
样品1织物-首先将来自Acordis，Spondon，UK的取代度为0.25-0.3的重量百分数为10％的HydrocelTMCMC纤维与来自IPI，Morristown，TN的90％的1071PET/PE双组分纤维混合，形成覆盖层织物。
样品2织物-首先将来自Acordis，Spondon，UK的取代度为0.25-0.3的重量百分数为15％的HydrocelTMCMC纤维与来自IPI，Morristown，TN的85％的1071PET/PE双组分纤维混合，形成覆盖层织物。
表1
样品2织物得到了类似结果。这些数据表明，由CMC取代人造纤维制备的织物具有与对比织物相当的性能。这些物理性质十分重要，因为没有足够的强度，尤其是MD拉伸强度，就不能得到覆盖层，棉塞就不能用现在的商业加工装置制成。
实施例2根据下列测试，测定了几种材料的离心保留率。
采用下列装置来测定离心保留率●直径为9英寸(22.9cm)的能以1400rpm转速旋转的离心机●天平，精度为±0.05克或者更高●Dexter型号1234T9或者类似的用来制备茶叶袋的材料●由Dexter材料形成“茶叶袋”的冲切机例如，本发明许多实施方案之一是包括治疗量的抗蕈毒碱试剂和治疗量的环加氧酶抑制性非甾族抗炎药(NSAID)的组合治疗。环加氧酶抑制NSAID的实例包括已知的化合物阿斯匹林、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、氟比洛芬、硝基氟比洛芬、安吡昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗或尼美舒利或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。在本发明的一个优选的实施方案中，NSAID选自包括以下的组吲哚美辛、布洛芬、萘普生、氟比洛芬或硝基氟比洛芬。在本发明的另一个优选的实施方案中，NSAID选自包括以下的组吲哚美辛、萘普生、氟比洛芬或硝基氟比洛芬。在本发明的另一个更优选的实施方案中，NSAID是硝基氟比洛芬。以上所列的某些NSAIDs可能在体内或体外以不同于其抑制环加氧酶-1的程度抑制环加氧酶-2。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶抑制剂可以是环加氧酶-2选择性抑制剂。术语“环加氧酶-2选择性抑制剂”和“COX-2选择性抑制剂”可互换地指选择性抑制酶环加氧酶的COX-2同工型的治疗化合物。实际上，COX-2选择性随进行试验的条件和试验的抑制剂而变。但是，为本发明目的，COX-2选择性可以测定为体外或体内COX-1抑制IC50值除以COX-2抑制IC50值的比率。COX-2选择性抑制剂是任何COX-1 IC50与COX-2 IC50比率大于1，优选大于5，更优选大于10，甚至更优选大于50，甚至再更优选大于100的抑制剂。
术语“前药”指可以通过代谢或简单化学方法在受试者体内转化成治疗化合物的化合物。例如，在美国专利5,932,598中描述了一类COX-2抑制剂前药，本文引用此文献作为参考。
在本发明的一个实施方案中，COX-2选择性抑制剂为美洛昔康，式A-1(CAS登记号71125-38-7)或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂RS-57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，式A-2(CAS登记号179382-91-3)或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂ABT-963，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-(9C1)-3(2H)-哒嗪酮，式A-3(CAS登记号266320-83-6或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂COX-189，式A-4(CAS登记号346670-74-4)或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂NS-398，N-(2-环己基-4-硝基苯基)甲磺酰胺，式A-5(CAS登记号123653-11-2)或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为苯并吡喃结构类COX-2选择性抑制剂，它是选自以下的取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物取代的苯并硫代吡喃、二氢喹啉或具有下示通式II的二氢萘，例如而不是限制性地具有表3公开的结构，包括其非对映异构体、旋光对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药。
表3.作为实施方案的苯并吡喃COX-2选择性抑制剂实例
下表4提到的各专利文献描述了上述表3的COX-2抑制剂的制备，本文引用各专利文献作为参考。
表4.制备苯并吡喃COX-2抑制剂的参考文献
在本发明的一个优选的实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为取代的苯并吡喃(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(SD-8381)，式A-11或其药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂选自式III的一般结构代表的三环环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或衍生物或前药，
其中A是选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环的取代基；其中R1为至少一个选自以下的取代基杂环基、环烷基、环链烯基和芳基，其中R1任选在取代位置被一个或多个选自以下的基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；其中R2为甲基或氨基；和其中R3为选自以下的基团氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环链烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，上式III代表的环加氧酶-2选择性抑制剂选自表5例示的化合物，即塞来昔布(A-21)、伐地考昔(A-22)、deracoxib(A-23)、罗非昔布(A-24)、依托考昔(MK-663；A-25)、JTE-522(A-26)，或它们的药学上可接受的盐或衍生物或前药。
在本发明的另一个甚至更优选的实施方案中，COX-2选择性抑制剂选自塞来昔布，罗非昔布和etoricoxib。
表5.作为实施方案的三环COX-2选择性抑制剂实例
下表6提到的各专利文献描述了上述环加氧酶-2选择性抑制剂A-21至A-27的制备，本文引用各专利文献作为参考。
表4.制备三环COX-2抑制剂和前药的参考文献
e.剂量、配方和给药途径许多用于本发明的化合物可能具有至少二个不对称碳原子，因此包括外消旋体和立体异构体，例如非对映异构体和旋光对映体，其为纯形式或混合物。这些立体异构体可以使用常规技术，通过使对映异构体原料反应或通过分离本发明化合物的异构体而制备。异构体可以包括几何异构体，例如通过双键的顺式异构体或反式异构体。所有这些异构体可以考虑用于本发明。用于本发明的化合物包括互变异构体。下述用于本发明的化合物包括它们的盐、溶剂化物和前药。
本发明的组合物可以通过任何方法，优选口服给药用于治疗尿失禁病症，这些方法使这些组合物与身体，例如在哺乳动物，例如人的膀胱内的作用部位接触。关于上述病症的治疗，本发明的组合和方法的化合物可以作为化合物本身使用。药学上可接受的盐特别适于医学应用，因它们比母体化合物具有更大的水溶性。这些盐必须明确地具有药学上可接受的阴离子或阳离子。如果可能的话，本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸和亚硫酸，和有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的酸加成盐。氯化物盐特别优选用于医学目的。适宜的药学上可接受的碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，以及碱土盐如镁和钙盐。
当然，用于本发明的阴离子还要求是药学上可接受的，且还选自以上列表。
用于本发明的化合物可以药物组合物的形式与可接受的载体一起提供。当然，载体必须是可接受的，其含义是可与其它组合物成分相容，并且必须对受者无毒害。载体可以是固体或液体，或者二者，并且优选与化合物一起制成单元剂量组合物，例如片剂，其可以包含0.05wt％-95wt％的活性化合物。其它药理学活性物质也可以存在，包括本发明的其它化合物。本发明的药物组合物可以通过基本上是混合组分的任何已知的药学技术制备。
这些化合物可以通过任何可获得的与药物结合使用的常规方法给药，可以作为单独的治疗化合物或作为治疗化合物的组合物来给药。
当然，实现目标生物作用所需的化合物的数量取决于多个因素，例如所选择的特定化合物、目标应用、给药方式和受者临床病症。
一般地，抗蕈毒碱试剂的总日剂量范围可以是大约0.01至大约20mg/天，优选大约0.1至大约10mg/天，更优选大约0.5至大约5.0mg/天。
环加氧酶-2选择性抑制剂的总日剂量范围可以是大约0.3至大约100mg/kg体重/天，优选大约1至大约50mg/kg体重/天，更优选大约3至大约10mg/kg体重/天。
前面段落关于不同治疗化合物所述的日剂量可以单一剂量或成比例的多个亚剂量施用于患者。亚剂量可以是每天给药2-6次。剂量可以是有效达到目标结果的持续释放形式。
在药学上可接受的盐的情况下，上述的重量指由盐衍生的治疗化合物的酸等同物或碱等同物的重量。
本发明的各治疗化合物和组合物的口递送可以包括本领域中已知的制剂，以通过任何数目的机理延时或持续递送药物至胃肠道。这些制剂包括但不限于渗透片剂、凝胶基质片剂、包衣珠等。其它机理包括基于小肠pH变化的剂型的pH敏感释放，片剂或胶囊的缓慢腐蚀，基于制剂物理特性的胃停留，剂型与肠道粘膜衬层的生物粘附，或者剂型中活性药物的酶释放。对于某些用于本发明的治疗化合物(例如抗蕈毒碱试剂)，目标作用在于通过剂型处理而延长活性药物分子递送至目标作用部位(例如膀胱)的时间，同时使不期望的作用部位(例如口腔)的递送最小化。因此，肠包衣或肠包衣控释制剂在本发明的范围内。适宜的肠包衣包括但不限于纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯和异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
本发明的各治疗化合物和组合物可以固体、半固体或液体形式进行口递送。当本发明的化合物和组合是液体或半固体形式时，例如其可以是液体、糖浆或包在凝胶胶囊(如凝胶胶囊)的形式。
本发明的化合物和组合物还可以通过透皮贴剂，使用常规技术给药以降低副作用，并实现改善受试者依从性。本发明的化合物和组合物还可以肠溶液的形式在膀胱内递送至膀胱。
当进行静脉内给药时，抗蕈毒碱试剂的剂量的范围例如可以为大约0.01mg至大约20mg/天，优选大约0.1至大约10mg/天，更优选大约0.5至大约5.0mg/天。
关于环加氧酶-2选择性抑制剂，其静脉内给药剂量范围例如可以为大约0.003至大约1.0mg/kg体重/天，优选大约0.01至大约0.75mg/kg体重/天，更优选大约0.1至大约0.6mg/kg体重/天。
任何这些治疗化合物的剂量可以方便地作为大约10ng/kg体重至大约100ng/kg体重每分钟的输液给药。适于此目的的输液液体例如可以包含大约0.1ng至大约10mg，优选大约1ng至大约10mg每毫升。剂量单元例如可以包含大约1mg至大约10g本发明的化合物。因此，注射用安瓿可以包含大约1mg至大约100mg。
根据本发明的药物组合物包括适于口服、透皮、膀胱内、直肠、局部、颊(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的药物组合物，尽管在任何确定情况下的大部分适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严重程度以及所用的特定化合物的性质。在大部分情况下，优选的给药途径是口服。
适于口服的药物组合物可以分开的单元，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂给药，其各自包含预定量的至少一种用于本发明的治疗化合物；作为散剂或颗粒剂给药；作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液给药；作为水包油或油包水乳液给药。如本文指出，这些组合物可以通过任何包括使活性化合物与载体(可以组成一种或多种附加成分)结合的适宜的药学方法制备。一般地，组合物通过以下方法制备均匀或紧密地混合活性化合物和液体或细分的固体载体或者二者，如果需要的话将产物成形。例如，可以通过压制或模制化合物，任选和一种或多种附加成分的散剂或颗粒剂而制备片剂。压制片剂可以通过用适宜的机器压制自由流动形式的化合物，例如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的散剂或颗粒剂来制备。模制片剂可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂弄湿的粉末化合物而制备。
适于颊(舌下)给药的药物组合物包括含有处在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的本发明化合物的锭剂和包含惰性基质如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于肠胃外给药的药物组合物通常包含本发明化合物的无菌水性制剂。这些制剂优选静脉内给药，尽管还可以通过皮下、肌内或真皮内注射给药。这些制剂通常可以通过将化合物与水混合，并使所得的溶液无菌和与血液等渗而制备。根据本发明的注射组合物一般包含0.1-5％w/w本文公开的化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选以单元剂量栓剂提供。这些组合物可以通过将本发明的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可油混合，然后将所得的混合物成形而制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选采用软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括石油凝胶(例如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和它们的二种或多种的组合。活性化合物一般以组合物的0.1-50％w/w，例如0.5-2％的浓度存在。
透皮给药也是可能的。适于透皮给药的药物组合物可以作为适于与受者表皮保持长期紧密接触的分开的贴剂提供。这些贴剂适宜包含处在任选缓冲的水溶液中，溶解和/或分散在粘合剂，或者分散在聚合物中的本发明的化合物。活性化合物的适宜浓度为大约1％-35％，优选大约3％-15％。作为一种特定的可能，化合物可以通过电转运或离子电渗疗法由贴剂递送，例如如Pharmaceutical Research，3，318(1986)所述，本文引用作为参考。
在任何情况下，可以与载体材料组合产生单一给药剂型的活性成分的数量依赖于治疗的主体和特定的给药方式而改变。
用于口服的固体剂型包括上述的胶囊、片剂、丸剂、散剂、凝胶胶囊和颗粒剂，其包含一种或多种用于本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉的混合物。在常规实践中，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的附加物质，例如润滑剂如硬脂酸镁或稳定剂如环糊精。在胶囊、片剂、散剂、颗粒剂、凝胶胶囊和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠包衣制备。
用于口服的液体剂型可以包括含有常用于本领域稀释剂如水的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以包含助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂和甜味剂、调味和芳香剂。
注射剂，例如无菌注射水或油悬浮液可以根据已知技术，用适宜的分散或凝固剂和助悬剂制备。该无菌注射剂还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的适宜的赋形剂和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固化油通常用作溶剂或助悬介质。为此目的，任何混和的固化油可以使用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于注射剂。
药学上可接受的载体包括所有前述制剂等。
在组合治疗中，二种或更多种用于本发明的治疗剂的给药可以连续地以分开的制剂发生，或者可以通过同时施用单一制剂或分开的制剂而实现。可以通过口服途径，或者静脉内、肌内或皮下注射完成给药。制剂可以是大丸剂(bolus)的形式，或者水性或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液或悬浮液可以由具有一种多种药学上可接受的载体或稀释剂，或者粘合剂如明胶或羟丙基甲基纤维素和一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的无菌粉末或颗粒制备。
对于口服给药，药物组合物例如可以是片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。胶囊、片剂等可以由本领域中已知的常规方法制备。药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单元形式。剂量单元的实例为片剂或胶囊。这些制剂可能有利地包含一种或多种上述数量的治疗化合物。
活性成分还可以作为组合物注射给药，其中例如可以将盐水、葡萄糖或水用作适宜的载体。每种活性治疗化合物的适宜的日剂量是实现与上述口服给药产生的血液血清水平相同的血液血清水平的日剂量。还可以通过口/口、口/肠胃外或肠胃外/肠胃外途径的组合将治疗化合物给药。
用于本发明的治疗方法的药物组合物可以口服形式给药或静脉内给药。优选口服组合治疗。口服的剂量可以采用要求单一日剂量，或者隔天单一剂量或整天多个分隔的剂量的方案。构成组合治疗的治疗化合物可以同时给药，采用组合剂型或意在基本上同时口吸取的单独剂型。组成组合治疗的治疗化合物还可以连续地给药，其中任一治疗化合物采用要求两步摄入的方案给药。因此，方案要求治疗化合物的连续给药和单独活性试剂的间隔摄入。多个摄入步骤之间的时间范围可以是两钟至数小时，取决于各治疗化合物的性能，例如治疗化合物的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线，并取决于血液摄入效应和患者的年龄与病症。目标分子浓度的24小时生理节奏变化也可能决定最佳服药时间间隔。同时、基本上同时或连续给药的组合治疗中的治疗化合物可以涉及要求通过口服途径施用一种治疗化合物并通过静脉内途径施用另一种治疗化合物的方案。组合治疗的治疗化合物通过口服或静脉内途径单独或一起给药；每种治疗化合物包含在适宜的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其它制剂成分的药物制剂中。适宜的包含用于口服的治疗化合物的药学上可接受的制剂的实例如以上给出。
g.治疗方案用于预防、缓解或改善尿失禁的剂量方案根据多种因素而变。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学病症，疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑如所用的特定化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学曲线，而不管是否使用药物递送系统和不管化合物是否作为药物组合物中的部分给药。因此，实际应用的剂量方案可以宽泛地变化，并因此来自上述优选的剂量方案。
膀胱活动过度患者的最初治疗可以起始于上述的剂量。治疗一般应该尽可能持续数周至数月或年的时间，或者直至已控制或消除尿失禁。用本文公开的化合物或组合物治疗的患者可以通过观测排尿模式进行常规的监测，以确定组合治疗的效力。通过这种方式，可以在治疗期内合理地改变治疗方案/服药方案，从而将最少量的一起表现出令人满意的效力的治疗化合物进行给药，并从而使给药仅持续至需要成功治疗尿失禁病症。本文公开的组合治疗的潜在优点是任何治疗个别治疗化合物或所有治疗化合物的数量减少，有效地治疗膀胱活动过度。
本发明的实施方案可以包括使用二种或更多种本文所述和引用的治疗化合物的组合治疗。组合治疗可以包括二种或更多种具有类似的不同化学种类的作用的化合物，例如苯并吡喃环加氧酶-2选择性抑制剂可以与三环环加氧酶-2选择性抑制剂组合治疗。治疗组合物还可以包含多于二种治疗化合物。
作为替代选择，二种或更多种来自相同治疗化学种类的化合物可以包括诸如包含两种或更多种抗蕈毒碱试剂或者二种或更多种三环环加氧酶-2选择性抑制剂的组合治疗的治疗。
h.试剂盒本发明还包含适用于实施上述的治疗和/或预防方法的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包含含有一种或多种表2确定的抗蕈毒碱试剂的第一剂型和含有足以实施本发明方法的数量的环加氧酶抑制非甾族抗炎药(NSAID)的第二剂型。在一个更优选的实施方案中，试剂盒包含含有一种或多种表2确定的抗蕈毒碱试剂的第一剂型和含有足以实施本发明的方法的数量的COX-2选择性抑制剂的第二剂型。在进一步的另一个优选的实施方案中，试剂盒包含含有表2确定的抑制剂的第一剂型和含有表3确定的COX-2选择性苯并吡喃抑制剂的第二剂型。在甚至更加高度优选的实施方案中，试剂盒包含含有一种或多种表2确定的抗蕈毒碱试剂的第一剂型和含有表5确定的COX-2选择性三环抑制剂的第二剂型。在具体优选的实施方案中，试剂盒包含含有抗蕈毒碱试剂酒石酸托特罗定的第一剂型和含有塞来昔布(A-21)或罗非昔布(A-24)的第二剂型。
i.应用的生物学试验本发明组合的应用可以通过以下试验展示。在体外和动物模型中用已知展示本发明应用的方法进行试验。
抑制重组COX-1和/或COX-2活性的化合物的体外试验a.制备重组COX杆状病毒重组COX-1和COX-2如GIERSE等人(J.BIOCHEM.，305，479-484(1995)，本文引用作为参考)所述制备。将2.0kb包含人或鼠COX-1或者人或鼠COX-2的编码区的片断克隆至杆状现毒转移载体pVL1393(Invitrogen)的BamH1位点，以类似于D.R.O′Reilly等人(Baculovirus Expression VectorsA LaboratoryManual(1992)，本文引用作为参考)的方法产生用于COX-1和COX-2的杆状病毒转移载体。通过用磷酸钙法(M.D.Summers and G.ESmith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors和InsectCell Culture Procedures，Texas Agric.Exp.Station Bull.1555(1987))将4pg杆状病毒转移载体DNA与200ng线性杆状病毒质粒DNA一起转染至SF9昆虫细胞(2×108)而分离重组杆状病毒。通过三轮噬斑法纯化来纯化重组病毒并制备高滴定度(107-108pfu/mL)病毒原液。对于大规模生产，在10升发酵罐(0.5×106/mL)中用重组杆状病毒原液感染SF9昆虫细胞以使感染多重性为0.1。72小时后将细胞离心，并在含有1％3-[(3)-胆酰胺丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸酯(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH 8.0)中将细胞小丸均化。将均化物在10,000×G下离心30分钟，并将所得的上清液在-80℃下储藏，然后进行COX活性分析。
b.COX-1和COX-2活性分析用ELISA法分析COX活性作为PGE2形成的/jg蛋白/时间，以检测释放的前列脲素。在含有肾上腺素、酚和血红素并加入花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(50mM，pH 8.0)中培养包含适宜的COX酶的CHAPS增溶的昆虫细胞壁膜。用酶将化合物预培养10-20分钟，然后加入花生四烯酸。在37℃/室温下10分钟后通过将4OμL反应混合物转移到160μL ELISA缓冲液和25μM吲哚美辛中而终止花生四烯酸和酶之间的任何反应。通过标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定形成的PGE2。
C.快速分析COX-1和COX-2活性使用ELISA分析COX活性作为PGE2形成的/μg蛋白/时间，以检测释放的前列腺素。在加入20μL 100μM花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(50mM磷酸钾，pH 7.5，300μM肾上腺素，2μM酚，1μM血红素)中培养包含适宜的COX酶的CHAPS增溶的昆虫细胞壁膜。用酶将化合物在37℃下预培养10-20分钟，然后加入花生四烯酸。在37℃/室温下2分钟后通过将40μL反应混合物转移到160μL ELISA缓冲液和25μM吲哚美辛中而终止花生四烯酸和酶之间的任何反应。通过标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定形成的PGE2。
抗乙酰胆碱诱导的膀胱收缩作用的体内试验在用尿烷和α-氯醛糖腹膜内麻醉下在背部固定重约300g的雄性Sprague-Dawley大鼠，通过腹部中线切口暴露各只动物的膀胱。将填充生理盐水的聚乙烯管插到膀胱上部分并测定囊内压。将用于给药的静脉套管插到股静脉，并以10分钟的间隔施用10μg/kg乙酰胆碱的溶液以诱导膀胱收缩。
对胃施行中线切口并用注射针进行试验化合物的十二指肠内给药。服药后观测试验化合物抑制膀胱收缩的作用，持续10分钟。测定膀胱收缩为各次乙酰胆碱给药之前和之后的囊内压力差。将服用试验化合物或化合物的组合之前的膀胱收缩指定为服药前值，并将服药后的收缩与服药前值比较，以计算每份试验样品的50％抑制剂量。
权利要求
1.一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者尿失禁病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗或预防有效量的环加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。
2.权利要求1的方法，其中尿失禁病症选自紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
3.根据权利要求2的方法，其中病症选自膀胱活动过度、神经性失禁和逼尿肌反射亢进。
4.权利要求3的方法，其中病症为膀胱活动过度。
5.权利要求1的方法，其中环加氧酶抑制剂为非甾族抗炎药。
6.权利要求5的方法，其中环加氧酶抑制剂为环加氧酶-2选择性抑制剂。
7.权利要求6的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自美洛昔康、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、塞来昔布、伐地考昔、deracoxib、罗非昔布、依托考昔(MK-663)和JTE-522，或它们的药学上可接受的盐或前药。
8.权利要求7的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为塞来昔布。
9.权利要求7的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为罗非昔布。
10.权利要求7的方法，其中帕瑞昔布用作环加氧酶-2选择性抑制剂的前药。
11.权利要求6的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂是取代的苯并吡喃或其药学上可接受的盐或前药。
12.权利要求6的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂是选自以下的取代的苯并吡喃类似物取代的苯并硫代吡喃、二氢喹啉和二氢萘，或它们的药学上可接受的盐或前药。
13.权利要求5-12之一的方法，其中尿失禁病症选自紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
14.一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者尿失禁病症的方法，所述方法包括给受试者施用一定量的抗蕈毒碱试剂，和一定量的环加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药，其中抗蕈毒碱试剂的数量和环加氧酶抑制剂的数量一起构成抗蕈毒碱试剂和环加氧酶抑制剂的尿失禁病症治疗或预防有效量。
15.权利要求14的方法，其中尿失禁病症选自紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
16.权利要求15的方法，其中病症选自膀胱活动过度、神经性失禁和逼尿肌反射亢进。
17.权利要求16的方法，其中病症为膀胱活动过度。
18.权利要求14的方法，其中环加氧酶抑制剂为非甾族抗炎药。
19.权利要求14的方法，其中环加氧酶抑制剂为环加氧酶-2选择性抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自美洛昔康、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、塞来昔布、伐地考昔、deracoxib、罗非昔布、依托考昔(MK-663)和JTE-522，或它们的药学上可接受的盐或前药。
21.权利要求20的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为塞来昔布。
22.权利要求20的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为罗非昔布。
23.权利要求20的方法，其中帕瑞昔布用作环加氧酶-2选择性抑制剂的前药。
24.权利要求19的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为取代的苯并吡喃或其药学上可接受的盐或前药。
25.权利要求19的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为选自以下的取代的苯并吡喃类似物取代的苯并硫代吡喃、二氢喹啉和二氢萘，或它们的药学上可接受的盐或前药。
26.权利要求18-25的方法，其中尿失禁病症选自紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
27.权利要求1 4的方法，其中抗蕈毒碱试剂选自alvameline氯化物、氯贝胆碱、达非那新氯化物、双环胺盐酸盐、emeproniumcarrageenate、硫酸茛菪碱、盐酸丙咪嗪、奥昔布宁氯化物、S-奥昔布宁氯化物、溴丙胺太林、丙哌维林氯化物、瑞伐托酯氯化物、替米维林氯化物、特罗地林氯化物、酒石酸托特罗定、曲司氯铵、伐米胺氯化物、扎非那新氯化物、AH-9700、FK-584、J-104135、KRP-197、YM-905和YM-46303。
28.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂选自奥昔布宁氯化物、S-奥昔布宁氯化物、溴丙胺太林、丙哌维林氯化物、酒石酸托特罗定和曲司氯铵。
29.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为奥昔布宁氯化物。
30.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为S-奥昔布宁氯化物。
31.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为溴丙胺太林。
32.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为丙哌维林氯化物。
33.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为酒石酸托特罗定。
34.权利要求27的方法，其中抗蕈毒碱试剂为曲司氯铵。
35.权利要求27-34之一的方法，其中尿失禁病症选自紧迫性失禁、压迫性失禁、混合型失禁、膀胱活动过度、神经性失禁、逼尿肌反射亢进、尿道下憩室炎和尿道感染。
36.一种药物组合物，其包含一定量的抗蕈毒碱试剂，一定量的环加氧酶抑制剂或其前药，和一定量的药学上可接受的载体。
37.权利要求36的组合物，其中环加氧酶抑制剂为非甾族抗炎药。
38.权利要求37的组合物，其中环加氧酶抑制剂为环加氧酶-2选择性抑制剂。
39.权利要求38的组合物，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自美洛昔康、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、塞来昔布、伐地考昔、deracoxib、罗非昔布、依托考昔(MK-663)和JTE-522，或它们的药学上可接受的盐或前药。
40.权利要求39的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为塞来昔布。
41.权利要求39的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂为罗非昔布。
42.权利要求39的方法，其中帕瑞昔布用作环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔的前药和来源。
43.权利要求38的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂是取代的苯并吡喃或其药学上可接受的盐或前药。
44.权利要求36的组合物，其中抗蕈毒碱试剂选自奥昔布宁氯化物、S-奥昔布宁氯化物、溴丙胺太林、丙哌维林氯化物、酒石酸托特罗定和曲司氯铵。
45.一定量的抗蕈毒碱试剂，一定量的环加氧酶抑制剂或其前药，和药学上可接受的载体，在制备用于治疗或预防尿失禁病症的药物组合物中的应用。
46.试剂盒，其包含剂量配方形式的一定量的抗蕈毒碱试剂，和分开的剂量配方形式的一定量的环加氧酶抑制剂或其前药。
47.权利要求46的试剂盒，其中环加氧酶抑制剂是非甾族抗炎药。
48.一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者的间质性膀胱炎的方法，所述的方法包括给患者施用一定量的抗蕈毒碱试剂，和一定量的环加氧酶抑制剂或其前药，其中抗蕈毒碱试剂的数量和环加氧酶抑制剂的数量一起构成抗蕈毒碱试剂和环加氧酶抑制剂的间质性膀胱炎病症治疗或预防有效量。
全文摘要
本发明提供环加氧酶－2抑制剂单独或与抗蕈毒碱试剂组合用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者的尿失禁病症的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的环加氧酶－2抑制剂和任选的抗蕈毒碱试剂。
文档编号A61K31/365GK1633283SQ03804160
公开日2005年6月29日 申请日期2003年2月14日 优先权日2002年2月19日
发明者E·弗西 申请人:法玛西雅公司