专利名称：洛伐他汀滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是洛伐他汀滴丸及其制备方法。
背景技术：
洛伐他汀在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。洛伐他汀还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
洛伐他汀口服吸收良好，但在空腹时吸收减少30％。洛伐他汀在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物，包括以β-羟酸为主的三种活性代谢产物。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95％，达峰时间为2～4小时，T1/2为3小时。83％从粪便排出，10％从尿排出。长期治疗后停药，作用持续4～6周。
临床用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。
洛伐他汀无臭，在水中几乎不溶，其片剂或胶囊崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了洛伐他汀治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成洛伐他汀滴丸剂，从而克服洛伐他汀片和胶囊的以上缺陷，使洛伐他汀的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的洛伐他汀滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的洛伐他汀细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中洛伐他汀(Luofatating)的化学名称为(S)-2-甲基丁酸-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯，分子式为C24H36O5，分子量为404.55。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，溶于900ml水中，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5)，-正丙醇(2∶1)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、20、30、40和50分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取经60℃减压干燥至恒重的洛伐他汀对照品适量，精密称定，用甲醇制成对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(80∶20)为流动相，检测波长为238nm。理论板数按洛伐他汀峰计算应不低于1000。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。
二、市售洛伐他汀片检测结果1.崩解时间62分钟2.溶出速率时间(分钟)1020304050
溶出度(％)24.541.257.369.478.9三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)49.682.396.5102.3100.7四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)43.479.693.599.298.6五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)40.373.689.798.497.2六、实例4样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)37.566.481.593.696.7七、实例5样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)38.462.384.691.298.9
八、实例6样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40 50溶出度(％)32.457.876.389.596.具体实施方式
一、实例1处方洛伐他汀 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的洛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方洛伐他汀 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的洛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方洛伐他汀 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的洛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方洛伐他汀 5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的洛伐他汀细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方洛伐他汀 5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的洛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方洛伐他汀 5g单硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取洛伐他汀和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.洛伐他汀滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的洛伐他汀细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的洛伐他汀Luofatating的分子式为C24H36O5，分子量为404.55。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的洛伐他汀滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人、吞咽困难患者服用。
文档编号A61P3/00GK1528291SQ200310100910
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月8日 优先权日2003年10月8日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司