包含活性物质,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内...的制作方法

专利名称：包含活性物质,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内 ...的制作方法
多层剂型本发明涉及以中性甲基丙烯酸酯共聚物作为活性物质的粘合剂的的多层剂型。
现有技术所谓的中性甲基丙烯酸酯共聚物是主要由(至少95％)含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体，如甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯组成的甲基丙烯酸酯共聚物，其作为缓释活性物质的剂型的包衣剂和粘合剂的用途早已为人所知。
如EP-A 152 038、EP-A 208 213或EP-A 617 972中描述了在与阴离子分散液的混合物中的用途。
WO 01/68767中描述了适合用作为剂型的包衣剂和粘合剂的分散液，其固体含量为10-70重量％，组成为a) 90-99重量％的甲基丙烯酸酯共聚物，其由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，且用DSC方法测定其玻璃化转变温度Tg为-20℃至+20℃，和b) HLB值为15.2-17.3的1-10重量％的非离子乳化剂。
WO 01/68767中披露的特殊乳化剂的用途为，在保持分散液及其粒子大小分布的稳定性的同时，由于存在乳化剂，由其制备的药物制剂不发生形成晶体结构的相分离。
WO 01/68767中进一步提及可以制备多层包衣系统层。例如，在使用该发明的包衣剂之前，包含如碱性或水敏感活性物质的药芯可使用由其它包衣材料，如纤维素醚、纤维素酯、阳离子聚甲基丙烯酸酯(如EudragitE 100、-RL 100、-RS 100、Rhm GmbH)构成的封闭层。同样地，随后可包衣如具有掩盖气味或味道的效果或有令人喜爱的色彩或光泽效果的其它包衣。
按照WO 01/68767的典型的甲基丙烯酸酯共聚物由如25-35重量％的甲基丙烯酸甲酯和75-65重量％的丙烯酸乙酯组成。其中也可以包含少量其它乙烯基单体的共聚物单体。
多层剂型已为人所知。WO 01/68058中描述了如多层剂型的应用，其基本组成为a) 含药学活性物质的药芯b) 共聚物内层包衣或由85-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15-2重量％的在烷基基团中有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物混合物的内层包衣，和c) 由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-25重量％的在烷基基团中有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣。
为制备剂型，在依据USP的释放实验中，两个小时于pH值为1.2，且随后用缓冲液调整为pH 7.0，在实验开始之后至2.0小时内所含活性物质的释放少于5％，在实验开始后8小时释放了30-80％。
问题和解决方案本发明从WO 01/68767出发。本发明所描述的多层剂型可以调整可变的释放曲线，在限定的条件下精确地和可再现地递送活性物质。
由于需要多步操作步骤，所以多层结构的制备比较复杂。
此外，在外层包衣层溶解之后，分别依赖经调整的层厚度、组成、每种情况下的活性物质及其浓度，不能完全防止内层包衣层和从药芯中缓慢释放的活性物质分子之间的相互作用。特别是存在可与(甲基)丙烯酸酯共聚物的正电荷的季铵基团或分子中氯化物抗衡离子发生相互作用的具有极性或离子的分子基团的活性物质的情况下。
另一问题是活性物质的释放特性明显受环境介质的离子强度的影响。因为特别是口服剂型经常用水内服，而且胃和肠中的离子强度也总是由于食物摄取发生波动，所以剂型暴露于体内变化的离子强度中。在体内这会导致活性物质的释放特性未必再现。因此需要剂型具有尽极可能地不受环境介质的离子强度影响的活性物质的释放特性。
其它因素是为了确保有适合的膜弹性，通常必须借助增塑剂来制备内层包衣层。为了在使用内层包衣层之时或之后防止包衣部分粘附，通常也不可避免地使用分离剂，如滑石或甘油单硬脂酸酯。
因此任务在于开发一种与WO 01/68767类似的多层剂型，其允许调整可变的释放曲线和甚至允许在环境介质的不同离子强度中也能精确地可再现地释放活性物质。但是，所述多层剂型应当可以相对更简单地被制备。此外，应当可以减小或避免所包含的活性物质和与所述活性物质接触的聚合物包衣剂或增塑剂之间可能的相互作用。
问题的解决通过多层剂型的组成a) 中性药芯，b) 甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣c) 由40-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％的在烷基基团中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣，其特征为所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53787具有最小成膜温度不超过30℃，而且包含结合形式的药学活性物质。
与WO 01/68767中披露的多层剂型相比，本发明的剂型更容易制备，因为活性物质可以在一个制备步骤中用内层聚合物包衣包覆。由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的，根据DIN 53 787具有最小成膜温度不超过30℃的甲基丙烯酸酯共聚物的使用，能够基本上或甚至完全不使用辅料(如增塑剂或分离剂)。外层包衣在结肠中溶解后，结合在聚合物上的活性物质以有利的方式且不可预知地，与WO01/68767中的与药芯结合的活性物质和含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣所能够地相似地延缓释放。本发明剂型的重要优点是在低渗和等渗介质中的恒定pH下，活性物质的释放几乎不受离子强度的影响。
发明实施本发明涉及多层剂型，在依据USP的释放实验中，两个小时于pH1.2，随后用缓冲液调节为至少pH 6.8，其在实验开始后至2.0小时的时间内所含药学活性物质的释放小于5％，在实验开始后八小时释放30至至少80％。
且组成为a) 中性药芯，b) 甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣c) 由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％在烷基基团中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物的外层包衣，其特征为所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53787具有最小成膜温度不超过30℃，而且包含结合形式的药学活性物质。
药芯a)用于包衣的载体或中性药芯为片、颗粒、小丸、规则或不规则形状的晶体。颗粒、小丸或晶体的大小通常在0.01和2.5mm之间，且片的大小在2.5和30.0mm之间。
药芯包含其它药学辅料粘合剂(如乳糖)、纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、裂解促进剂、润滑剂、崩解液、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。
内层包衣b)
内层包衣b)主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53 787具有最小成膜温度不超过30℃，特别优选不超过25℃的，其中结合了药学活性物质。
内层包衣的层厚度优选在10和300μm之间。
用于内层包衣b)的甲基丙烯酸酯共聚物用于内层包衣b)的甲基丙烯酸酯共聚物包含至少90％，尤其是95％，优选97％，特别是99％，特别优选100重量％的含中性基团的，特别是C1-C4烷基基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
适合单体的实例是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
本身是中性的聚合物可包含少量的甲基丙烯酸或丙烯酸，虽然它们几乎没有改变聚合物的水不溶性，但会影响溶胀而且可依靠pH控制通透性。
可以少量存在其它乙烯可聚合单体，尤其是具有极性或离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体，如甲基丙烯酸或丙烯酸，但不超过10％，优选不超过5％，特别优选不超过3％或不超过1重量％。
所述(甲基)丙烯酸酯共聚物根据DIN 53 787具有最小成膜温度不超过30℃。
所述甲基丙烯酸酯共聚物优选具有按照DSC方法(ISO 11357)测定的玻璃化转变温度Tg为-25℃至+20℃，优选-10℃至0℃。
所述内层包衣的甲基丙烯酸酯共聚物例如可以由25-35重量％的甲基丙烯酸甲酯，75-65重量％的丙烯酸乙酯和不超过1重量％的甲基丙烯酸聚合而成，其中重量比合计达100％。
用于内层包衣b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可作为有机溶液或分散液存在或制备。
用于内层包衣b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选以分散液形式使用，其具有固体含量为10-70重量％。
相应的分散液特别优选包含占固体含量的1-10，优选2-8，特别优选4-6重量％，具有HLB值15.7-19.5的非离子乳化剂。适合的实例为聚氧乙烯基-100-异壬基苯酚(HLB值约19.1)。
乳化剂乳化剂通过使乳化单体的成链反应能够在水相中进行来控制乳液聚合反应方法的进程。因此它们是制备中必需的助剂，而且决定分散液的性质。它们通常不会被替换，就此分散液的相关性质不会从根本上改变。
HLB-值是Griffin于1950年提出的，非离子表面活性剂的亲水性或亲脂性的度量。其通过Marszall的酚滴定法实验测定；参见“Parfümerie，Kosmetik”，第60卷，1979年，第444-448页；进一步参考Rmpp，Chemie-Lexikon，第8版，1983年，第1750页。也见例如US 4 795 643(Seth)。
只能准确测定非离子乳化剂的HLB-值(亲水/亲脂平衡值)。对阴离子乳化剂可以通过计算确定这一数值，但实际上总是高于或远高于20。
乳化剂的HLB值对乳化剂的结晶有显著的影响。在理想状态下，这些数值在15.7和16.2之间。超过请求保护的范围，乳化剂在干燥后结晶析出。HLB值低于请求保护范围的乳化剂不能充分地稳定分散液，明显产生显著的凝结。HLB值或者是由文献(FiedlerLexikon derHilfsstoffe)获得或根据W.C.Griffin所描述(来自Parfümerie undKosmetik的单行本64，311-314，316(1983)；Hüthig Verlag，Heidelberg/Pharmind Ind.60第1期(1998)；介电热分析)计算得出。
乳化剂应该是毒物学上可接受的，因此优选非离子乳化剂。
适合的乳化剂类型是乙氧化脂肪酸酯或醚、乙氧化山梨聚糖醚、乙氧化烷基酚、甘油酯或糖酯或蜡的衍生物。
适合的乳化剂的实例是聚氧乙烯基甘油单月桂酸酯、聚氧乙烯基甘油单硬脂酸盐、聚氧乙烯基-20-鲸蜡基硬脂酸酯、聚氧乙烯基-25-鲸蜡基硬脂酸酯、聚氧乙烯基(25)氧丙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯基-20-山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯基-16-叔辛基苯酚、聚氧乙烯基-20-鲸蜡基醚、聚乙烯乙二醇(1000)单鲸蜡基醚、乙氧化蓖麻油、聚氧乙烯基山梨醇羊毛蜡衍生物、聚氧乙烯基(25)丙烯乙二醇硬脂酸酯和聚氧乙烯基山梨醇酯。
优选聚氧乙烯基-25-鲸蜡基硬脂酸酯、聚氧乙烯基-20-山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯基-16-叔辛基苯酚和聚氧乙烯基-20-鲸蜡基醚。
分散液的制备以已知的方式通过水相乳液聚合批量生产或进料制备、半连续地或连续地得到分散液(关于这方面，见如DE 195 03 099 A1)。
用形成自由基的水溶性聚合引发剂进行有乳化剂存在的单体的自由基聚合反应，其中自由基的形成是发热地或经氧化还原过程进行的。任选地加入用于调节分子量的分子量调节剂。乳液聚合物通常以10-70重量％的浓度制备。优选的固体含量为30-50重量％。所述不连续生产通常在搅拌罐反应器中进行。
对于生产，在一简单的配料生产中，按照所需的共聚物组合物，将所有单体与乳化剂、引发剂、调节剂和其它助剂，连同水一起预置于反应罐，并溶解或分散于其中。通过激活引发剂(升温、加氧化还原剂)引发并进行聚合物链反应。在此期间形成已知的由聚合物链构成的胶乳粒子。
分散液中可以加入防沫乳液和稳定剂。
本发明剂型的制备喷雾包覆用于实施本发明所必须的包衣方法与现有技术相符并例如在下列教科书中描述Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“berzogeneArzneiformen” Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart，第7章，第165-196页
Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“Coated PharmaceuticalDosage Forms”CRS出版社1988年，第7章J.W.McGinity(Ed.)，Aqueous Coatings for PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Dekker Inc.，1997K.Lehmann et al.，“Practical Course in Film Coating of Pharmaceutical Dosage Forms with EUDRAGIT”，RHM GmbH & Co.KG.，2001M.Dombrow(Ed.)医学和药学中的微囊和纳米粒，CRS出版社，1992进一步制备成口服剂型使用常规的现有技术的方法。详见相关的教科书，如-Voigt，R.(1984)Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel。
-Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，尤其是第15和16章，第626-642页。
-Gennaro，A.R.(编者)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。
-List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。
在此特别重要的是压片和装胶囊。
至于施用，药典中列出了相关的特性、必需的实验和说明书。
活性物质的结合活性物质的结合优选将包含活性物质的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液用水喷雾法喷于如蔗糖小丸的药芯a)上，在水蒸发或升华后粘合活性物质。在这种情况下，喷雾包覆期间的产品温度可为20-40℃，优选25-35℃。
该方法的一种变型是所谓的Powder-Layering-方法，其中将(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液喷雾，且在此期间将活性物质以粉末形式加入。
通常在包含活性物质的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液的制备过程中可以不用分离剂(例如滑石)或不加增塑剂。
活性物质的制备过程可以优选首先通过剧烈搅拌，如用高速搅拌器(均质器)搅拌5-15分钟，搅拌入水。然后可将如此获得的悬浮液或溶液加入(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液中。所述混合物最好且优选也在喷雾过程中不断搅动。此外，将水溶性活性物质以溶解的形式加入聚合物分散液中，且随后喷雾涂覆。
所述活性物质在内层包衣b)共聚物中或以晶体形式(固体分散体)或以溶解形式(固体溶液)存在。
在内层中的活性物质/聚合物之比为20∶1至1∶20，优选1∶1至1∶3。
药学活性物质本发明的剂型原则上适于任何优选在小肠和/或结肠中释放的药学活性物质的给药，尤其是那些利于以延迟释放形式给药的药学活性物质，如抗糖尿病药、止痛药、消炎剂、抗风湿剂、抗低血压药、抗高血压药、精神病治疗药物、镇静剂、止吐剂、肌肉弛缓剂、糖皮质激素、治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的药物、抗变应性药物、抗生素、抗癫痫剂、抗凝血剂、抗霉菌药、镇咳药、动脉硬化治疗药物、利尿剂、酶、酶抑制剂、痛风治疗药物、激素及其抑制剂、强心苷、免疫疗法和细胞因子、轻泻剂、降脂药、偏头痛治疗药物、矿物制剂、耳科药物、抗帕金森药、甲状腺治疗法、解痉剂、血小板凝集抑制剂、维生素、细胞生长抑制剂和转移抑制剂、植物药、化学疗法和氨基酸。
适合的活性物质的实例是阿卡波糖、β-受体阻滞剂、非甾体抗炎药、强心苷、乙酰水杨酸、病毒生长抑制剂、阿柔比星、阿昔洛韦、顺铂、放射菌素、α和β-拟交感神经药物、(dmeprazole、别嘌呤醇、前列腺素E1、前列腺素、金刚烷胺、安溴素、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水杨酸、阿密曲替林、阿莫西林、阿纳托司唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司丁、苯扎贝特、比卡鲁胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、酰胺咪嗪、甲巯丙脯酸、cefalosporins、西替立嗪、鹅去氧胆酸、熊脱氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰岛素、甲氰咪胍、克拉仙霉素、克拉维酸、氯林可霉素、氯苯胺丁醇、氯压定、磺胺甲基异噁唑、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、消胆胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、去乙酰环丙氯地孕酮、阿糖胞苷、达哌唑、地索高诺酮、丙缩羟强龙、双肼苯达嗪、地尔硫、麦角生物碱、乘晕宁、二甲基亚砜、二甲基硅油、dipyridarnoi、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、doxazosine、doxorubizin、抗敏安、达哌唑、苯并二氮、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、红细胞生成素和红细胞生成素衍生物、吗啡喃、钙通道阻滞剂、依立替康、莫达非尼、奥利斯特、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、昔多芬、托吡酯、大环内酯类抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾丸激素和睾丸激素的衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、鬼臼乙叉甙、泛西洛维、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太奴、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟苯桂嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟吡洛芬、布洛芬、氟他米特、氟伐地汀、促卵泡激素、福莫特罗、磷霉素、速尿、梭霉孢酸、加洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、金丝桃属、格列本脲、作为口服抗糖尿病药物的尿素衍生物、胰高血糖素、葡萄糖胺和葡萄糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、促旋酶抑制剂、胍乙啶、氯氟菲醇、氟哌啶醇、肝磷脂和肝磷脂衍生物、透明质酸、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸酯、羟嗪、伊达比星、异磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、双二氯苯唑、异丙肾上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、依曲康唑、酮康唑、酮洛芬、甲哌噻庚酮、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左旋美沙酮、甲状腺素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、环己亚硝脲、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替标、甲苯咪唑、美贝准林、美其敏、甲灭酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲哚心安、安宁、倍能、5-氨基水杨酸、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、苯哌啶醋酸甲酯、甲基去氢氢化可的松、甲哌噻吨、胃复安、美托洛尔、灭滴灵、米安色林、咪康唑、二甲胺四环素、米诺地尔、胶体次枸橼酸铋、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、环丁甲羟氢吗啡、纳洛酮、替立定、萘普生、那可汀、游霉素、新斯的明、麦角溴烟酯、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、硝唑吗啉、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、氟哌酸、novaminsulfone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、双醚康唑、奥坦西隆、奥沙西罗、苯甲异噁唑青霉素、奥昔康唑、氧甲唑啉、泮托拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、镇痛新、己可可碱、己酮可可碱、奋乃静、哌鱼替啶、植物提取物、安替比林、屈米通、巴比妥酸衍生物、苯基丁氮酮、苯妥英、哌迷清、心得乐、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、帕伐他丁、哌唑嗪、普鲁卡因、普马嗪、丙哌凡林、心得安、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、quinaprilate、雷米普利、雷尼替丁、茶丙喘宁、蛇根碱、三氮唑药芯苷、利福平、利哌利酮、利托那韦、罗平尼咯、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、和芦丁及其衍生物、沙巴藜芦、舒喘宁、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、丝他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、辛伐他汀、谷甾醇、甲磺胺心定、醋天谷氨酸、施怕沙星、奇霉素、螺旋霉素、螺普利、安体舒通、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴克坦、磺胺类药剂、柳氮磺吡啶、硫苯酰胺、氨苄青霉素、舒噻嗪、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、9-氨基1，2，3，4-四氢吖啶、他克莫司、taliolol、它莫西芬、甲双二嗪、他佐罗汀、羟基安定、鬼臼噻吩甙、替诺昔康、拉唑嗪、特比萘芬、叔丁喘宁、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、butizine、甲硫咪唑、吩噻嗪、噻替派、硫加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹啶、噻吗洛尔、替哨唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、盐酸替扎尼定、苯甲唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、甲哌酮、托泊替康、托拉塞米、anti6strogens、曲蚂多、萘胺唑啉、群多普利、强内心百乐明、曲匹地尔、曲唑酮、去炎松和去炎松衍生物、氨苯蝶啶、三氟派啶醇、三氟尿苷、甲氧苄氨嘧啶、三甲丙咪嗪、苄吡二胺、苯丙烯啶、trifosfamide、醋胺金刚烷、氨基丁三醇、tropalpin、曲克芦丁、叔丁氯喘通、酪胺、短杆菌素、哌胺甲尿啶、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、缬昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、氯化维库溴铵、万艾可、文拉法辛、异搏定、阿糖腺苷、氨己烯酸、维路沙嗪、长春碱、长春蔓胺、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、长春乙酯、维喹地尔、杀鼠灵、脉栓通、氯磺水杨胺、扎鲁司特、扎西他宾、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、zoplicone、佐替平及其类似物。
特别优选的活性物质的实例是治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的药剂，如水杨酸酯，如5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪、柳氮磺吡啶、皮质类固醇，如布地奈德、氢化泼尼松、甲基氢化泼尼松、去氢可的松、地塞米松、氢化可的松、去炎松、平喘药，如茶碱和舒喘宁、止痛药，如曲蚂多、吗啡、可待因、质子泵抑制剂，如奥美拉唑、病毒生长抑制剂，如金刚烷胺、memantadine、三氮唑药芯苷和阿昔洛维、降脂药，如辛伐他汀或帕伐他丁、H2阻滞剂，如甲胺呋硫或法莫替丁、抗生素，如大环内酯红霉素、阿齐红霉素、克拉仙霉素、罗红霉素、四环素，如强力霉素、二甲胺四环素、四环素，如促旋酶抑制剂环丙沙星、氧氟沙星、β-内酰胺如青霉素，如苯氧基苯基青霉素、头孢菌素，如头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克肟和抑制剂，如舒巴克坦、舒他西林、克拉维酸、氨基糖苷类，如庆大霉素、硝基咪唑衍生物，如安乃近、ACE抑制剂，如恩纳普利或氨氯地平、免疫调节剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、tacrolismus、diclizimab和英夫利昔单抗、钙通道阻滞剂，如硝苯地平、尼莫地平和nircardipine、β-阻滞剂，如阿替洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、氧烯洛尔、nebvolol和心得安、肽或激素，如胰液素、胰岛素、人生长激素(hGH)、corbaplatin、甘乐能、降血钙素、cromalyn、干扰素、降血钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、甲状腺旁腺素、胰高血糖素、前生长激素抑制素、生长激素抑制素、地肽利司、西曲瑞克、后叶加压素、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-后叶加压素、醋酸亮丙瑞林或从如黑麦、小麦、大麦、燕麦、百慕大草、问荆、小无花果树、榆树、橡树、悬铃树、白杨、雪松、问荆、蓟的草或其它植物中提取出来的抗原。
任选地活性物质也可以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用，而且对于手性活性物质，既可以使用光学活性异构体，也可以使用外消旋物或非对映异构体的混合物。任选地本发明的组合物也可以包含两种或多种药学活性物质。
外层包衣c)外层包衣c)主要由(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，其由40-95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯的自由基聚合单元和5-60重量％在烷基基团中有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。通常所述数量合计达100重量％。然而，在没有导致损害或改变基本性质的情况下，可以额外加入0-10％，如1-5重量％的少量其它乙烯共聚单体，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
在烷基基团中有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体如丙烯酸、但优选甲基丙烯酸。羧基基团可以被部份中和至30mol％、优选5-15mol％。
适合的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由40-60重量％的甲基丙烯酸和60-40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％的丙烯酸乙酯组成的(EudragitL或EudragitL 100-55型)。
同样适合的是由20-40重量％的甲基丙烯酸和80-60重量％的甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitS型)。
同样适合的是由20-34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸、20-69重量％的甲基丙烯酸酯、0-40重量％丙烯酸乙酯和，任选地0-10重量％的其它乙烯共聚单体组成的，根据ISO 11357-2，3.3.3，所述共聚物的玻璃化转变温度不超过60℃的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(含中等含量的甲基丙烯酸的Eudragit型)。
所述共聚物特别是由如下自由基聚合单元组成20-34％、优选25-33％、特别优选28-32重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选为甲基丙烯酸，20-69％、优选35-65％、特别优选35-55重量％的丙烯酸甲酯和，任选地，0-40％、优选5-35％、特别优选15-35重量％的丙烯酸乙酯。其根据ISO 11357-2，3.3.3，所述共聚物(没有加增塑剂)的玻璃化转变温度不高于60℃，优选不高于40-60℃，特别优选不高于45-55℃。
特别适合的是如由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitFS型)。
含所述外层包衣，特别是由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的类型(EudragitFS型)的本发明的剂型特别适于在远端回肠或结肠释放活性物质的剂型。
含所述外层包衣，特别是由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的类型(EudragitFS型)的本发明的剂型特别适于包含下述活性物质种类和活性物质的剂型，并且可以用于治疗节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。应该提到的活性物质种类是氨基水杨酸酯、磺胺药或糖皮质激素。特别优选的活性物质是5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶(Sulfalazin)、去氢可的松、去氢氢化可的松或布地奈德。
剂型特别适于在肠粘膜上和在特异地在结肠粘膜中的“Payer’sPlaques”上具有假定反应位点的选自蛋白质、肽类、寡核苷酸的免疫调节活性物质。
含所述外层包衣，特别是由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的类型(EudragitFS型)的本发明的剂型，特别适用于包含下述活性物质种类和活性物质的剂型。应该提到的活性物质种类是酶、肽激素、免疫调节蛋白质、抗原、抗体或寡核苷酸。
特别优选的活性物质是胰液素、胰岛素、人生长激素(hGH)、corbaplatin、甘乐能、降血钙素、cromalyn、干扰素、降血钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、副甲状腺激素、高血糖素、前生长激素抑制素、生长激素抑制素、地肽利司、西曲瑞克、后叶加压素、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-后叶加压素、醋酸亮丙瑞林或从草或其它植物中提取的抗原，如黑麦、小麦、大麦、燕麦、百慕大草、问荆、小无花果树、榆树、橡树、悬铃树、白杨、雪松、问荆、蓟。
外层包衣c)的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选主要甚至仅由按照上述比例数量的甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯单体。所述数量通常合计达100重量％。然而，在没有导致损害或改变基本性质的情况下，可以额外加入0-10％，如1-5重量％的少量其它乙烯共聚单体，如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯。
用已知的方式可通过自由基团块、溶液、珠或乳液聚合得到所述共聚物。制备前必须经过适当的研磨、干燥或喷雾过程使之达到本发明的粒径范围。
可通过将颗粒条简单折断或热切制备。
用于外层包衣c)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可作为有机溶液或分散液存在和制备。
用于内层包衣b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选以固体含量为10-70重量％的分散液形式使用。
(甲基)丙烯酸酯共聚物c)优选分散液形式，如含水量为60-80重量％。羧基基团的30mol％，优选5-15mol％可以通过碱(例如NaOH)部分中和。
制备内层b)优选将含活性物质的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液通过水喷雾喷在药芯上(如蔗糖小丸)，水蒸发或升华后，结合活性物质。在此喷雾期间的产品温度可为20-40℃、优选25-35℃。对含活性物质的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液，通常不需要添加的分离剂(如滑石粉)和增塑剂(如三乙基柠檬酯)。优选首先通过剧烈搅拌入水，如用高速搅拌器(均质器)搅拌5-15分钟来制备活性物质。然后将如此获得到的悬浮液加入(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液。最好且优选在喷雾过程中不断搅动该混合物。
内层包衣的层厚度优选为10-300μm。
各种辅料分离剂分离剂有下述性质它们有大而特殊的表面积、化学惰性、自由流动并且为细微粒子。由于这些性质，它们利于在熔融状态下均匀分散，并且减少包含作为官能团高极性的共聚单体的聚合物的粘性。
干燥剂的实例是氧化铝、氧化镁、高岭土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸钡、碳黑和纤维素。
分离剂的其它实例为脂肪酸或脂肪酰胺的酯、脂族长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂；特别应该提到的是甘油单硬脂酸酯(GMS)、硬脂醇、甘油山萮酸酯、鲸蜡醇、棕榈酸、Kanauba蜡、蜂蜡等。
内层b)通常包含至多1重量％，优选不含分离剂。如果使用分离剂，优选甘油单硬脂酸酯。
增塑剂适合作为增塑剂的物质通常具有100-20 000的分子量，而且分子中包含一种或多种亲水基团，如羟基、酯或氨基。适宜的是柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。适合的增塑剂的实例是烷基柠檬酸酯、丙烯乙二醇、甘油酯、烷基邻苯二甲酸酯、烷基癸二酸酯、蔗糖酯、山梨聚糖酯、二乙基癸二酸酯、二丁基癸二酸酯和4 000-20 000的聚乙烯乙二醇。优选的增塑剂是三丁基柠檬酸酯、三乙基柠檬酯(TEC)、乙酰基三乙基柠檬酯、二丁基癸二酸酯和二乙基癸二酸酯。外层c)的用量为基于(甲基)丙烯酸酯共聚物的0-35％、优选2-10重量％。内层b)通常包含至多20重量％，优选至多12重量％和特别优选不加增塑剂。
药剂学中的其它常规辅料应该提到的是如稳定性剂、着色剂、抗氧化剂、湿润剂、色素、光亮剂等。它们主要作为制备助剂使用，而且可以确保可靠的和可再现的制备过程和良好的长期储藏的稳定性。药剂学中的其它常规辅料的用量是基于共聚物的0.001重量％至30重量％，优选0.1-10重量％。
低渗和等渗介质中的释放曲线本发明的多层剂型特别是具有这样的性质，即基于pH 6.8的磷酸盐缓冲液，在低渗和等渗的释放介质中的活性物质释放百分比的差异，在1-5小时内的任何时刻彼此不超过10％，优选不超过5％。可使用渗透浓度为80Osmol的pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为低渗介质。所用的等渗介质可以是加NaCl调节渗透浓度为300 Osmol的pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
多层剂型可进一步具有特征为在依据USP的释放实验中，两个小时于pH 1.2，随后用缓冲液调节为pH 7.0，所含活性物质的释放在实验开始后至2.0小时内小于5％，在实验开始后八小时为30-100％。
实施例实施例1-3在EudragitNE 30 D(含65重量％的丙烯酸乙酯和35重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物)中喷雾包埋布地奈德的实验说明研究是否可以用喷雾包埋来延缓满足治疗需求的释放。为此制剂中活性物质-聚合物的比例和聚合物的用量是变化的。按下述聚合物与布地奈德的比例2.5∶1和1.6∶1个别制备。
所有这些制剂中使用3％(m/m)的聚合物。在实施例1(EudragitNE 30 D布地奈德2.5∶1)和实施例2(EudragitNE 30 D布地奈德1.6∶1)中，在每种情况下，样品中使用1％和2％聚合物。为了避免在储藏期间小丸粘附，制备后，将所有产品批次与0.5％Aerosil 200混合。假定活性物质布地奈德具有分离剂的作用。在实施例3(EudragitNE 30 D布地奈德1.6∶1)中，完全不使用作为分离剂的滑石，以测定布地奈德的分离效果。
制备条件/配方用EudragitNE 30 D喷雾包埋固定布地奈德(研究聚合物与布地奈德的比例在聚合物-活性物质包埋中的影响)。重量以克为单位。
实施例1 2 3EudragitNE 30 D 404013.3布地奈德 4.8 7.5 2.4滑石 6 6 -水166.2 159 55.4总计 217 212.5 71.1聚合物∶布地奈德的比例2.5∶11.6∶11.6∶1取样以％相应于聚合物 1.2 1.2 -漆层干燥物质(LTS)[g] 12124基于LTS的增塑剂 - - -基于LTS的分离剂 50％ 50％ -分散液的固体含量(m/m) 10.5％12.0％9.0％基于药芯质量的LTS 3％ 3％ 1％包衣装置 Strea 1 Strea 1 Strea 1喷嘴直径[mm] 0.8 0.8 0.8喷雾压力[巴] 0.5 0.5 0.5批量大小(Ansatzgrβe)[g]400 400 400用量(Auftragsmenge)[g]217 212.5 71.1
预热时间[min] 5 5 5喷雾时间[min] 99122 50入口空气温度[℃]272727出口空气温度[℃]232323喷雾速率[g/min] 2.19 1.74 1.42后序干燥时间[min] 5 5 5实施例4(在结肠中控制释放的包衣)制备条件/配方用EudragitFS 30 D(含65重量％的丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物)对用NE活性物质包埋的缓释布地奈德小丸的包衣实验。(重量以克为单位)。
实施例 4初始配料 实验1EudragitFS 30 D233.3GMS 3.5TEC 3.5Tween 80 1.4水 191.0总计 435.56样品以％LTS计10；15漆层干燥物质(LTS)[g] 70基于LTS的增塑剂[％] 5.0基于LTS的分离剂 5.0％分散液的固体含量(m/m)[％]18.0基于药芯质量的LTS20％包衣装置 Strea 1喷嘴直径[mm] 0.8喷雾压力[巴] 0.5批量大小(Ansatzgrβe)[g] 350用量(Auftragsmenge)[g] 435.6预热时间[min]5喷雾时间[min]150入口空气温度[℃] 41出口空气温度[℃] 30喷雾速率[g/min] 3.0后序干燥时间[min]5
实施例5(在肠中控制释放的包衣)制备条件/配方缓释布地奈德小丸上的具有EudragitL 30 D-55(含50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物)的抗胃溶包衣。以克为单位称重。
实施例 5初始配料 实验3EudragitL 30 D-55 233滑石 35TEC 7水 285总计 560样品以％LTS计10％，15％漆层干燥物质(LTS)[g] 70基于LTS的增塑剂 10％基于LTS的分离剂 50％分散液的固体含量(m/m)20.0％基于药芯质量的LTS20％包衣装置 Strea 1喷嘴直径[mm] 0.8喷雾压力[巴] 0.5批量大小(Ansatzgrβe)[g] 350用量(Auftragsmenge)[g] 560预热时间[min]5喷雾时间[min]248入口空气温度[℃] 44出口空气温度[℃] 31喷雾速率[g/min] 2.56后序干燥时间[min]5
研究结果

图1显示实施例1(EudragitNE 30 D布地奈德2.5∶1)和实施例2(EudragitNE 30 D布地奈德1.6∶1)在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的释放曲线的比较。随着聚合物用量的增加，即意味着增加膜厚度，释放速率降低。使用1％聚合物在3-4小时内定量释放。使用较大量LTS，可观察到释放速率降低。
在释放开始时的加速释放之后，曲线变成较低释放速率的线性释放动力学。分别使用2％和3％(m/m)聚合物的实施例1和2在16小时后释放在总剂量的87.2％和92.5％之间。
由于使用量很少(1％m/m漆层干燥物质(LTS))，尚不指望有均匀的封闭膜。与此相反，在该产品表面，活性物质以非常“松散”的网状结构固定在聚合物上。在基质表面上的活性物质直接与溶解介质接触。基质中悬浮的布地奈德在溶解后首先必须透过聚合物结构扩散，沿着浓度梯度到达环境释放介质。因为聚合物使用量较低则表面与聚合物基质的比率较高，可以此解释初始释放的增加。在基质表面上的活性物质剂量占较大比例，且相对地快速释放。当聚合物使用量增加，聚合物基质质量显著增加，结果基质厚度也显著增加，而所述表面几乎不受影响，以此解释3％相对于2％的情形下释放减缓的原因。平均扩散路径增长，结果释放较慢。
图1含不同用量聚合物的、不同聚合物∶活性物质之比的(2.5∶1，实验1)和(1.6∶1，实验2)二个配料在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。各自聚合物∶活性物质之比对于图标中的圆括弧中。
释放行为的稳定性研究实施例1(EudragitNE 30 D布地奈德2.5∶1)中3％的聚合物包衣的稳定性与释放介质渗透浓度的关系。用渗透浓度为80mOsmol和300mOsmol的pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶解介质。将NaCl加入缓冲液调整至接近等渗的浓度为300mOsmol。该克分子渗透压浓度的范围覆盖GI通道中的餐前条件(同时服用和没有同时服用小丸与多至250毫升水。观察到克分子渗透压浓度不影响小丸的释放效果。释放以非常稳定的方式进行(图2)。
图2含3％(m/m)聚合物量的实施例1在磷酸盐缓冲液和等渗和低渗克分子渗透压浓度中的释放曲线。
实施例4通过具有EudragitFS 30 D的膜包衣改变初始释放相应于实施例1(在Eudragit NE 30 D中喷雾包埋布地奈德，聚合物∶活性物质之比2.5∶1，3％ m/m LTS)的包衣批次产品用EudragitFS 30 D包衣以改变初始释放。更详细地研究批次产品(2-24)在体外的释放行为。目的是减慢布地奈德的释放，其释放应当在小肠末端才开始。
在药典的pH 1.2、6.8、7.2和7.5缓冲液中进行的释放研究显示在具有EudragitFS 30 D的20％(m/m)LTS的实验4中，在pH 1.2和6.8的情形下释放的抑制。就是说在据信模拟胃和小肠近端的pH值的情形下。在pH 7.2的缓冲液中，该释放的开始具有一个15-30分钟的短tlag阶段。然后是缓慢、几乎线性的释放。在这个pH值中，外层聚合物仍未溶解，但是显著膨胀。在这种状态下通过膨胀的聚合物的扩散来控制释放。可观察到在pH 7.5，没有滞后时间，释放立刻开始。外层聚合物EudragitFS 30 D快速溶解，仅通过在EudragitNE 30D中包埋活性物质控制释放(图3)。
图3.实验4(用20％(m/m)EudragitFS 30 D包衣于EudragitNE 30 D中的布地奈德喷雾包埋(聚合物∶活性物质之比2.5∶1))在不同pH值的药典缓冲液中的释放曲线。
实施例5使用EudragitL 30 D-55的抗胃溶包衣实验5被选择作为治疗节段性回肠炎的原型，并在体外释放研究中经过详细描述。批次产品包括用具有1％(m/m)LTS和抗胃溶包衣聚合物的EudragitNE 30 D，即含10％或20％LTS的EudragitL 30D-55喷雾包埋的布地奈德。因为抗胃溶的聚合物包衣直接与包埋基质接触，可以检验包衣对包埋释放的影响。按照USP 24专论“延迟释放(肠溶包衣)文献-常规药物释放标准”中的方法A进行抗胃液实验。在模拟胃液中不能测到在使用10％或20％(m/m)聚合物的情形下2小时以上的释放。在缓冲液调到pH 6.8之后，没有延迟就开始释放。观察到与使用10％LTS相比，使用较高的20％聚合物的释放曲线几乎不受影响。
图4.含10％和20％(m/m)EudragitL 30 D-55聚合物的实施例5的释放曲线。在0.1 N HCl中2小时的释放和之后改变缓冲液至pH 6.8。
图5在溶解介质(Ph 6.8的磷酸盐缓冲液)中，克分子渗透压浓度不同的实验5的释放曲线。在EudragitNE 30 D中包埋(实验3)和用EudragitL 30 D(含50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物)包衣。
在图5中所示的释放研究结果显示小丸的释放相对于释放介质的变化很稳定。在80-300mOsmol的范围内，几乎无法在实验中测定渗透对释放曲线的影响。
实施例6(不按照本发明、与实施例1比较)对比实施例1.)的制剂，其用Eudragit RL 30 D作为缓释包衣和用EudragitL 30 D-55作为抗胃溶的膜包衣(MR)。重量以克为单位。
实施例6 缓慢MREudragit RL 30 D200 -Eudragit L 30 D-55 167滑石30 25TEC 12 5水 268 203总计510 400漆层干燥物质(LTS)[g]60 50基于LTS的增塑剂 20％10％基于LTS的分离剂 50％50％分散液的固体含量(m/m) 20.4％ 20％基于药芯质量的LTS 12％20％包衣装置Strea 1 Strea 1喷嘴直径[mm]0.8 0.8喷雾压力[bar] 0.5 0.5批量大小[g] 500 250用量[g] 510 400预热时间[min] 5 5喷雾时间[min] 213 167入口空气温度[℃]34 40出口空气温度[℃]25 30喷雾速率[g/min] 2.4 2.4后序干燥时间[min] 5 10图6在磷酸盐缓冲液和不同的克分子渗透压浓度中，具有EudragitRL 30 D的缓释包衣和Eudragit L 30 D-55的抗胃溶包衣的氨基水杨酸小丸的实施例6的释放曲线。
按照USP方法2(桨法)以100Upm的转速进行所有的释放实验。
权利要求
1.一种多层剂型包括a)中性药芯，b)甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣c)由40-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％的在烷基基团中有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣，其特征在于，所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53787具有最小成膜温度不超过30℃，而且包含结合形式的药学活性物质。
2.如权利要求1所述的多层剂型，其特征在于，所述内层包衣的甲基丙烯酸酯共聚物由25-35重量％的甲基丙烯酸甲酯、75-65重量％的丙烯酸乙酯和，任选地达10重量％的其它乙烯聚合单体，特别是含极性或离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而成，其用量比合计达100重量％。
3.如权利要求1或2所述的多层剂型，其特征在于，所述内层的活性物质/聚合物比为20∶1-1∶20。
4.如权利要求1-3之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，所述外层包衣主要由包括40-60重量％的甲基丙烯酸和60-40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％的丙烯酸乙酯的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。
5.如权利要求1-3之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，所述外层包衣主要由(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，该(甲基)丙烯酸酯共聚物由20-40重量％的甲基丙烯酸和80-60重量％的甲基丙烯酸甲酯组成。
6.如权利要求1-3之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，所述外层包衣主要由(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，该(甲基)丙烯酸酯共聚物由20-34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸、20-69重量％的丙烯酸甲酯、0-40重量％的丙烯酸乙酯和，任选地0-10重量％的其它乙烯共聚单体组成，其根据ISO 11357-2，3.3.3所述共聚物的玻璃化转变温度不超过60℃。
7.如权利要求1-3之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，所述外层包衣主要由(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，该(甲基)丙烯酸酯共聚物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成。
8.如权利要求1-7之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，其包括选自氨基水杨酸酯类、磺胺类或糖皮质激素类的活性物质。
9.如权利要求8所述的多层剂型，其特征在于，它包含活性物质为5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、去氢可的松、去氢氢化可的松或布地奈德。
10.如权利要求1-7之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，它包含选自酶、肽激素、免疫调节蛋白质、抗原、抗体或寡核苷酸的活性物质。
11.如权利要求10所述的多层剂型，其特征在于，它包含活性物质胰液素、胰岛素、人类的生长激素(hGH)、corbaplatin、甘乐能、降血钙素、cromalyn、干扰素、降血钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、甲状旁腺激素、胰高血糖素、前生长激素抑制素、生长激素抑制素、detirelix、cetrorelix、后叶加压素、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-后叶加压素、醋酸亮丙瑞林或从如黑麦、小麦、大麦、燕麦、百慕大草、问荆、小无花果树、榆树、橡树、悬铃树、白杨、雪松、问荆、蓟的草或其它植物中提取的抗原。
12.如权利要求1-6之一或更多的所述多层剂型，其特征在于，基于pH6.8的磷酸盐缓冲液的低渗和等渗的释放介质中，活性物质释放百分比的差异，在1-5小时的任何时间中不超过10％。
全文摘要
本发明涉及一种多层剂型包括a)中性药芯；b)由甲基丙烯酸酯共聚物组成的内层包衣；c)由40－95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C
文档编号A61K9/28GK1688295SQ03824013
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月4日 优先权日2002年10月29日
发明者H-U·彼得赖特, M·鲁道夫, J·德雷斯曼, T·贝克特 申请人:罗姆两合公司