专利名称：新晶形的昂丹司琼及其制备方法、含有该新晶形的药物组合物以及用其治疗恶心的方法
技术领域：
本发明涉及(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司琼)。更具体地，本发明涉及新发现的昂丹司琼的高熔点晶形、第二种新发现的晶形、生产所述新晶形的方法、含有新晶形的药物组合物和用新晶形治疗恶心和呕吐的方法。
背景技术：
(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮具有如下分子结构 和分子式C18H19N3O，其是选择性的5-HT3受体拮抗剂。它是能以游离碱和盐形式存在的含氮化合物。所述游离碱是已知的，通用名为昂丹司琼。昂丹司琼用于减轻化疗患者的恶心。Grunberg，S.M.；Hesketh，P.J.“Control of Chemotherapy-Induced Emesis”N.Engl.J.Med.1993，329，1790-96。它通过美国食品药品管理部门的批准用于由一些癌症化疗引起的恶心和呕吐、放射治疗和手术后的恶心和/或呕吐的预防性治疗。商业上可以得到商品名为ZofranODT的口服崩解片形式的昂丹司琼。
本发明涉及昂丹司琼的固态物理性质。按照Mersk Index 6977(12th ed.，Merck & CoWhitehouse Station，NJ 1996)，昂丹司琼的熔点(m.p.)范围在231-232℃。
US.4,695,578公开了昂丹司琼的几种制备方法。普通转让且共同未决的U.S.专利申请No.[代理参考编号2 664/55602]也公开了一种制备昂丹司琼的方法。US.4,695,578和[2664/55602]申请作为参考其全部内容并入本文，特别是其如何从商业上可以得到的和迅速可以使用的原料来合成昂丹司琼的教导并入本文。
US.4,695,578的实施例4中，用硫酸二甲酯在N，N-二甲基甲酰胺中将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在咔唑-4-酮环系的9-N位甲基化。昂丹司琼在反应混合物中以固体形成。分离的固体在223-224℃分解。
US.4,695,578的实施例7中，通过用2-甲基咪唑在水中从3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中置换二甲胺制备昂丹司琼(虽然反应的机理不一定是简单的取代反应)。熔点为221-221.5℃的沉淀的粗产物用甲醇重结晶，得到熔点为231-232℃的昂丹司琼。
US.4,695,578的实施例8中，由2-甲基咪唑经过迈克尔型加成到1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-亚甲基-4H-咔唑-4-酮来制备昂丹司琼。产物用甲醇重结晶，得到熔点为232-234℃的昂丹司琼。
US.4,695,578的实施例18(ii)中，通过2-甲基咪唑取代3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中的氯，然后通过柱色谱制备熔点为228-229℃的昂丹司琼。
US.4,695,578的实施例19中，通过2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑马来酸酯的DDQ氧化，然后通过柱色谱制备熔点为227-228.5℃的昂丹司琼。
US.4,695,578的实施例20中，通过2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑-4-醇的DDQ氧化，然后通过柱色谱制备熔点为232-234℃的昂丹司琼。
在US.4,983,621、4,783,478和4,835,173中，昂丹司琼通过US.4,695,578的实施例7的描述制备，产生粗产物，重结晶的昂丹司琼具有相同的熔点范围。
US.4,957,609中，昂丹司琼通过3-[2-碘苯基)甲基氨基]-6-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-环己烯-1-酮的分子内钯催化偶合，然后通过柱色谱制备。产物在215-216℃分解。
US.4,739,072中，昂丹司琼通过包括6-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(2-甲基-2-苯肼)-2-环己烯-1-酮的锌催化环化反应制备。经过柱色谱得到的产物的熔点在216-218℃。用甲醇重结晶色谱法纯化的产物，得到熔点范围在227.5-228.5℃的昂丹司琼。
从上述制备昂丹司琼的一些已知方法的总结可以明显看出，昂丹司琼的报道熔点变化宽泛，从215℃分解到高达234℃而不分解，这取决于昂丹司琼是如何制备和分离的。显示出以前从甲醇结晶的昂丹司琼比色谱分离的材料(熔点散布在宽的范围(215-234℃))在更窄的并且与这些报道一致的温度范围内(m.p.227-234℃)熔化。
我们现已发现并表征了新的高熔点晶形的昂丹司琼和第二种晶形，其在由现有方法生产的更典型的昂丹司琼温度熔化。
因此需要新晶形的昂丹司琼。药用化合物的新晶形的发现为改善药用产品的性能特征提供了机会。这扩大了制剂科学家可用于设计的材料目录，例如，具有靶向释放分布(profile)的药物剂型或其它期望的特征。
发明概述本发明的第一方面涉及昂丹司琼的晶形B。B型昂丹司琼具有特有的244±2℃高熔点，且对30℃-180℃间的热诱导的多晶形转变稳定。可以通过粉末X-射线结晶术以及其热性质鉴别B型。B型可在控制的条件下通过从某些醇溶剂沉淀来制备。
本发明的第二方面涉及昂丹司琼的晶形A，晶形A可通过它的粉末X-射线衍射图谱来迅速的辨认。A型昂丹司琼也对30℃-180℃间的热诱导的多晶形转变稳定。A型可在控制的条件下通过从选择的有机溶剂和这些有机溶剂和水的混合物沉淀来制备。
本发明还提供含有A型昂丹司琼、B型昂丹司琼及其混合物的药物组合物。
更进一步，本发明提供用A型昂丹司琼和B型昂丹司琼治疗和/或预防恶心和呕吐的方法。特别是A型和B型昂丹司琼用于治疗和/或预防由手术、催吐的(emetogenic)癌化疗和放疗引起的恶心和呕吐。
附图的简要说明
图1是B型昂丹司琼的差示扫描量热分析图。
图2是B型昂丹司琼的特征性粉末X-射线衍射图谱。
图3是A型昂丹司琼的差示扫描量热分析图。
图4是A型昂丹司琼的特征性粉末X-射线衍射图谱。
发明详述在第一方面，本发明提供一种新的热稳定的昂丹司琼晶形，称为B型。B型通过粉末X-射线衍射(″PXRD″)分析和包括差示扫描量热法(″DSC″)和热重量分析(″TGA″)的热学方法进行表征。以图形方式提供PXRD图谱和差示热分析图。适当地，在公开内容的书写部分讨论相关的TGA结果。
参照图1，B型昂丹司琼的差示热分析图证明该晶形独特的热稳定性。图1具有最高值在244℃的尖锐的熔化热吸收曲线。使用相同的加热速度在不同的商品量热计上分析同样的B型样品，所获得的最大熔化吸热量的温度变化应明显地小于±2℃。但是，通常不用精确确定的加热速度来测量或记录毛细管熔点。与热学惰性结合的不同加热速度可使毛细管熔点偏离样品的真实熔点。因此，考虑到昂丹司琼产生的热分析结果，例如，测定的熔点、最高熔化吸热、热吸收曲线中的拐点等，表示在244±2℃熔化，这与其B型特性相一致。熔化吸热量的大小估计为140.11J/g，但是与另一个妨碍熔化热精确测定的吸热量相重叠。
在熔化吸热曲线以上并与其部分重叠，存在由昂丹司琼的挥发或化学分解引起的宽吸热曲线。在熔化吸热曲线以下的温度，差示热分析图是平坦的。这一特征与熔化前没有多晶形转变相一致。因此，B型表现出对从30℃-180℃的热诱导的多晶形转变稳定，虽然转变不能检测到吸热或发生吸热。在干燥、惰性气氛下进行热分析。因此，也不能排除B型对溶剂引起的转变的敏感性(susceptibility)，所述转变包括在该温度范围由蒸气引起的转变。
使用Mettler Toledo 821 STARC系统进行差示扫描量热法。3-5mg样品在盖子不盖紧的铝坩埚中进行分析。在40.0ml/min流速的氮气净化条件下，以10℃/min的坡度速度从30-300℃进行扫描。能重显图1的热分析图谱的样品的重量为5.05mg。
B型昂丹司琼的PXRD图谱(图2)是唯一的。B型可以通过表1列出的PXRD特征来表征，以区别于A型。
表1峰位(°2θ)a11.011.214.915.515.916.520.621.423.123.524.224.724.825.826.928.1a仪器间的预期差异±1.0°PXRD图谱在装有铜阳极管和固态检测器的Scintag X-射线粉末衍射仪X′TRA模式上产生。通过在玛瑙研钵中轻度和彻底的研磨来制备样品，以减少择优取向。注意到通过研磨制备的样品的结晶度没有损失。将粉末状的样品倒入样品夹持器的圆形空腔并用玻璃片压紧，从而形成一个平滑的表面。以3°/min的速度从2-40°2θ进行连续扫描。认为报告的峰位精确到±0.05°之内。X-射线晶体学领域的技术人员应领会在不同仪器上测定的峰位会有多达±1 °的变化。
发现B型昂丹司琼的干燥失重(″LOD″)大约是2％，这小于算作假定的半水合物(或C1-C3醇的半溶剂化物)的量，并认为与吸附水分的非溶剂化昂丹司琼一致。使用A Mettler TG50，通过TGA测量LOD样品重量7-15mg、加热速率10℃/min。使用标准的氧化铝坩埚。
在控制的条件下已经制备了B型昂丹司琼。仅仅描述了成功产生B型的方法。其它生产B型的条件可以通过常规的实验方法得到。
B型昂丹司琼可以通过将昂丹司琼从C1-C3的醇溶液，特别是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物中结晶来制备。将昂丹司琼溶于C1-C3的醇，优选足以产生大约50mM到大约300mM的溶液，更优选大约85mM到大约150mM的溶液。室温下昂丹司琼在这些醇中具有有限的溶解度。因此，必须加热该混合物以便将其完全溶解。优选地，将混合物回流直到其变成澄清溶液。溶液中优选没有固体昂丹司琼，固体昂丹司琼可能会在混合物成为晶种，导致昂丹司琼以不同于B型的晶形或B型和另一形式共结晶的形式沉淀。优选地，从醇溶液结晶得到的B型含有小于或等于大约5％的其它晶形的昂丹司琼，更优选B型含有小于或等于大约1％的其它晶形的昂丹司琼。
在室温下静置，B型结晶可以自然地从溶液中产生。如果已将混合物加热，那么溶液冷却会导致过饱和，从而，诱发B型结晶。也可以通过用B型昂丹司琼结晶作为晶种诱导结晶。通过将混合物冷却到环境温度以下，例如大约20℃到大约0℃来达到B型昂丹司琼的最大回收率。另一种提高B型收率的方法是在原料昂丹司琼完全溶解后蒸发掉部分醇。以下提供了用于B型最佳回收的技术组合的实施例。应注意到优选的溶液浓度是稀释的。这是由于昂丹司琼在低级醇中溶解度低，从中得到B型昂丹司琼。推荐冷却和/或部分蒸发溶剂来最大程度地回收不完全结晶后溶液中微量溶解的昂丹司琼，虽然它们的使用对本发明的实施不是决定性的。
在认为充分完成结晶之后，通过常规的方法(例如过滤、倾析、离心等)从醇中分离出结晶。可用溶剂洗涤结晶，例如用冷的甲醇，并在干燥条件下干燥，例如在65℃吸气器或油泵真空条件下。虽然收率或高或低，但通常在70-90％。
通过以下上述方法的优选实施方案可以得到良好多晶形纯度的B型昂丹司琼。优选地，通过上述方法制备的B型昂丹司琼含有小于或等于大约5％其它晶形的昂丹司琼，更优选小于或等于大约1％其它晶形的昂丹司琼。较少优选方法的实施方案或其它方法会产生较低纯度的B型昂丹司琼，特别是如果存在另一多晶形的晶种时。含有低至25％或更低的B型昂丹司琼的混合物也会由于B型的存在而显示出改进的性质，因此认为这样的混合物是通过本发明改进的并落入了本发明的范围。当然，与其它物质，如药用赋形剂，甚至次要组分的混合物中发现的B型昂丹司琼被明确地看作包含B型昂丹司琼的物质，产生的热分析结果显示熔点为224±2℃。
第二方面，本发明提供A型昂丹司琼。用与表征B型相同的设备和样品制备方法，通过PXRD、DSC和TGA来表征A型。
参照图3，A型差示热分析图具有最大值为230℃的熔化吸热线。
当温度高于230℃，宽的吸热线覆盖了熔化吸热线，这归因于昂丹司琼的挥发。当A型在“敞开盘”中加热时，没有观察到宽的重叠吸热线。但是，当B型在敞开盘中加热时，它的DSC热分析图与其在关闭的盘中加热所观察到的热分析图相同。A型的DSC热分析图在与B型所用的相同的设备中并使用相同的步骤(除了提到的差别)制作。产生图3的热分析图的样品的重量为4.75mg。
A型昂丹司琼的PXRD图谱清楚地将其区别于B型。A型的PXRD图谱中特征峰的位置在表2列出。
表2峰位(°2θ)a11.011.214.815.416.420.621.423.224.124.725.4
25.926.727.8a仪器间的预期差异±1.0°。
A型和B型在PXRD开始具有共同的特征，在7.0、11.0和11.2±1.0°2θ具有强峰，在14.8、15.4、16.5、20.6、21.4和24.2±1.0°2θ具有其它普通峰。
A型和B型之间明显的区别是22-28°区域内的图谱。A型产生的峰在25.4°2θ。B型图谱中最接近25.4°2θ的峰在25.8°2θ。此外，A型在22-24°的区域内只有一个峰，在23.2°2θ。而B型在该区域产生了两个峰，分别在23.1和23.5°2θ。而且在A型图谱中26.7和27.8°2θ的峰在B型图谱中没有相应的峰。
最后，在A型图谱中15.9°2θ的峰在B型图谱中没有相应的峰，而在B型图谱中25.9°2θ的峰在A型图谱中没有出现相应的峰。
与B型相似，A型样品具有大约2％的LOD。
已在控制的条件下制备了A型。仅仅描述了成功生产A型的方法。其它的制备A型昂丹司琼的条件可以通过常规的实验方法得到。
A型可通过从各种不同的有机溶剂以及有机溶剂和水的混合物中结晶制备而成。合适的有机溶剂包括C4和更高级的一元、二元或多元醇；液体芳香化合物，如苯和甲苯；乙酸酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；和极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)。优选的溶剂是1-丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、DMF和DMF-水混合物。特别优选的溶剂是1-丁醇和DMF。
在试图分离A型沉淀之前，优选将昂丹司琼完全溶解在溶剂中。昂丹司琼在溶剂中的溶解度是影响昂丹司琼和所结合的溶剂的相对含量的因素。然而由于A型可以从其中结晶的溶剂的极性有某些变化，昂丹司琼与溶剂的比例会明显地根据溶剂的选择而有所不同。当使用一种特别优选的溶剂时，优选地加入溶剂的昂丹司琼的量为使一旦昂丹司琼完全溶解后足以形成50mM至大约300mM的溶液。
优选加热昂丹司琼和溶剂的混合物以促进溶解和增加溶解度。更优选地，将混合物加热到溶剂的回流温度。A型结晶会自然产生或通过例如冷却、蒸发溶剂或加入晶种来诱导产生。加热的溶液可冷却到环境温度，加热的或环境温度的溶液可冷却到更低的温度，如20℃-0℃。
在认为A型充分完成结晶之后，通过常规的方法(例如过滤、倾析、离心等)从溶剂中分离出结晶。可用适当的溶剂洗涤结晶，并通过常规工艺干燥。
通过以下上述方法的优选实施方案可以得到良好多晶形纯度的A型昂丹司琼。优选地，通过上述方法制备的A型昂丹司琼含有小于或等于大约5％其它晶形的昂丹司琼，更优选小于或等于大约1％其它晶形的昂丹司琼。较少优选方法的实施方案或其它方法会产生较低纯度的A型昂丹司琼，特别是如果存在另一多晶形的晶种时。含有低至25％或更低的A型昂丹司琼的混合物会由于A型的存在而显示出改进的性质，因此认为这样的混合物是通过本发明改进的并落入了本发明的范围。当然，与其它物质，如药用赋形剂，甚至次要组分的混合物中发现的A型昂丹司琼被明确地看作包含A型昂丹司琼的物质。
A型和B型昂丹司琼已用作药物组合物和剂型中的活性剂，用以预防手术、催吐(emetogenic)癌症化疗和放疗引起的恶心和呕吐。A型和B型昂丹司琼还用于制备昂丹司琼的盐和溶剂化物，例如目前在美国给予患者的盐酸盐二水合物。伴随盐的形成和溶剂化作用昂丹司琼的原子位置和分子构象没有显著变化，认为这样的盐和溶剂化物落入了本发明的范围内。
A型和B型昂丹司琼可混入药物产品来施用给需要抑制呕吐的人或其它哺乳动物。药物组合物和剂型可制成透皮释放、肠内释放或非肠道释放。在所有给出的情况中最适宜的途径将取决于治疗病症的性质和严重程度以及由医护人员评定的其它情况。用于肠内释放的药物组合物可以加工成片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋、药片和losenges以及液体溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。
药学上公知的众多赋形剂的示例可以被归入肠内剂型，有稀释剂，如微晶纤维素、乳糖、淀粉、碳酸钙、糖类、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、正磷酸钙、高岭土、麦芽糖糊精和甘露糖醇；粘合剂，如阿拉伯胶、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠；崩解剂，如预胶化淀粉、褐藻酸、羧甲基纤维素钙、交联甲羧纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和淀粉羟基乙酸钠；抗氧化剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁化羟基化甲苯、丁化羟基化苯甲醚和乙二胺四乙酸；抗菌剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，缓冲液，如guconic酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、guconate钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠以及着色剂，如二氧化钛、氧化铁黄或氧化铁红和甜味剂和调味剂，如蔗糖、阿司帕坦和草莓味香料。
含有A型和B型昂丹司琼的药物组合物还包括口服悬浮液，其中昂丹司琼分散在液体赋形剂中，任选地含有粘度调节剂，如玉米糖浆；抗菌剂，如苯甲酸钠；缓冲剂，如柠檬酸和柠檬酸钠；和调味剂，如草莓味香料。
这样的药物产品还包括可注射的悬浮液，其中昂丹司琼悬浮在水性或油性介质中，任选地含有抗菌剂，并包装在单剂量或多剂量的容器中。
A型和/或B型昂丹司琼特别优选的药物剂型是口服崩解片。口服崩解片可根据本领域的已知方法使用在唾液中分散或溶解并且不会残留在固体药物中的药用赋形剂配制而成。这样的赋形剂包括明胶和甘露糖醇，还可以包括抗菌剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及甜味剂和调味剂，如阿司帕坦和草莓味香料。
本发明的药物组合物和剂型可以施用含有已知昂丹司琼的组合物的方式施用给病人，用以预防由化疗所引起的恶心和呕吐，以及手术后的恶心或呕吐。对于这一目的，优选每天施用A型和/或B型昂丹司琼的量大约为10mg到大约50mg，更优选每天大约24mg。
已用确定的优选实施方案描述了本发明，现在将用以下的非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例A型昂丹司琼的制备实施例1将昂丹司琼(2g)加入N，N-二甲基甲酰胺(80ml)。混合物加热至完全溶解。将得到的澄清溶液冷却到20℃并在2-8℃冰箱中放置过夜。第二天早上，过滤结晶，在60℃真空中干燥一天，得到A型昂丹司琼(0.81g，41％)。
实施例2将昂丹司琼(2g)加入1-丁醇(30ml)。混合物加热到回流温度。将得到的溶液冷却到20℃，然后在2-8℃冰箱中放置过夜。第二天早上，过滤结晶并在60℃真空中干燥一天，得到A型昂丹司琼(1.26g，63％)。
B型昂丹司琼的制备实施例3将昂丹司琼(2g)加入乙醇(45ml)。混合物加热到回流温度。将得到的澄清溶液冷却到20℃，然后在2-8℃冰箱中放置过夜。第二天早上，过滤结晶并在60℃真空中干燥一天，得到B型昂丹司琼(1.76g，88％)。
实施例4将昂丹司琼(1.5kg)加入甲醇(60L)。混合物加热到回流温度。经过碳(Norit-SX-1)过滤澄清的热溶液。大约蒸馏掉四分之一体积的甲醇。然后将溶液冷却至0-5℃经过4小时。之后过滤结晶，用甲醇洗涤，在65℃真空中干燥一天，得到B型昂丹司琼(1.1kg，73％)。
权利要求
1.一种高熔点晶形的昂丹司琼，特征在于热分析结果显示其熔点为244±2℃。
2.权利要求1的昂丹司琼晶形，其中热分析结果为在10℃/分钟的加热速度下在封闭盘中进行的差示扫描量热分析图显示熔化吸热线的最大值在244±2℃。
3.权利要求2的昂丹司琼晶形，其中熔化吸热线的数值为140±10J/g。
4.权利要求1的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于粉末X-射线衍射图谱在25.8、26.9和28.1±1.0°2θ具有峰。
5.权利要求4的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于粉末X-射线衍射图谱在15.9、23.1、23.5、25.8、26.9和28.1±1.0°2θ具有强强度峰，在25.8和26.9±1.0°2θ具有中强度峰。
6.权利要求5的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于粉末X-射线衍射图谱在11.0、14.9、15.5、16.5、20.6、21.4、24.2±1.0°2θ具有峰。
7.权利要求1的昂丹司琼晶形，其含有小于或等于大约5％的其它晶形的昂丹司琼。
8.权利要求7的昂丹司琼晶形，其含有小于或等于大约1％的其它晶形的昂丹司琼。
9.一种药物组合物或剂型，其含有权利要求1的昂丹司琼晶形和至少一种药用赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物或剂型，其为口服崩解片。
11.一种治疗患者恶心和呕吐的方法，其包括向患者施用权利要求1的昂丹司琼晶形。
12.一种制备昂丹司琼晶形的方法，包括a)将昂丹司琼溶解在选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的醇中，b)在有效产生权利要求1的昂丹司琼晶形的条件下，从醇中结晶昂丹司琼，和c)从醇中分离昂丹司琼的结晶。
13.权利要求12的方法，其中溶解产生澄清溶液。
14.权利要求13的方法，其中溶液的浓度为大约50mM至大约300mM。
15.权利要求14的方法，其中从醇中分离昂丹司琼晶形包括过滤、干燥至干燥失重为大约2重量％。
16.一种制备权利要求1的昂丹司琼晶形的方法，包括a)将昂丹司琼和预定量的选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的醇混合，b)通过加热形成昂丹司琼的醇溶液，其中选择预定量的醇使得产生的溶液的浓度为大约85mM至大约150mM，c)通过将醇冷却至大约0℃至大约20℃，从溶液中结晶昂丹司琼，d)从醇中分离昂丹司琼的结晶，和e)干燥。
17.权利要求16的方法，其中所形成的溶液要在醇中不存在可见的悬浮固体。
18.一种昂丹司琼晶形，特征在于粉末X-射线衍射图谱在25.4、26.7和27.8±1.0°2θ具有峰。
19.权利要求18的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于粉末X-射线衍射图谱在23.2、25.9和27.8±1.0°2θ具有强强度峰，在25.4和26.7±1.0°2θ具有中强度峰。
20.权利要求18的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于粉末X-射线衍射图谱在11.0、14.8、15.5、16.4、20.6、21.4、24.2±1.0°2θ具有峰。
21.权利要求18的昂丹司琼晶形，其含有小于或等于大约5％的其它晶形的昂丹司琼。
22.权利要求21的昂丹司琼晶形，其含有小于或等于大约1％的其它晶形的昂丹司琼。
23.权利要求18的昂丹司琼晶形，进一步的特征在于热分析结果显示其熔点为230±2℃。
24.权利要求23的昂丹司琼晶形，其中热分析结果为在10℃/分钟的加热速度下在封闭盘中进行的差示扫描量热分析图显示熔化吸热线的最大值在230±2℃。
25.权利要求24的昂丹司琼晶形，其中熔化吸热线的数值为324.26J/g。
26.一种药物组合物或剂型，其含有权利要求18的昂丹司琼晶形和至少一种药用赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物或剂型，其为口服崩解片。
28.一种治疗患者恶心和呕吐的方法，包括向患者施用权利要求18的昂丹司琼晶形。
29.一种制备昂丹司琼晶形的方法，包括a)将昂丹司琼溶解在选自有机溶剂以及有机溶剂和水的混合物的溶剂体系中，其中有机溶剂选自含有4个或更多的碳原子的一元、二元和多元醇、液体芳香化合物、乙酸酯和极性非质子溶剂，b)在有效产生权利要求18的昂丹司琼晶形的条件下，从醇中结晶昂丹司琼，和c)从溶剂中分离昂丹司琼的结晶。
30.权利要求29的方法，其中有机溶剂选自1-丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和DMF。
31.权利要求30的方法，其中有机溶剂选自1-丁醇和DMF。
32.权利要求29的方法，其中溶解产生澄清溶液。
33.权利要求32的方法，其中溶液的浓度为大约50mM至大约300mM。
34.权利要求29的方法，其中溶解包括加热昂丹司琼和溶剂的混合物。
35.权利要求29的方法，其中结晶包括冷却昂丹司琼在液体介质中的溶液。
全文摘要
昂丹司琼结晶形A和B用于治疗恶心和呕吐。B型的特有高熔点为大约244℃，两种晶形对30℃至其熔点的热诱导的多晶形转化是稳定的。
文档编号A61P43/00GK1665803SQ03815581
公开日2005年9月7日 申请日期2003年4月29日 优先权日2002年4月30日
发明者J·阿伦希姆, S·莫尔纳, C·绍博, E·梅斯扎洛斯索斯, S·萨尔伊, T·塔马斯 申请人:特瓦药厂有限公司