专利名称：放射性药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有放射性核素螯合剂的放射性药物制剂。
背景技术：
靶向放射性药物能够解析具有诊断意义的图像，或者通过与体内部位选择性结合或定位，向目标区域输送一种治疗性放射性同位素。对于不同的诊断和治疗用途，已经不同程度地成功使用了与金属放射性核素结合并与靶向分子连接的螯合剂。这些螯合剂通常含有一个区域，其中掺入了4个或更多的供电子原子，形成5元或6元环，其适于与放射性核素高亲和力结合。诊断显象剂使用的典型金属放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的99mTc、64Cu、67Cu、97Ru、109Pd、198Au、199Au、111In。用于放射治疗用途的典型金属放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的186Re、188Re、111In、166Ho、105Rh、149Pm、153Sm、177Lu、90Y、203Pb、212Pb和212Bi。多种类型的分子已经用作靶向分子，包括多克隆和单克隆抗体及其片段、蛋白质和肽，特别是能够与细胞表面受体特异结合的那些(通常称为“受体结合配体”)。当标记基于肽和蛋白质的靶向剂时，理想地螯合剂也是基于肽的，这样能够利用肽合成技术合成螯合剂-靶向分子偶联物。例如，美国专利号5,662,885；5,780,006；和5,976,495(均在此全文引用作为参考)公开了与金属放射性核素结合的螯合剂，它们能够与可定位于具有诊断和治疗意义的身体部位的靶向剂偶联，是在结构上设计呈现一种N3S构型的肽类似物，这种构型能够结合例如99mTc和186/188Re的氧合、二氧合和次氮基(nitrido)离子。而且，螯合Tc的同位素和其它诊断和治疗放射性核素的肽核心已知；大多数工作都集中于使用NH2CHRCOOH形式的天然氨基酸衍生的肽。
尽管诊断显象已经取得许多进展，但是在该领域中还是经常遇到几个障碍。一个关键问题是可用于制备靶向放射性药物的制剂的研发。经常遇到的一个问题是，在制备靶向放射性药物的反应中，许多制剂需要高浓度的靶向螯合配体来确保高产量的希望的络合物。这些制剂产生放射性药物制品，其中含有显著含量的未与放射性金属螯合的“游离”靶向螯合配体。对于许多用途而言，这种“游离”配体是不希望的；因此，在进一步使用前，必须利用色谱技术，如高压液相色谱(HPLC)，将其与标记的配体分离。例如，当与螯合剂连接的靶向分子是激动剂，并且在与靶受体结合后显示生物活性时，这种分离通常是必要的。在诊断化合物中这种生物活性是不希望的，在治疗化合物中也可能是不希望的。另外，未与放射性核素络合的受体结合配体可以在靶受体处与已经与一种放射性核素络合的配体竞争，致使放射性核素络合物靶向较差，诊断或治疗特征较少。
结构如
图1所示的靶向放射性药物是一个例子。用来制备这种络合物的未络合的受体结合配体(或靶向螯合配体)含有一个三肽N3S螯合剂[(N-(Me2)-Gly-Ser-Cys(Acm)]，它与Tc(V)O形成络合物，在该过程中失去了乙酰胺基甲基(Acm)保护基。该螯合剂序列通过一个Gly-氨基戊酸接头与来源于铃蟾肽的一种八肽靶向分子pGlu-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2的N端连接。该配体和由它形成的Tc络合物均是已知可以高亲和力结合胃泌素释放肽(GRP)受体的激动剂。参见，例如美国专利号6,200,546，在此全文引用作为参考。用该化合物进行的临床研究，如Van de Wiele等人(European Journal ofNuclear Medicine，Vol.27，No.11，2000 p.1694(在此全文引用作为参考)所述的，用以下含有4个小瓶的原型试剂盒进行。向各含有100μg配体的2个小瓶中各加入0.1mL氯化亚锡(2mM)、0.1mL葡糖酸钠(60mM)、在0.3mL 0.9％氯化钠溶液中的1850-2035MBq(50-55mCi)99mTcO4-和0.5mL氯化钠。在沸水浴中35分钟后，将合并的反应混合物注射到HPLC系统上，纯化，将标记的肽与未标记的肽分开，随后进行最后的灭菌。这个放射合成的总产量为～30％，纯化后的放射化学纯度＞90％。纯化的化合物只能在4℃下贮存最长2小时。该方法尽管可以用于在开始时证明化合物的潜在临床用途，但是它不能作为商品获得，因为它使用4个小瓶的冷冻试剂盒，在注射前需要用制备HPLC(即核医学单位一般没有的仪器)除去过量的配体，不通过最终的灭菌无法提供无菌产品。另外，它使用＞100mCi的99mTcO4-组成一个患者剂量，需要使用2小时或不到2小时的发生器洗脱剂，纯化的产物在分离后只能使用2个小时。
非常有利的是产生一种制剂，它用于制备这种和其它受体结合的靶向放射性药物，该药物不需要HPLC纯化即可临床使用(例如直接注射)。本发明解决了这一需要和本领域中的其它一些问题。
发明概述本发明表征了在诊断显象和/或放射治疗中有用的放射性药物制剂。一方面，本发明表征了含有靶向螯合配体的放射性药物制剂，这些配体具有通式I的结构 其中R1是H，或者是线性或分支的、饱和或不饱和的C1-4烷基链，它任选地被一个或两个选自N、O和S的杂原子中断；任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；R2是R1定义的一个取代基；或者R1和R2可以一起构成一个5-8元的饱和或不饱和杂环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；
R3是-H、-CH2OH或-叔丁基；L是任选的，且是一连接基；Z是靶向分子。
在优选实施方案中，该制剂含有R1和R2都是甲基的组合物。在一个更优选的实施方案中，R1和R2都是甲基，Z是铃蟾肽类似物，最优选地是作为激动剂的铃蟾肽类似物，如美国专利号6,200,546所公开的，在此全文引用作为参考。
与用于制备靶向放射性药物的多种现有组合物不同，本发明的放射性药物制剂使用少量螯合剂/靶向分子偶联物(例如通式I的化合物)。实际上，在一个优选实施方案中，提供本发明的放射性药物制剂，其含有约2μg-约10μg通式1的靶向螯合配体，因此降低了施用例如生物活性肽产生不希望的生物活性或生理效应的危险。
本发明的放射性药物制剂还含有此处详述的成分(例如还原剂、交换配体、稳定剂、增溶剂、稀释剂等)。在一个优选实施方案中，本发明的制剂包含化合物1、SnCl2·2H2O、葡糖酸(钠盐)、龙胆酸(钠盐)、乙醇和任选的羟丙基-γ-环糊精，或其药学可接受的盐。
本发明也包括用于制备含有本发明的放射性药物制剂的靶向放射性药物的试剂盒。优选的试剂盒包括在一个或多个小瓶中的未络合的靶向螯合配体、还原剂、交换配体、稳定剂和任何增溶剂，和在一个不同的小瓶中含有稀释剂。本发明的一个特别优选的试剂盒包含两个小瓶。第一个小瓶含有化合物1、SnCl2·2H2O、葡糖酸(钠盐)、龙胆酸(钠盐)和任选地羟丙基-γ-环糊精。第二个小瓶含有乙醇和任选地水和/或生理盐水。
在一个优选实施方案中，本发明的放射性药物制剂的放射化学纯度值(RCP)在重建后15分钟内大于或等于90％。在另一个优选实施方案中，本发明的放射性药物制剂的放射化学纯度值在重建后6小时大于或等于90％。由本发明的制剂制备的放射性药物可以不经任何纯化直接对患者注射。另外，这些放射性药物也可以在室温下制备。
附图简述图1显示化合物1的99mTc络合物的化学结构，化合物1是本发明的制剂中使用的一种优选的靶向螯合配体。
发明详述本发明的放射性药物制剂比以前的制剂有显著的优点。这些制剂含有比现有制剂明显更少的靶向螯合剂。实际上，本发明的制剂每mL稀释剂含有不到10μg靶向螯合剂。优选地，本发明的一种放射性药物制剂每mL稀释剂含有不到约5μg靶向螯合剂。最优选地，本发明的一种放射性药物制剂每mL稀释剂含有约4μg靶向螯合剂，总重建体积为约0.5mL-约1mL，最优选地为1.0mL。具体而言，本发明提供不需任何纯化即可制备并对受试者施用的放射性药物制剂。另外，本发明的放射性药物制剂在制备(即重建)后约15分钟，其放射化学纯度(RCP)大于或等于90％。本发明最优选的放射性药物制剂在制备约6小时后RCP大于或等于约90％。
用于重建本发明的放射性药物制剂的稀释剂可以是水、生理盐水和/或乙醇的任意组合。优选地，该稀释剂是水、生理盐水和乙醇的混合物，其中乙醇的百分比为约20％-约40％(v/v)，最优选地约30％。重建后的制剂的pH为2.8-4.0，最优选地约为pH3.0。
本发明的放射性药物可以通过与一种还原剂反应制备，该还原剂能够将放射性核素(氧化状态)还原为可与配体(如亚锡源、硼氢化钠、Cu(I)盐、甲脒亚磺酸等)配位的还原状态。优选的还原剂是一种亚锡盐，如氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡等。氯化亚锡(作为SnCl2·2H2O)是最优选的。还原剂的浓度为约20μg/mL-约60μg/mL，最优选地约40μg/mL。
本发明的制剂优选地合有一种或多种稳定剂，选自麦芽糖、抗坏血酸、龙胆酸或这些酸的药学可接受的盐。龙胆酸钠盐是最优选的。该试剂的浓度优选地为约10mg/mL-约25mg/mL，最优选地为20mg/mL。
本发明的制剂中优选地含有交换配体，以帮助稳定还原的氧化状态的Tc，直到它与希望的靶向螯合配体螯合。这些交换配体可包括，例如龙胆酸、葡糖酸根或葡庚糖酸根，或这些化合物的药学可接受的盐。葡糖酸钠是最优选的。交换配体的浓度为约1mg/mL-约3mg/mL，最优选地为1.3mg/mL。
本发明的制剂中任选地含有一种去污剂，以帮助提高从小瓶中回收放射性产物的收率。这些去污剂可包括非离子、阳离子、阴离子和两性离子型表面活性剂，包括，例如十二烷基硫酸钠、N-十二烷基sulaine、TweenTM80、十六烷基三甲铵溴鎓、环-n-甲基-β-D-麦芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。非离子型去污剂是特别优选的，特别优选环-n-甲基-β-D-麦芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。去污剂的含量可以是约5-100mg/ml，优选地约100mg/ml。
用于诊断显象剂的典型金属放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的99mTc、64Cu、67Cu、97Ru、109Pd、198Au、199Au、111In。用于放射治疗用途的典型金属放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的186Re、188Re、111In、166Ho、105Rh、149Pm、153Sm、177Lu、90Y、203Pb、212Pb、212Bi、放射性锕系元素和其它放射性镧系元素。用来以本发明的制剂制备放射性药物的优选放射性同位素是锝和铼的同位素(例如94Tc、99mTc、186Re、188Re)。最优选地，使用的同位素是99mTc，作为高锝酸盐，99mTcO4-。能够加入约5mCi-约100mCi的99mTc，最优选地约20mCi-约40mCi。
本发明的放射性药物制剂能够用来制备在室温到100℃之间的任意温度下用放射性同位素重建的放射性药物。当在室温下制备时，最佳反应时间为约10分钟-约60分钟，更优选地约15分钟-约30分钟，最优选地约15分钟。如果加热到100℃制备，当试剂盒加热约5分钟-约30分钟，最优选地约5分钟-约15分钟时，获得最佳产量的希望的络合物(＞90％RCP)。
本发明的制剂中任选地能够含有增溶助剂，如环糊精(例如α、β或γ环糊精或羟丙基-γ-环糊精)。γ环糊精是优选的，羟丙基-γ-环糊精是最优选的。环糊精的浓度可以是约0.1mg/mL-约10mg/mL，优选地约2.5mg/mL-约5mg/mL。
如图1所示，本发明的放射性药物含有两个或三个结构域一个放射性金属螯合部分或螯合核心，一个接头或连接基团(如果存在的话)，和一个受体结合位点或靶向分子。螯合部分和靶向分子与接头一起，或者不含接头，可以被称为螯合配体。化合物1，用于制备本发明的放射性药物制剂的一种优选配体，具有下列结构 化合物1化合物1的三氟乙酸盐和乙酸盐的合成在实施例1中描述。实施例2描述了与99mTc络合的化合物1的制备。在实施例3中，通过修饰螯合核心(即配体的NMe2-Gly-Ser-Cys部分)的结构，检测了该螯合核心的作用。具体而言，作为实验的一部分，合成了化合物2-4，以检测螯合核心对RCP的影响 化合物2
化合物3 化合物4实施例3描述、表3显示的结果证明，与含有化合物2-4的制剂相比，含有化合物1的放射性药物制剂显示出色的RCP(即大于90％)。
实施例4描述了用于制备本发明的放射性药物制剂的试剂盒的一个实施方案，及其制备化合物1的锝络合物的用途。实施例5-12描述了使用去污剂而不是稀释剂乙醇，放射性药物化合物的合成和比较试验。
靶向分子与一种受体或其它接受部分(与指定靶细胞群体结合)特异性结合或反应性结合或络合的任何一种分子，都可以在本发明的放射性药物制剂中用作靶向分子。这种细胞反应性分子，其任选地通过连接基团与金属放射性核素螯合部分连接，可以是与试图结合或定位的细胞群体结合、络合或反应的任何一种分子。该细胞反应性分子用来向可与该分子反应的特定靶细胞群体输送放射性药物。靶向分子可以是非肽分子，如类固醇、碳水化合物、凝集素或非肽小分子。靶向分子也可以是一种抗体，如单克隆抗体或多克隆抗体或其片段。优选地，靶向分子是一种肽、拟肽或类肽。最优选地，靶向分子是一种肽。可用作靶向分子的肽包括铃蟾肽，胃泌素，胃泌素释放肽，转铁蛋白，表皮生长因子(“EGF”)，血小板衍生生长因子，肿瘤生长因子(“TGF”)，如TGF-α和TGF-β，痘苗病毒生长因子(“VGF”)，胰岛素和胰岛素样生长因子I和II，硬骨鱼紧张肽II肽和类似物，NP-Y肽，奥曲肽，地普奥肽，伐普肽，血管活性肠肽(VIP)，缩胆囊素(CCK)，胰岛素样生长因子(IGF)，在血管发生中上调的肽靶向受体，如VEGF受体(例如KDR、NP-1等)，含RGD肽，促黑素细胞激素(MSH)肽，神经降压肽，降钙素，来自抗肿瘤抗体互补决定区的肽，谷胱甘肽，YIGSR(白细胞-avid肽，例如P483H，其含有血小板因子-4(PF-4)的肝素结合区和赖氨酸富含序列)，心房肽(ANP)，β-淀粉样肽，δ-阿片样拮抗剂(如ITIPP(psi))，膜联蛋白-V，内皮缩血管肽，IL-1/IL-1ra，IL-2，IL-6，IL-8，白三烯B4(LTB4)，趋化肽(如N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸-赖氨酸(fMLFK))，GP IIb/IIIa受体拮抗剂(如DMP444)，表皮生长因子，人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(EPI-HNE-2、HNE2和HNE4)，纤溶酶抑制剂，抗微生物肽，apticide(P280)，P274，血小板反应蛋白受体(包括类似物，如TP-1300)，bitistatin，垂体腺苷酸环化酶I型受体(PAC1)，以及这些肽的类似物和保守置换。
在优选实施方案中，在本发明的放射性药物制剂中使用的靶向分子是一种生物活性肽。本发明最优选的实施方案包括与胃泌素释放肽受体(GRP-r)结合的肽，特别是铃蟾肽类似物，后者是一种激动剂，如美国专利号6,200,546所公开的。这些肽的例子在表1中列出。其它一些铃蟾肽类似物、片段或拟肽也可以用作靶向分子。例如，NAc-BBN[7-14]已经被鉴定为保留纳摩尔结合亲和力并引发生物活性的最小片段。然而，在铃蟾肽7-14个氨基酸的结合区中存在少数具体氨基酸置换(例如D-Ala11置换L-Gly11或D-Trp8置换L-Trp8)，这些置换可能不降低结合亲和力，或者将该化合物由激动剂变为拮抗剂。例如，在位点BBN-14处存在甲硫氨酸(Met)通常产生激动特性，而该残基的缺失通常产生拮抗特性[R.Camble等人.Life Science(1989)45(17)，1521-7]。
此外，当螯合物、增溶基团或接头连接于铃蟾肽的7-14个氨基酸残基的N端时，对不同功能具有耐受性。当铃蟾肽或铃蟾肽类似物在本发明的放射性药物制剂中作为生物活性肽时，该放射性药物可以被靶向表达GRP受体的组织，特别是癌细胞。
表1.某些天然铃蟾肽样肽的氨基酸序列
连接基术语“间隔区”、“间隔基”、“接头”和“连接基”在此含义相同，是指一种化学基团，它用来偶联靶向分子与金属螯合剂，而不会不利地影响靶向分子的靶向功能或金属螯合剂的金属络合功能。适当的间隔基包括单独的肽(即连接在一起的氨基酸)、非肽基团(例如烃链)或氨基酸序列与非肽间隔区的组合。纯肽间隔区由一系列氨基酸(例如二甘氨酸、三甘氨酸、Gly-Gly-Glu、Gly-Ser-Gly等)组成，其中BBN结合部分的N端残基与聚合链中金属螯合剂之间的原子总数少于或等于12个原子。
间隔区也可以包括一条烃链(即-R1-(CH2)n-R2-)，其中n＝0-10，优选地n＝3-9，R1是一种基团的衍生物(例如H2N-、HS-、-COOH)，它能够作为共价连接配体骨架或预先形成的金属螯合剂或金属络合骨架的位点；R2是用于共价偶联靶向分子的N端NH2-基的基团(例如R2是一个激活的COOH基)。文献中已经描述了几种偶联配体(即螯合剂)或优选的金属螯合物与生物分子的化学方法。参见，例如，Wilbur(1992)Bioconj.Chem.，3433；Parker(1990)Chem.Soc.Rev.，19271；Hermanson(1996)《生物偶联技术》(Bioconjugate Techniques)，Academic Press，pp.3-136；Fritzberg等人(1995)“用于靶向诊断的抗体的放射标记”，《显象剂的定向输送》(Targeted Delivery of Imaging Agents)V.P.Torchilin编著，CRCPress，Boca Raton，FL，pp.84-101(均在此全文引用作为参考)。可以利用一种或多种这样的方法将未络合的配体(螯合剂)或放射金属螯合物与间隔基相连接，或者将间隔基与靶向分子相连接。这些方法包括酸酐、醛、芳基异硫氰酸、活化酯或N-羟基琥珀酰亚胺的形成。一种优选的连接基团是-Gly-5-氨基戊酸-。2003年1月13日提交的未决的专利申请美国系列号60/439,722和2003年1月13日提交的美国系列号10/341,577公开了适用于本发明的其它一些接头，其完整内容在此引用作为参考。
放射性药物和其它制剂成分的制备本发明也提供稳定的放射性药物制剂，其含有适当的且常用的添加剂，如缓冲液、填充剂等。在另外一个实施方案中，本发明也可包括利用本发明的制剂制备放射性药物的单剂量和/或多剂量试剂盒。该制剂的所有非放射性试剂可以在一个小瓶中配制在一起，或者络合配体可以存在于一个小瓶中，而亚锡或其它还原来源可以存在于第二个小瓶中。在另外一个实施方案中，该试剂盒可以在第一个小瓶中包括转移(或反式螯合)配体和亚锡或其它的还原剂，在第二个小瓶中含有络合配体。在另外一个实施方案中，该试剂盒制剂可包括本领域技术人员公知的常用添加剂和填充剂。本领域技术人员公知用放射性同位素重建该试剂盒的方法。
本发明的试剂盒含有一个或多个小瓶，瓶中含有预先确定含量的络合配体的无菌制剂，和任选地其它成分，如还原剂、转移配体、缓冲液、冻干助剂或填充剂、稳定助剂、增溶助剂、抑菌剂和稀释剂。制剂中含有一种或多种任选的成分通常使最终用户更易于合成放射性药物、更易于生产试剂盒，并延长试剂盒的保存期，或提高放射性药物的稳定性和保存期。制剂中含有任选的成分所达到的改善必须与增加的配制复杂性和增加的试剂盒生产成本相权衡。含有所有或部分制剂的一个或多个小瓶能够独立地是无菌溶液或冻干固体的形式。
在制备放射性药物中以及在可用于制备放射性药物的诊断试剂盒中有用的缓冲液包括但不限于磷酸、柠檬酸、磺基水杨酸和乙酸缓冲液。在美国药典中可以见到更完整的列表。
在本发明的放射性药物制剂中任选地可以使用冻干助剂或填充剂。冻干和填充剂在本领域公知，包括甘露醇、乳糖、氯化钠、麦芽糖、蔗糖、PEG 8000、环糊精，如羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其中，氯化钠、麦芽糖、HP-γ-CD和葡聚糖是用于本发明的优选的填充剂，HP-γ-CD是最优选的。
在本发明的放射性药物制剂中有用的稳定助剂或稳定剂包括但不限于抗坏血酸、对氨基苯甲酸(PABA)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸、叔丁醇和肌醇。龙胆酸是最优选的稳定助剂。
在制备放射性药物中以及在可用于制备放射性药物的诊断试剂盒中有用的增溶助剂包括但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的增溶助剂是乙醇。
如上所述，在本发明的制剂中任选地含有去污剂，以帮助提高从小瓶中回收放射性产物的收率。这些去污剂可包括非离子、阳离子、阴离子和两性离子型表面活性剂，包括，例如十二烷基硫酸钠、N-十二烷基sulaine、TweenTM80、十六烷基三甲铵溴鎓、环-n-甲基-β-D-麦芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。后两种成分是特别优选的。去污剂的含量可以是约5-100mg/ml，优选地约100mg/ml。
在制备放射性药物中以及在可用于制备放射性药物的诊断试剂盒中有用的抑菌剂包括但不限于苄醇、氯苄烷铵、氯丁醇和羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯或羟苯甲酸丁酯。
诊断试剂盒中的一种成分也能够行使一种以上的功能。还原剂也能够作为稳定助剂，缓冲液或稳定剂也能够作为转移配体，冻干助剂也能够作为转移、辅助或协同配体，等等。
在一个优选实施方案中，本发明的试剂盒包含通式I所示结构的一种靶向螯合配体；一种亚锡盐，如氯化亚锡、氟化亚锡或酒石酸亚锡；一种稳定助剂，如龙胆酸或其药学可接受的盐；一种交换配体，如葡糖酸或其药学可接受的盐；和一种增溶剂，如乙醇和/或环糊精，如羟丙基γ环糊精。最优选地，该试剂盒包含一个或两个小瓶。在一个特别优选的实施方案中，该试剂盒包含两个小瓶，第一个小瓶含有4μg化合物1(triflate或乙酸盐)；40μg SnCl2·2H2O；1.3mg葡糖酸，钠盐；20mg龙胆酸，钠盐；和任选地2.5mg羟丙基-γ-环糊精，用一种药学可接受的酸或碱，如HCl或NaOH，将该制剂的pH调节为约pH3-4；第二个小瓶含有乙醇。
在实施例中使用下列缩写TFA，三氟乙酸；HOBt，1-羟基苯并三唑；DIC，N，N’-二异丙基碳二亚胺；HATU，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸；DIEA，二异丙基乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，甲基亚砜；CH2Cl2，二氯甲烷；EtOH，乙醇。RCP，放射化学纯度；HPLC，高压液相色谱。除非另外指出，所有材料均购自Aldrich，不需进一步纯化即可使用。Fmoc-5-氨基-戊酸(5-ava)购自Chem-Impex International。所有Fmoc-氨基酸均购自Novabiochem。
实施例1化合物1的固相肽合成
方案1化合物1采用固相肽合成法(SPPS)按照以下所述程序制备为TFA和乙酸盐。除非另外指出，所有材料均购自Aldrich，不需进一步纯化即可使用。
化合物1的TFA盐的合成如上述方案1所示，该化合物的合成在rink-酰胺Novagel树脂上使用HOBt/DIC激活，在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。用溶于DMF的20％哌啶进行Fmoc去保护。树脂在使用前在DMF中溶胀1小时。除了最后一个N，N-二甲基甘氨酸偶联以外，所有偶联都持续2小时(见下文)。利用茚三酮试验检测反应的完成。
一个典型的偶联循环如下向含有1.13mmol溶胀的树脂(0.6mmol/g，Novabiochem)的50-mL SPPS反应容器中加入一种溶液，该溶液含有溶于DMF(EM Science)的4.52mmol Fmoc-氨基酸、溶于DMF的4.52mmolHOBT(Novabiochem)和4.52mmol DIC。DMF的总体积为20mL。反应混合物振荡2小时。然后过滤树脂，用DMF洗涤(3×30mL)。进行茚三酮试验，证实偶联的完成。向树脂中添加20％哌啶在DMF(20mL)中的溶液，振荡10分钟。过滤树脂，重复该哌啶处理。在制备过程中最后用DMF洗涤树脂(3×30mL)，进行下一个偶联循环。
在最后一个偶联循环时，利用HATU/DIEA激活偶联N，N-二甲基甘氨酸。因此，向N，N-二甲基甘氨酸(4.52mmol)在DMF中的悬液中加入溶于DMF的4.52mmol HATU(Perseptive Biosystems)和9.04mmolDIEA的溶液。将澄清的溶液加入树脂中，振荡16小时。合成后，树脂用DMF(3×30mL)和CH2Cl2(3×30mL)洗涤。用N2通过容器吹15分钟进行干燥。加入30mL试剂B(TFA/酚/H2O/三异丙基硅烷/二甲硫86mL/5g/5mL/2mL/2mL)，振荡4小时。过滤树脂，使滤液蒸发为糊。粗肽在乙醚中沉淀，用醚洗涤两次。干燥后获得1.2g粗物质。利用ShimadzuHPLC系统和YMC C-18制备柱纯化该肽。粗物质溶解于15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)中，上柱。梯度包括在4分钟内由15％提高到19％CH3CN/H2O(0.1％TFA)，随后在60分钟内由19％提高到49％。合并且冻干这些级分。总共获得840mg纯物质。
化合物1的乙酸盐的合成将化合物1的TFA盐(110mg，于20mL 0.5M HOAc中)加到30-mLAG 1X2离子交换树脂柱(乙酸盐型，Bio-Rad Laboratories)上。树脂用水预先洗涤，直到获得恒定的电导率。用0.5M HOAc以12mL/min的流速洗脱。合并且冻干希望的级分。注意避免使物质长时间暴露于空气。获得90mg化合物1的乙酸盐。
实施例2用于制备与99mTc络合的化合物1的制剂如实施例1所述合成的化合物1的TFA盐的溶液在0.05N HCl或0.1％TFA中制备为0.08mg/mL的浓度。pH3的龙胆酸溶液的制备方法是将龙胆酸，钠盐(Sigma)溶解为100mg/mL的浓度，并用HCl(1N)将pH调节为2.9-3.0。氯化亚锡溶液(20mg/mL)通过将SnCl2·2H2O溶解于N2净化的HCl(1N)中制备。葡糖酸亚锡溶液通过将20μL氯化亚锡溶液加入1mL葡糖酸钠溶液中制备。羟丙基-γ环糊精溶液(50mg/mL)通过将HP-γ-CD溶于水中制备。用来制备这些溶液的所有溶剂均用氮净化。
为了制备化合物1的99mTc络合物，加入300μL乙醇、50μL配体溶液(4μg化合物1)、200μL龙胆酸溶液(20mg)、50μL羟丙基-γ-环糊精溶液(2.5mg)100μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)和99mTcO4-(～40mCi)。加水，使终体积为1.0mL，反应体系在100℃下加热15-20分钟。
使用300A孔径、4.6×250mm柱长的Vydac C18蛋白质和肽分析柱，通过HPLC测定99mTc标记的肽纯度。使用下列梯度(流速为1mL/min)等度洗脱78％H2O(0.1％TFA)/22％CH3CN(0.1％TFA)20分钟，梯度在5分钟内从78％降到40％CH3CN(0.1％TFA)，在40％CH3CN(0.1％TFA)保持10分钟，在5分钟内从40％升高到78％CH3CN(0.1％TFA)。
使用以60％CH3CN/30％H2O/10％NH4OH洗脱的C18(10×2cm)板测定放射标记的产物中放射性胶体的百分比。2μL等份反应混合物在1.5cm处点样，板子展开可达9.5cm。这些板子用Bioscan RadiochromatoscanAR2000型计数。在0-2cm测定的活性代表％放射性胶体。该实施例制备的制剂在用40mCi99mTcO4-重建18分钟后，放射化学纯度(RCP)值为～93％，6小时后为～91％。
实施例3螯合核心对RCP的影响进行下列实验，检查螯合核心对RCP的影响。化合物1的TFA盐((NMe2-Gly-Ser-Cys)-Gly-(5-氨基戊酸)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)如实施例1所述合成。按照实施例1所述合成法的适当改良，通过固相肽合成法制备表2所示的化合物。
表2.实施例3使用的其它化合物的结构
化合物1-4的溶液在0.05N HCl中制备为0.08mg/mL的浓度。pH3的龙胆酸溶液如下制备将龙胆酸钠盐(223mg，Sigma)溶于水，用HCl(1N)将pH调节为3.0。溶液的终体积为2.79mL。氯化亚锡溶液通过将SnCl2·2H2O(1.547mg，0.007mmol，Aldrich)溶解于500μL N2净化的0.05N HCl中制备。向该溶液中加入51mg(0.23mmol)龙胆酸钠盐(Sigma)，将体积调节为2978μL。用来制备这些溶液的所有溶剂均用氮净化。
为了制备99mTc络合物，加入50μL配体溶液(4μg化合物1-4)、300μLEtOH、250μL龙胆酸溶液(20mg)、50μL 1SnCl234葡糖酸(40μg SnCl2)和99mTcO4-(～40mCi，Syncor)。加水，使终体积为1.0mL，反应体系在室温下放置15分钟。然后如实施例2所述分析溶液的RCP。结果如表3所示。
表3.化合物1-4的HPLC分析，平均RCP值
每个实验均进行多次，表3报告其平均值。
实施例4
用于制备TcOMe2N-Gly-Ser-Cys-Gly-5-氨基戊酰-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2的试剂盒该实施例描述一种用于制备本发明的放射性药物的双组分试剂盒。如表4所示，该试剂盒可包含两个小瓶，但是该试剂盒不必提供第2个小瓶的内容物。
表4.一种用于制备本发明的放射性药物制剂的试剂盒
瓶1用瓶2的300μL EtOH重建，加入40mCi99mTcO4-，随后加入生理盐水使终体积为1.0mL。然后该小瓶在室温下放置15分钟，或者在100℃下加热5-20分钟。如表4所示，含有羟丙基-γ-环糊精是任选的。
去污剂在冻干制剂中的应用以前描述的为了合成99mTc-化合物1而研制的制剂含有30％(300μl)EtOH，用来提高从小瓶中回收99mTc络合物的收率。如果希望是冷冻干燥的试剂盒，EtOH作为一种液体需要两个小瓶的制剂，因为它不能用其它制剂成分冷冻干燥。使用一种固体化合物代替EtOH可使小瓶的数量由2个减为1个，从而可能大大降低生产成本。
为此检测了两种非离子型去污剂环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。
环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷n-己基-β-D-吡喃葡糖苷选择这些去污剂是因为它们应当不溶解生物膜(它们不是离子型去污剂)，它们有极强的水溶性，含有一个具有潜在交换配体特性的糖部分。
实施例599mTc化合物1的合成(不添加乙醇或表面活性剂)通过将2.303mg(0.001mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2净化的0.05N HCl中制备葡糖酸亚锡溶液。向该溶液中加入76mg(0.347mmol)葡糖酸钠，用水将体积调节为2.878mL。
化合物1(275μg，化合物1乙酸盐)溶解于2.750mL 0.05N HCl中。龙胆酸(158.6mg)溶于水，用1N HCl将pH调节为3.0；终体积为2.08mL。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(190μL，41.5mCi)、0.458mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)和262μL龙胆酸溶液(20mg)。反应体系在100°下加热5分钟，之后用下列系统进行HPLC分析Vydac C-18蛋白质和肽柱(4.6×250mm)，用78％H2O(0.1％TFA)/22％CH3CN(0.1％TFA)洗脱20’，在5’内从78％提升至40％H2O(0.1％TFA)，在40％H2O(0.1％TFA)保持10’，然后在5’内从40％提升至78％H2O(0.1％TFA)。流速1mL/min。获得的RCP最初为87.4％，6小时时为87.1％。从小瓶回收的收率为67％。
该实施例显示，在不添加乙醇或表面活性剂的情况下，99mTc化合物1从小瓶回收的收率较低。
实施例6用300μl EtOH合成99mTc化合物1(无表面活性剂)葡糖酸亚锡、化合物1和龙胆酸溶液如实施例5所述制备。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(170μL，38.5mCi)、0.178mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、262μL龙胆酸溶液(20mg)和300μLEtOH。该反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为91.1-93.1％，在6小时时为87.0-90.3％。观察到0.5和0.7的放射性胶体值(n＝2)。从小瓶中回收的收率为98.44％(n＝1)。
该实施例显示，用EtOH代替制剂中的-些水能够提高99mTc化合物1从小瓶中回收的收率。
实施例7用10mg环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷合成99mTc化合物1通过将1.597mg(0.007mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2净化的0.05N HCl中制备葡糖酸亚锡溶液。向该溶液中加入51mg(0.233mmol)葡糖酸钠，用水将体积调节为1.996mL。化合物1(211μg，化合物1乙酸盐)溶解于2.637mL 0.05N HCl中。龙胆酸(238.8mg)溶于水，用1N HCl将pH调节为3.0；终体积为3.085mL。环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷(55mg)溶解于550μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(270μL，38mCi)、0.272mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、258μL龙胆酸溶液(20mg)和100μL(10mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为88.2％，放射性胶体的百分比为1.3％。
该实施例显示，与不含麦芽苷(实施例5)相比，添加麦芽苷不影响99mTc化合物1的产量。
实施例8用15mg环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亚锡、化合物1和龙胆酸溶液如实施例5所述制备。环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷(36.2mg)溶解于518μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(210μL，38.4mCi)、0.338mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、262μL龙胆酸溶液(20mg)和100μL(15mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为88.0％，从小瓶中回收的收率为90.3％。
该实施例显示，相对于实施例5使用的条件，向小瓶中加入环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷能够提高从小瓶中回收99mTc化合物1的收率，而不会不利地影响RCP。
实施例9用50mg环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亚锡、化合物1和龙胆酸溶液如实施例7所述制备。环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷(85mg)溶解于510μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(230μL，39.6mCi)、0.168mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、262μL龙胆酸溶液(20mg)和300μL(50mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为88.5％和90.5％。从小瓶中回收的收率为95.6％(n＝1)。
该实施例显示，相对于实施例5使用的条件，向小瓶中加入环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷能够提高从小瓶中回收99mTc化合物1的收率，而不会不利地影响RCP，相对于使用15mg表面活性剂，使用50mg表面活性剂能够提高收率。
实施例10用100mg环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亚锡、化合物1和龙胆酸溶液如实施例7所述制备。环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷(127.9mg)溶解于518μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(220μL，41.6mCi)、0.022mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40gμSnCl2)、258μL龙胆酸溶液(20mg)和400μL(10mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为90％。放射性胶体的百分比为0.5％。
实施例11
用10mg n-己基-β-D-吡喃葡糖苷合成99mTc化合物1通过将2.383mg(0.001mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2净化的0.05N HCl中制备葡糖酸亚锡溶液。向该溶液中加入78mg(0.36mmol)葡糖酸钠，用水将体积调节为2.978mL。化合物1(265μg)(乙酸盐)溶解于2.650mL 0.05N HCl中。龙胆酸(204.1mg)溶于水，用1N HCl将pH调节为3.0；终体积为2.551mL。n-己基-β-D-吡喃葡糖苷(180.6mg)溶解于672μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(210μL，38mCi)、0.41mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、250μL龙胆酸溶液(20mg)和40μL(10mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP为86.4％，放射性胶体的百分比为1.1％。从小瓶回收的收率为96.3％。
该实施例显示，与实施例5使用的条件相比，向小瓶中添加n-己基-β-D-吡喃葡糖苷能够提高从小瓶中回收99mTc化合物1的收率，不会不利地影响RCP。
实施例12用50mg n-己基-β-D-吡喃葡糖苷合成99mTc化合物2葡糖酸亚锡、化合物1和龙胆酸溶液如实施例11所述制备。n-己基-β-D-吡喃葡糖苷(180.6mg)溶解于672μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(160μL，41mCi)、0.3mL H2O、50μL葡糖酸亚锡溶液(40μg SnCl2)、250μL龙胆酸溶液(20mg)和200μL(50mg)麦芽苷溶液。反应体系如实施例5所述加热并分析。获得的RCP最初为92.7％，6小时时为89.1％。放射性胶体的百分比为1.2％，从小瓶中回收的收率为98.8％。以下显示了一张典型的色谱图。
总结如下表所示，使用这些去污剂获得的收率与使用EtOH的收率非常相似。而且，用n-己基-β-D-吡喃葡糖苷获得的RCP与使用EtOH获得的RCP相当。
其它实施方案根据以上的描述，显然可以对此处所述的本发明进行改变和修饰，以适应不同的用途和条件。
参考引用本说明书中提到的所有公开文本、专利和专利申请均在此引用作为参考，等同于每个独立的公开文本、专利和专利申请单独、具体地引用作为参考。
序列表<110>Bracco Imgaing S.p.A.
<120>放射性药物制剂<130>57637-1081<140>待分配<141>2003-05-05<160>7<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>14<212>PRT<213>人工<220>
<223>人工序列描述合成肽<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>焦谷氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>胺化甲硫氨酸<400>1Glu Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met1 5 10<210>2<211>14<212>PRT<213>人工
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>胺化甲硫氨酸<400>2Glu Gly Arg Leu Gly Thr Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met1 5 10<210>3<211>27<212>PRT<213>人工<220>
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<221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>胺化甲硫氨酸<400>3Val Pro Leu Pro Ala Gly Gly Gly Thr Val Leu Thr Lys Met Tyr Pro1 5 10 15Arg Gly Asn His Trp Ala Val Gly His Leu Met20 25
<210>4<211>9<212>PRT<213>人工<220>
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<221>MOD_RES<222>(32)..(32)<223>胺化甲硫氨酸<400>6Ala Pro Leu Ser Trp Asp Leu Pro Glu Pro Arg Ser Arg Ala Ser Lys1 5 10 15Ile Arg Val His Ser Arg Gly Asn Leu Trp Ala Thr Gly His Phe Met20 25 30<210>7<211>9<212>PRT<213>人工<220>
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<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>胺化甲硫氨酸<400>7Glu Leu Trp Ala Val Gly Ser Phe Met1 权利要求
1.一种放射性药物组合物，其含有通式1的化合物 通式1；还原剂；交换配体；稳定剂；稀释剂；和放射性核素，其中R1是H，或者是线性或分支的、饱和或不饱和的C1-4烷基链，它任选地被一个或两个选自N、O和S的杂原子中断；且任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；R2是R1定义的一个取代基；或者R1和R2可以一起构成一个5-8元的饱和或不饱和杂环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；R3是-H、-CH2OH、C2H4OH或-叔丁基；L是任选的，且是一连接基；Z是靶向分子。
2.一种用于制备放射性药物的组合物，其含有通式1的化合物 通式1；还原剂；交换配体；和稳定剂；其中R1是H，或者是线性或分支的、饱和或不饱和的C1-4烷基链，它任选地被一个或两个选自N、O和S的杂原子中断；且任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；R2是R1定义的一个取代基；或者R1和R2可以一起构成一个5-8元的饱和或不饱和杂环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；R3是-H、-CH2OH、C2H4OH或-叔丁基；L是任选的，且是一个连接基；Z是靶向分子。
3.权利要求1或2的组合物，其中R1和R2是甲基。
4.权利要求1或2的组合物，其中R3是-CH2OH或C2H4OH。
5.权利要求1或2的组合物，其中R1和R2是甲基，R3是-CH2OH。
6.一种放射性药物组合物，其含有通式1a的化合物 还原剂；交换配体；稳定剂；稀释剂；和放射性核素，其中L是任选的，且是连接基；Z是靶向分子。
7.一种用于制备放射性药物的组合物，其含有通式1a的化合物 还原剂；交换配体；和稳定剂；其中L是任选的，且是连接基；Z是靶向分子。
8.权利要求1、2、6或7的组合物，其中Z是铃蟾肽类似物。
9.权利要求8的组合物，其中Z选自SEQ ID NO1；SEQ ID NO2；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；和SEQ IDNO7。
10.一种放射性药物组合物，其含有通式2的化合物 通式2；还原剂；交换配体；稳定剂；稀释剂；和放射性核素。
11.一种用于制备放射性药物的组合物，其含有通式2的化合物 通式2；还原剂；交换配体；和稳定剂。
12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中还原剂选自二价锡盐、硼氢化钠、二价铜盐、甲脒和亚磺酸。
13.权利要求12的组合物，其中还原剂是氯化亚锡。
14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中交换配体选自葡糖酸盐、龙胆酸和葡庚糖酸盐。
15.权利要求14的组合物，其中交换配体是葡糖酸盐。
16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中稳定剂选自龙胆酸、麦芽糖和抗坏血酸。
17.权利要求16的组合物，其中稳定剂是龙胆酸。
18.权利要求1-17中任一项的组合物，其进一步含有增溶剂。
19.权利要求18的组合物，其中增溶剂是环糊精。
20.权利要求19的组合物，其中增溶剂是羟丙基-γ-环糊精。
21.权利要求1、3-6、8-10、12-20中任一项的组合物，其中稀释剂选自乙醇、水和盐水。
22.权利要求21的组合物，其中稀释剂是乙醇。
23.一种放射性药物组合物，其含有通式2的化合物 通式2；氯化亚锡；葡糖酸；龙胆酸；乙醇；和放射性核素。
24.一种用于制备放射性药物的组合物，其含有通式2的化合物 通式2；氯化亚锡；葡糖酸；和龙胆酸。
25.权利要求23或24的组合物，其进一步含有羟丙基-γ-环糊精。
26.权利要求1、3-6、8-10、12-22中任一项的放射性药物组合物，其中通式1的化合物的量不到每mL稀释剂10μg。
27.权利要求1、3-6、8-10、12-22中任一项的放射性药物组合物，其中通式1的化合物的量不到每mL稀释剂5μg。
28.权利要求1、3-6、8-10、12-22中任一项的放射性药物组合物，其中该放射性药物不经纯化即可制备并对患者施用。
29.权利要求1、3-6、8-10、12-22中任一项的放射性药物组合物，其中在约15分钟该组合物的RCP大于或等于约90％。
30.权利要求2-5、7-9、11-20中任一项的组合物，其中含有一定量的通式1的化合物，使得所得放射性药物每mL稀释剂含有不到10μg。
31.权利要求2-5、7-9或11-20中任一项的组合物，其中含有一定量的通式1的化合物，使得所得放射性药物每mL稀释剂含有不到5μg。
32.权利要求2-5、7-9或11-20中任一项的组合物，其中所得的放射性药物不经纯化即可制备并对患者施用。
33.权利要求2-5、7-9或11-20中任一项的组合物，其中所得的放射性药物的RCP在约15分钟大于或等于约90％。
34.权利要求1-32中任一项的组合物，其进一步含有去污剂。
35.权利要求2-5、7-9、11-20或29-33中任一项的组合物，其进一步含有去污剂，其中该组合物为冻干形式。
36.权利要求2-5、7-9、11-20或29-33中任一项的组合物，其进一步含有稀释剂，任选地包含于分开的容器中。
37.权利要求34的组合物，其中去污剂是环己基-n-甲基-β-D-麦芽苷或n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。
全文摘要
公开了放射性药物化合物，其具有放射性核素螯合部分和靶向配体，和任选地接头。可用于制备该放射性药物化合物的组合物制剂含有螯合配体、还原剂、交换配体和稳定剂。
文档编号A61K51/08GK1658907SQ03812954
公开日2005年8月24日 申请日期2003年5月5日 优先权日2002年5月3日
发明者陈建清, 凯瑞·琳达, 王囡囡, 阿尔多·卡格诺里尼 申请人:伯拉考成像股份公司