专利名称:药物组合物及其制备方法
本发明是关于新颖药物组合物及其制法，尤其是关于包含西美娣定(cimetidine)的悬浮液。
西美娣定是一种组织胺H2-拮抗剂，其多年来使用于治疗十二指肠溃疡和良性胃溃疡，复发性和口溃疡，食道回流疾病及其他显示出由西美娣定能有利降低胃酸的病情，例如带有或不带有溃疡的持续性胃酸分泌不足症状。广泛认为，制备稳定和可接受的西美娣定药物组合物，尤其液体溶液和悬浮液组合物方面有相当大的技术困难。首先，多晶形带来的困难，导致产生多晶转化及结晶生长的问题。一般认为，西美娣定至少以五种不同多晶形式存在，并且这些多晶形在结晶习性与结晶性质，热力学稳定性，及水中溶解度及溶解速率方面皆有差异。一般已知晓，多晶形A几乎专门用在组合物中，B.Hegedus及S.Gorog药物学及其生物医学分析杂志，第3卷，第4期，303-313页，1985年。其次是西美娣定味道极苦，而口服组合物的适口性乃主要考虑的问题。显而易见，需要以液体为基剂而且适口的西美娣定组合物。西美娣定几乎完全在小肠内吸收，要液体基质组合物使其比片剂组合物，尤其以便减少不合意苦味的包衣片剂组合物，更迅速而且更有效地吸收。然而，就西美娣定溶液而言，这不合意的苦味尤其成问题。原则上，西美娣定悬浮液可具有较适口的优点，但迄今为止，并未曾见描述或销售任何稳定的西美娣定悬浮液组合物。某些公司曾经尝试出售袋装西美娣定粉末或颗粒以便符合此种产品要求，此药袋在使用之前立即与水混合而制得悬浮液组合物。
欧洲专利第0138540号描述含有西美娣定的悬浮液及其较佳实例为经缓冲的高粘度溶液。由于具有高粘度，故这类悬浮液不易从瓶中倒出，结果通常是以药袋形式调配。
西美娣定多晶形A的含水悬浮液是热力学上不稳定的并且发现当制得许多这类具有相当低粘度的悬浮液时，需置于浮动的温度下，它们可能进行多晶转换而变成多晶B形。此种在原地生成多晶形B的多晶转换，导致悬浮液结块，不均匀，因而造成剂量不正确以及口中味觉不适。
本发明的目的是提供一种西美娣定悬浮液，此种悬浮液稳定而且尤其粘度相当低，因而能容易从瓶中倒出和使用汤匙或类似的装置容易地给药，因而可正确并精确地量度各种剂量。本发明另一个目的是制成稳定的组合物，此组合物中可加入其他成分，例如抗酸剂或藻酸盐。
已发现来自西美娣定多晶形B制备悬浮液可避免长针状结晶的原地生长和多晶形转变的问题。
根据本发明，提供一种适合口服投药的稳定药物组合物，其包含微粒状西美娣定的pH至少7的水相悬浮液，悬浮剂以及其它任意的药物赋形剂，其中大体上所有所存在的西美娣定皆为多晶B形。
较好至少有90%，尤其较好至少95%的西美娣定是以多晶形B形式。并且较好基本上不存在有多晶形A。
所谓稳定是指一种悬浮液在一个长时间里保持在药物上接受的情况，例如至少六个月，较好至少一年并且最好超过三年。因此，不可有显著结晶生长，并且任何所生成的沉淀物必须仅经过轻微搅动就可再度悬浮，即沉淀物不可呈“饼”或不易再度悬浮的团块形式。较好是丝毫没生成沉淀物。
一般而言，较好悬浮液的pH是在7-9.5，更好7.4-8.4，尤其7.8-8.2的范围内。可以理解，悬浮液可经缓冲或不经缓冲。
本发明悬浮液的粘度较好低于1500mPa.s但大于200mPa.s，例如在1200mPa.s至500mPa.s的范围内。技术熟练人员将认识到，要给定系统所获得的粘度值取决于温度，剪率及剪切过程有关。以上数字是指在其约25℃置于0.7秒-1剪率之下的经过新鲜振摇且倾倒的悬浮液。
粘度范围在200mPa.s至1500mPa.s的悬浮液的优点为容易倾倒。这不同于由西美娣定多晶形A所制得的悬浮液，后者经常需要高粘度来的保持其稳定，即减少多晶形的互相转化，因而该粘度使其无法容易地倾倒。倾倒意味着容易从合适的容器中倒出，例如瓶子。很容易了解到，当组合物为可逆性胶体时，必须在倾倒之前振摇容器，以便破坏胶体结构。
当悬浮液包含藻酸盐，藻酸盐的增稠作用是指悬浮液的粘度通常高于上述的200至1500mPa.s，典型在2500至5000mPa.s例如约3500mPa.s。
悬浮剂的实例包括蓝山胶(Xanthan gum)，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，鹿角菜，羧甲基纤维素钠，及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其为羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物。较佳悬浮剂为触变悬浮剂，例如蓝山胶，鹿角菜及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其佳的悬浮剂为Avicel RC 591和Avicel RC581及Avicel CL611。Avicel乃FMC公司的商标名，而RC 591，RC581和CL611为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。所存在的悬浮剂数量根据所用的具体悬浮剂以及是否存在有其他成分而变化，该成分具有作为悬浮剂的能力或可显著促进组合物粘度。然而，一般而言，悬浮剂数量是为组合物总重量的0.1-1.5%W/W范围。当悬浮剂为蓝山胶时，通常其存在量相当于总重量的0.1-0.5%W/W;当使用Avicel时，其典型数量为0.6-1.5%W/W，尤其约1.2%W/W的范围。当使用鹿角菜时，典型地为组合物的0.5-1%W/W。通常含有藻酸盐的组合物(藻酸盐具有显著的增稠效用)，将含有较低浓度悬浮剂以避免粘度过高而使组合物无法倾倒的问题。
悬浮液可含有能改善味觉的成分，例如增甜剂，苦味遮盖剂例如氯化钠以及苦味遮盖香料例如contramarum，口味促进剂例如麦胺酸-钠，及矫味剂。
增甜剂的例子包括大量增甜剂主体例如蔗糖，氢化葡萄糖糖浆，糖醇例如山梨糖醇及木糖醇，以及例如西卡米酸钠，沙卡林钠，阿斯巴甜及甘草酸铵上增甜剂。
增甜剂主体存在量通常相当于悬浮剂总重的约15-70W/W，此用量部分地取决于是否存在有对该组合物具有增稠效应的其他组成分，例如藻酸盐。例如，当使用山梨糖醇作为唯一的增甜剂主体并且不含增稠剂(例如藻酸盐)时，典型地，所存在的山梨糖的干重为悬浮液总重量的35-55%W/W范围，例如约45%W/W浓度。
当使用氢化葡萄糖糖浆(固体含量约74%)作为唯一增甜剂主体时，典型地，其存在量占悬浮液的55-70%W/W，例如约65%W/W浓度(相当于49%固形物)。可以理解，可使用增甜剂主体的组合物，例如山梨糖醇及氢化葡萄糖糖浆，或蔗糖与山梨糖醇的组合物。
其他可使用的赋形剂包括收湿剂，例如丙二醇及甘油，以及着色剂，例如二氧化钛。
所存在的收湿剂总量典型地在0-10%W/W范围。因此，例如，丙二醇和甘油存在量可分别约等于4%W/W。
悬浮液中较好含有保藏剂，以防止微生物污染。保藏剂的实例有烷基巴拉苯(alkylparaben)，尤其丙基巴拉苯及丁基巴拉苯。巴拉苯在其高pH之下倾向于变成不稳定，因而最合宜所用pH低于8.2。
悬浮液中较好含有1.0-4.5%W/W西美娣定。
在本发明一较佳实施例中，提供一种组合物，其含有1.5-3.5%W/W西美娣定，35-45%W/W水，35-55%山梨糖醇，0-10%W/W收湿剂(丙二醇及/或甘油)，0.6-1.5%W/W羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物以及可任意其他的药物赋形剂。
本发明组合物可任意含有抗酸剂。抗酸剂为一种药物上可接受的碱性物质，其具有足够能力来中和胃酸。抗酸剂的实例有氢氧化铝，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙以及共同干燥的凝胶例如氢氧化铝-碳酸镁共同干燥凝胶。制酸剂的存在量较好为一单位剂量含有10-30毫克当量。
本发明的另一个实施例提供了一种西美娣定多晶形B悬浮液并且还另外含有藻酸盐。
加入藻酸盐的目的是形成粘液物质的筏，因而可漂浮在胃内物上面而防止胃-食道回流(GORD)或减轻其症状。通常是加入碳酸盐，例如碳酸氢钾或碳酸氢钠。碳酸盐与酸性胃液反应可产生二氧化碳，对藻酸盐筏通气，降低其密度，因而使其更容易漂浮在胃内物上面。
当有碳酸氢盐存在时，悬浮液维持在pH7.5或以上，以防过早分解以及二氧化碳逸出。典型地，pH维持在7.8-8.4的范围，例如可使用缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂来维持。
为了避免悬浮液的粘度增加过大，必须使用低粘度等级的藻酸盐。适用于本发明组合物的低粘度等级藻酸盐，其粘度在20℃和1%水溶液中为4-10mPa.s。藻酸盐为由甘露糖醛酸及葡萄糖醛酸单体单位所组成的聚合物。甘露糖醛酸对葡萄糖醛酸之比可决定藻酸盐形成筏的性质，且一般而言，具有高葡萄糖醛酸甘露糖醛酸比(例如70%葡萄糖醛酸)的藻酸盐可生成最强力的筏。含有高浓度葡萄糖醛酸的藻酸盐是用于本发明组合物中，此种藻酸盐之一为Protanal LFR 5/60。
藻酸盐的浓度须经选择，以便所得悬浮液形成筏的能力获得最佳，而同时不会由于所得粘度增加过大而对悬浮液的倾倒性产生不良影响。
实际上藻酸盐浓度(W/W)相对于悬浮液总重量而言典型地是低于10%。藻酸盐的存在浓度较好约为5%。
藻酸盐通常以碱金属盐例如藻酸盐钠形式存在。
在西美娣定/藻酸盐悬浮液制备中所遇到的一个问题是西美娣定会被氧化成其亚砜。西美娣定亚砜是一种已知的西美娣定代谢产物，因而其出现于悬浮液内不会造成毒性问题，但是亚砜不具有作为H2-拮抗剂的活性，因而西美娣定的氧化会导致组合物的功效降低。
亚砜形成的机理仍未知。但加入标准抗氧化剂，例如桔酸丙酯及其亚硫酸钠，无法抑制亚砜的生成。此外，曾加入某些螯合剂，例如多聚磷酸盐和柠檬酸三钠，但对于防止氧化并不有效。然而，现在出意外地发现通过加入次乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐可显著方抑制亚砜的生成。
因而，本发明的一个较佳特点是，提供一种药物组合物，其如前所定义包含西美娣定多晶形B，此外，还包含藻酸盐及EDTA或其盐。EDTA的存在量典型地由约0.05%(W/W)至悬浮液总重的约0.25%(W/W);尤其约0.1%(W/W)。EDTA通常呈盐，尤其二钠盐，而加入。
在本发明组合物中，典型地，西美娣定的粒子大小使得最终所形成的悬浮液中有80%重量的粒子，其大小小于200μ但大于约5μ。所称的大小系指由Malvern 3600E雷射粒子大小测定机(英国，温彻斯特，春巷，Malvern仪器公司所提供)测得的表观直径。
本发明组合物可经由将西美娣定多晶形B与悬浮剂和其他需含括的成分一起混合，形成悬浮液而制备。
西美娣定多晶形B的可如下制备，形成西美娣定乙酸盐的含水异丙醇(10%异丙醇)溶液，过滤澄清并且按附录A所述使用含水氨(10%过量)加以碱化。然后搅拌混合物使得多晶形B完全结晶出来，接着过滤分离产物，用水彻底洗涤和干燥成恒重。
本发明由如下实施例加以说明，但并非是限制。实施例中，除另有指明外，所有所提西美娣定皆指其B多晶形。
实施例1西美娣定悬浮液(200mg于10ml)
单位数量 剂量组成分 (g) mg/10ml西美娣定碱基(B多晶形) 120.0 200Avicel RC 591 90.0 150水 1500.0 2500丙二醇 300.0 500甘油 300.0 500丁基巴拉苯 6.0 10丙基巴拉苯 3.0 5邻磺酰钠苯甲亚酰胺 2.4 4香草(Firmenich 54.286 C) 3.0 5乳霜FDO(FC 900772) 6.0 10二氧化钛50%于甘油 24.0 40山梨糖醇70%于水＊ 4940.0 8234＊山梨糖醇3460g，水1480g。
制程Avicel使用低剪力桨叶混合机在去矿物质水中分散，结果所获得的分散液以25μ之间隙高速通过普雷迈尔胶体磨(英国、苏来市，Walton-on Thames，普雷迈尔胶体磨公司)。Avicel高剪力分散液与3.6kg山梨糖醇70%溶液混合并且在混合物中加入甘油，接着加入巴拉苯的丙二醇溶液。然后搅拌下加入矫味剂及二氧化钛糊而获得均匀混合物。接着加入西美娣定以及其余山梨糖醇而获得总体积为6升。随后以低速设定成最小可能的间隙(约25μ)将批料通过胶体磨，因而研磨过程不会使得研磨物的温度超过35℃。结果形成的悬浮液的pH约为7.8。
实施例2西美娣定悬浮液(200mg于5ml)此组合物类似实施例1所述，除西美娣定数量加倍。
实施例3西美娣定的氢化葡萄糖糖浆悬浮液此组合物类似实施例2所述，除取代山梨糖70%，和使用等量体积的氢化葡萄糖糖浆(74%固形物)作为赋形剂。
实施例4实施例1至3，6和8的配方粘度的测定实施例1至3，6和8的组合物粘度是使用瑞典Contraves公司提供的Rheomat 30流速计来测定的。该测量是在27℃下进行，结果示于表2。
表2剪率 表观粘度(秒-1) (ηa)(mPa.s)实施例1和2 实施例3 实例6 实例80.7 700 1000 3400 10007 400 800 1000 50070 200 300 500 200700 100 200 300 100施例5含有多晶形A的悬浮液与含有多晶形B的悬浮液稳定性比较ⅰ)如实施例1上述的组合物在4°，22°，30°及40℃的温度下进行等温贮存一年。此段时间后进行显微观察，显示并无结晶生长。
实施例1的组合物也在10至30℃间进行50次热循环，但在此试验的后，并未测得任何结晶生长。
ⅱ)与实施例1完全相同的组合物，除使用西美娣定多晶形A取代西美娣定多晶形B，进行稳定性试验。
新制悬浮的中间粒径为约40μ。
于室温经历5个后，在显微镜观察有750μ长度的纤丝。
在10个月时，观察到有长达2.5mm的纤丝，且伴随有高达1mm长度的纤丝团。
于30℃贮存3日后，观察到长达2.5mm的纤丝，在40℃贮存3日后，测得总长为4mm的大纤丝聚集体。
在热循环之后，(10-30℃，9次循环)，生成无数羽毛状簇，其长度高达80μ而宽高达200μ。测得有一羽毛状聚集体长1.8mm。
实施例6100Mg西美娣定/藻酸钠悬浮液组成份 单位剂量数量(g/100ml)西美娣定碱基 2.0藻酸钠(Protanal LFR 5/60) 5.0碳酸氢钾 3.18丙二醇 5.0甘油 5.0Avicel CL-611(微晶纤维素及羧甲基纤维素钠) 0.2山梨糖醇溶液BP(70%W/W) 22.0氢化葡萄糖糖浆(Lycasin 80/55) 4.0丁基巴拉苯 0.1丙基巴拉苯 0.05
次乙二胺四乙酸(二钠盐) 0.1正磷酸二氢钠二水合物 0.31正磷酸氢二钠二水合物 0.475邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.2鸡蛋果香料 0.01薄荷香料 0.02二氧化钛于50%甘油 0.8去矿物质水 至100ml制程羟基苯甲酸盐溶解于温热丙二醇中并且在所得溶液中加入甘油。在溶液冷却至室温后，搅拌加入西美娣定得到均匀的浆体。
经由将乙二胺四乙酸二钠溶解于去矿物质水中，然后使用高剪力均化器将藻酸钠分散于溶液中，可制得藻酸钠混合物。
西美娣定浆体，山梨糖醇溶液，氢化葡萄糖糖浆及藻酸钠混合物加入Avicel的去矿物质水分散液中，搅拌形成的混合物至均匀。加入剩余成分，然后视需要加入额外量去矿物质水而获得正确体积。最后，悬浮液如实施例1所述通过设定在低速度的胶体磨。
实施例7200mg/5ml西美娣定/氢氧化镁/氢氧化铝悬浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 4 3.31氢氧化镁 4 3.31氢氧化铝(呈Al2O3) 2.4 1.98蓝山胶 0.3 0.25丙基巴拉苯 0.05 0.041
丁基巴拉苯 0.10 0.083丙二醇 5.0 4.13甘油 2.0 1.65山梨糖醇(70%) 75 62.0水 至 100ml实施例8100ml/5ml西美娣定/氢氧化镁/氢氧化铝悬浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 2 1.65氢氧化镁 4 3.31氢氧化铝(呈Al2O3) 2.4 1.98蓝山胶 0.3 0.25丙基巴拉苯 0.05 0.041丁基巴拉苯 0.10 0.083薄荷香料 0.10 0.083丙二醇 5.0 4.13甘油 2.0 1.65蔗糖 35 28.9山梨糖醇(70%) 25 20.7水 至 100ml实施例9100mg/5ml西美娣定/碳酸钙悬浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 2 1.51碳酸钙 11.7 8.86Avicel RC 591 1.5 1.14
丙基巴拉苯 0.05 0.038丁基巴拉苯 0.10 0.076邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.04 0.030香草香料 0.05 0.038乳酪香料 0.10 0.076二氧化钛(50%) 0.4 0.30丙二醇 5.0 3.78甘油 5.0 3.78水 25 18.93Lycasin(氢化葡萄糖糖浆) 至 100ml. 61.42实施例10西美娣定/碳酸钙/氢氧化镁悬浮液g/ml %(W/W)西美娣定 2 1.5碳酸钙 10 7.52氢氧化镁 1 0.75Avicel RC 591 1.5 1.13丙基巴拉苯 0.05 0.038丁基巴拉苯 0.10 0.075邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.04 0.03香草香料 0.05 0.038乳酪香料 0.10 0.75二氧化钛(50%) 0.4 0.30丙二醇 5.0 3.76甘油 5.0 3.76水 25 18.79
Lycasin(氢化葡萄糖糖浆) 至 100ml 62.24附录A西美娣定多晶形B的制备在252g西美娣定多晶形A的2.01水和250ml异丙醇搅拌悬浮液中加入含有60g乙酸的125ml水溶液。搅拌混合并将所得的溶液过滤澄清。所得的澄清溶液中搅拌加入含有68ml浓氨(27%W/W)的125ml水的溶液。西美娣定碱基沉淀之后，将混合物加热至40-45℃，并保持24小时。此段时间之后，适当作制程中的检查＊，指明固体完全形成“B”。混合物冷却，过滤分离产物，以水彻底洗涤。固体于60℃干燥而获得240g(95%)结晶西美娣定“B”，熔点为142.5-144℃。
＊适当的制程检查是为获得产物的红外光光谱并且计算在1004及993cm-1吸收带的尖峰高度比。然后参考对于各种标准多晶形C与多晶形B的混合物，描制出峰比图，从而获得校正曲线，这样测得多晶形C的浓度。
上述制造西美娣定多晶形B的方法也揭示并提出欧洲专利申请，该案是根据1986年8月1日提出的申请号为8618846的英国专利申请。上面所用的“多晶形B”术语包括参照根据本方法制备的结晶性西美娣定。
权利要求
1.一种制备适合供口服投药的稳定药物组合物的方法，所述组合物包含pH至少为7的微粒状西美娣定(cemetidine)的水相悬浮液，一种悬浮剂，以及任意的额外药物赋形剂，其中大体上所有西美娣定是以多晶形B形式存在，本方法包含在悬浮剂及可任意的额外药物赋形剂存在下，将微粒状西美娣定悬浮于水相中。
2.一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法，其包含将西美娣定多晶形B研磨而获得微粒状西美娣定，其中有80%重量的西美娣定粒子大小是小于200μ但大于约5μ;使用悬浮剂和任意的额外药物赋形剂将pH至少为7的西美娣定粒子悬浮于水相中。
3.根据权利要求
1或2所述的方法，其中95%的西美娣定是呈多晶形B形式。
4.根据权利要求
1至3中任一项所述的方法，其中该悬浮剂和/或任意的额外药物赋形剂的加入使得悬浮剂的粘度，在25℃和于0.7秒剪率下测定为200mPa.s至1500mPa.s的范围内。
5.根据权利要求
4的方法，其中该粘度为500mPa.s至1200mPa.s。
6.根据权利要求
1至5中任一项所述的方法，其中该悬浮剂为羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物，并且该悬浮剂的加入量相当于组合物总重量的0.6-1.5%W/W。
7.根据权利要求
1至6中任一项所述的方法，其中额外加入抗酸剂。
8.根据权利要求
1至6中任一项所述的方法，其中额外加入褐藻酸盐。
9.一种抑制权利要求
8所述方法制备的悬浮液所生成西美娣定砜的方法，此方法包含悬浮液中掺入EDTA或其盐。
10.根据权利要求
9所述的方法，其中EDTA或其盐掺入悬浮液中的数量为占组合物总重量的约0.05%W/W至约0.1%W/W。
专利摘要
本发明提供适合口服投药用的稳定的药物组合物，其包含微粒状西美娣定(cimetidine)的水相悬浮液和一种悬浮剂，以及其它任意地药用赋形剂，其中大体上所有存在的西美娣定是呈多晶形B形式。
文档编号A61K9/10GK87105387SQ87105387
公开日1988年2月17日 申请日期1987年7月31日
发明者布赖恩·安东尼·卡林, 约翰·诺曼·希利, 格雷厄姆·斯坦利·伦纳德, 杰弗里·戴维·托维 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan