延长释放的药物组合物的制作方法

专利名称：延长释放的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在延长释放载体中含有头孢喹肟的可注射药物组合物、一种制备所述组合物的方法以及所述组合物用于治疗动物传染性疾病的用途。
现有技术已经描述了很多在人和动物体内可注射药物组合物延长释放的不同理论，例如使用活性成分的低水溶性形式或络合物，使用脂质体、微球和脂质球(liposphere)制剂，聚合物制剂，油基制剂，凝胶制剂等。其中的一些已经被提出用于抗菌素化合物。
美国专利4,029,782公开了一种在延长释放载体中的头孢唑啉的含水混悬剂，所述延长释放载体由水、卵磷脂、药学可接受的表面活性剂和粘度调节剂组成。头孢唑啉是对包括葡萄球菌和链球菌在内的革兰氏阳性球菌具有活性的第一代头孢菌素，但对于有限数量的包括E.coli，Klebsiella pneumoniae在内的需氧革兰氏阴性杆菌仅有中等活性(Jones RN等人，J Antibiot 30，576-582，1977)。
国际专利申请WO 00/61149公开了一种含有7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫甲基]-3头孢烯-4-羧酸或其药学可接受的盐、胶凝剂(例如二硬脂酸铝)和载体(例如矿物油、植物油)的长效抗菌组合物，如果该组合物和卵磷脂或磷脂一起给药，可以提供延长释放效果。
UK专利申请GB 2,232,082公开了一种延长释放系统，该系统基于混合有单二癸酯(monodicaprylate)的组合物中的油(Miglyol840)/增稠剂(硬脂酸铝)，以促进阿莫西林的早期快速释放。WO94/21267提供了一种在Neobee油/三硬脂酸铝中的泰洛星延长释放制剂。欧洲专利申请EP 872,232描述了一种含有硬脂酸铝、缓冲剂和乳化剂的泰洛星延长释放系统。
EP 356,325公开了一种用于四环素抗菌素的延长释放系统，该系统包含甘油脂(Miglyol)和纤维素聚合物。法国专利申请FR2685203公开了一种阿莫西林在以Miglyol/纤维素为基质的赋形剂组合物中的延长释放系统。
但是，所述的基于油和增稠剂的可注射延长释放组合物并没有被应用于头孢喹肟中，头孢喹肟是对重要病原体具有广谱抗菌作用的第三代或第四代的新型头孢菌素。
对动物特别是家畜类例如牛和猪给予抗菌素是一项强劳动力的工作，并且产生压力和导致动物体重的降低。在另一方面，频繁地将高活性的抗菌素化合物如新型头孢菌素给予陪伴动物如狗和猫要求频繁地看兽医，这造成主人的不便并且给陪伴动物带来压力。
用于兽用的头孢菌素的有利的可注射药物组合物应该是一种能单剂量注射，且能在被治疗动物的血浆中长时间内优选超过32小时内提供活性化合物的有效浓度水平。除了这种延长释放组合物的释放持续时间之外，该药物制剂的其它技术特征例如使用的方便性(可注射性和再悬浮能力)、副作用(局部耐受性)以及在动物体内(特别是家畜)的残留量都是重要的特征。
尽管现有技术已经描述了药物制剂的延长释放可注射组合物，但是在兽用药市场上还没有实际应用于头孢喹肟的延长释放组合物。
因此，人们希望获得一种技术上可行的、具有可接受水平的副作用和残留量的注射制剂，所述制剂使得在一段延长时间内释放出有效量的头孢喹肟抗菌素。
在兽用药市场上能购得可注射头孢喹肟的混悬液(IntervetInternational b.v.，Boxmeer，以商品名Cobactan销售，荷兰)，其含有25mg/ml头孢喹肟硫酸盐。该产品以1mg剂量/kg体重的头孢喹肟硫酸盐进行肌肉或皮下注射，导致有效血浆浓度超过8-12小时。因此推荐每天注射、连续3-5天的治疗方法。
因此，人们希望有一种技术上可行的、具有可接受水平的副作用和残留量的可注射制剂，所述制剂使得在一段延长时间内释放出有效量的头孢喹肟抗菌素。这将使得在不希望多次给药的情况下使用这样的新型化合物。
为了开发出这样一种含有该新型头孢菌素化合物的可注射延长释放组合物，本发明人做了几种努力，所做努力是基于从现有技术获得的信息，但是这些提出的制剂无一能够满足如上所述的适宜延长释放组合物的需要。
这些努力包括使用基于头孢喹肟的制剂以及1)仅有油性赋形剂(油酸乙酯实施例6、7、8、9/Miglyol
大多数制剂的有效血浆水平持续时间不能显示出合适的延长释放特性。例如实施例6中的以纤维素为基质的制剂和实施例7中的微球制剂的技术特征不适合于药物产品。在上述2个例子中，制剂的再悬浮性是不可能的。实施例10中的SABER制剂之一提供了头孢喹肟的延长释放特性。之所以不考虑该制剂更多的是因为在动物体内在给药6个月后的观察期仍然可以检测到载体残留量。因此该药物制剂不能被接受，特别是假如这种制剂被用于产肉的动物(家畜)中。
因此，需要一种克服了现有技术的一种或多种限止的可注射头孢喹肟延长释放药物组合物。该组合物提供具有可接受的技术特征的头孢喹肟的延长释放制剂，并且在不期望多次使用该化合物的情况下可以使用头孢喹肟抗菌素。
本发明提供了一种具有有利特性的可注射头孢喹肟组合物。
本发明提供了一种含有头孢喹肟和延长释放载体的可注射药物组合物，其特征在于该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝的混合物。
延长释放载体是一种以导致延长效果的方式释放头孢喹肟的组合物，特别地，与单独的可药用油相比，头孢喹肟的有效血浆浓度的持续时间得到了延长。
本发明组合物包括作为增稠剂的二硬脂酸铝或二硬脂酸铝和本领域已知的用于非肠道药用的其它增稠剂的混合物。
二硬脂酸铝是铝与从脂肪中获得的固体有机酸混合物的一种化合物，它主要由各种比例的硬脂酸铝和棕榈酸铝组成。通常硬脂酸铝含有从C14至C26脂肪酸的脂肪中获得的有机固体酸。
单硬脂酸铝(USP-NF19)是铝与从脂肪中获得的固体有机酸混合物的一种化合物，它主要由各种比例的单硬脂酸铝和单棕榈酸铝组成。以干燥基质计算，它含有相当于不少于14.5％和不超过16.5％的Al2O3(相当于含有7.7重量％到8.7重量％的铝)。
本发明使用的硬脂酸铝的类型在下文中称作二硬脂酸铝，其含有相当于不少于7.5重量％的铝。可通过原子吸收光谱(AAS)测量铝含量。
优选含有相当于3.0-7.0重量％铝的二硬脂酸铝，更优选铝含量为4.0-6.0％，特别优选为4.5-5.0重量％(AAS测量)。
特别有用的是CAS 97404-28-9描述的化合物，例如StockbridgeLtd.的“硬脂酸铝M 132 H6”。
注射药物制剂中的增稠剂通常对维持组合物具有良好的悬浮性并且增加组合物的粘度有用，对可注射性没有不良作用。
可注射性意味着悬浮液能够很容易地通过16至18号标准的针头从安瓿/玻璃瓶中取出进入注射器，接着再通过16至18号标准的针头从所述注射器中进行肌内(im)和皮下(sc)注射。
在优选实施方案中，提供了一种本发明的组合物，其特征在于它含有含量为1.0-4.0重量％的二硬脂酸铝，优选为2.5-3.5重量％，更优选3.0重量％。
本专利申请中“重量”表示占组合物总重量的重量百分比。
延长释放载体进一步包括药学可接受的油。通常，药物组合物中所用的油是天然的，例如植物的、半合成的或合成的单-、双-、或三甘油酯。植物油例如芝麻油、橄榄油、棉籽油、蓖麻油、花生油、椰子油。
在优选实施方案中，提供了一种本发明的药物组合物，其特征在于该油是低粘度的中等链甘油三酯或中等链甘油三酯的混合物。
中等链甘油三酯(MCT)具有含6-12个碳原子的脂肪酸链，医用级别的MCT油的每条链具有8-10个碳原子。
MCT油可含有C8-C10脂肪酸的甘油三酯，或这些脂肪酸的丙二醇二酯或甘油三酯和丙二醇二酯的混合物。优选地，这些C8-C10脂肪酸为完全饱和的，例如正辛酸和正癸酸。它们可以方便地通过下述方法制备将天然存在的植物(例如椰子)油进行工业分馏，主要得到C8-10脂肪酸，接着将这些酸用所选择的醇酯化。
具有所需组成的分馏后的植物油是商业上可得到的。这种油的所有权实例有作为癸酸/辛酸甘油三酯的Miglyol812以及作为丙二醇二辛酸酯/癸酸酯的Miglyol840。
这些油等价物例如AlkoMCT KFG、AlkoTC、Calgene CC-33、Calgene CC-33-F、Calgene CC-33-L、Calgene CC-33-S、Captex300、Captex355、Crodamol GTCC、Estasan GT 8-40 3578、Estasan GT8-60 3575、Estasan GT 8-60 3580、Estasan GT 8-65 3577、EstasanGT 8-65 3581、Estasan GT 8-70 3579、LabrafacLIPO、Labrafaclipophile WL 1349、LexolGT-855、LexolGT-865、Miglyol810、Miglyol812、Myritol312、Myritol318、Neobee1053、NeobeeM-5、Neobee0、PelemolCCT、Standamul318、Standamul7105、和Calgene CC-22、Calgene CC-22-S、Captex200、LexolPG-865、Miglyol840、MyritolPC、Neobee1054、NeobeeM-20、PelemolPDD、Standamul302。
最优选的是Miglyol812级。
头孢菌素类是从头孢菌素C——一种通过霉菌假头状孢子头支顶孢属(mould Cephalosporium acremonium)制备的天然抗菌素，衍生得到的半合成抗菌素。头孢菌素属于β-内酰胺类抗菌素，根据它们产生的顺序和引入的侧链的位置和类型分为第一代(例如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉)、第二代(例如头孢羟唑、头孢呋辛、头孢西丁)、第三代(例如头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮)或第四代(头孢吡肟、头孢匹罗、头孢喹肟)产物。头孢菌素目前被广泛用于治疗传染性疾病。
头孢噻肟是第三代和第四代半合成氨基噻唑头孢菌素的第一个代表，在其之后出现了一系列的极性头孢菌素。由于人类用药的发展，从这些化合物选出了头孢匹罗。头孢喹肟是这类药物的另一个代表。
在这里使用的术语“头孢菌素”包括其药学可接受的盐和酯类。
头孢喹肟(INN-国际非专利药品名)是为兽用药而发展的第一个第四代头孢菌素。它是与头孢噻肟相似的半合成氨基噻唑头孢菌素，但在C-3位置具有双环吡啶鎓基团(Isert等人，Seibert等人，29thInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy Houston，Texas，1989)。
第四代头孢菌素具有良好的化学治疗性，即，对宽范围的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性，这对于人用药和兽用药都很重要，另外其副作用也低(Limbert等人，Antimicrob AgentsChemotherap 35，14-19，1991，Caprille等人；J.Vet.Pharmacol.Ther.11，1-32，1988))。头孢喹肟被描述为能稳定地对抗染色体和质粒编码的内酰胺酶。
现已发现头孢喹肟通过注射给药，对治疗家畜(例如牛和猪(特别是牛的Mannheimia haemolytica感染))的呼吸器官感染特别有用。
牛呼吸道感染中最常见的一种病原体Mannheimia haemolytica的MIC90为例如0.25μg/mL。抗菌素的最低血浆浓度水平被认为能有效地控制病原体的水平，其由MIC90(最低抑菌浓度)决定。
本文所使用的术语“头孢喹肟”包括其药学可接受的盐和酯类。
已经建议用各种结晶性头孢菌素的盐治疗细菌感染，例如头孢喹肟二盐酸盐或头孢喹肟硫酸盐或具有特别低溶解度的结晶性头孢菌素加成盐，例如头孢喹肟6-羟基萘酸盐(头孢喹肟萘酸盐)和头孢喹肟盐2，4-二羟基苯甲酸盐(头孢喹肟羟基苯甲酸盐)。通常，所有药学可接受的头孢菌素盐都能引入目前的药物组合物中。头孢喹肟硫酸盐能获得好的效果。
因此，在优选实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于该头孢喹肟是头孢喹肟硫酸盐。
本发明典型的药物组合物包含2.0-20.0重量％的头孢喹肟。优选地，该药物组合物含有含量为5.0-15.0重量％的头孢喹肟，更优选含有7.5-10.0重量％的头孢喹肟。
混悬液中活性成分的粒径大小可以影响再悬浮性和可注射性，也就是说，颗粒尺寸应该足够地小以防止压实或结块，并且促进再悬浮。本发明组合物所用的头孢喹肟能以微粒化或非微粒化形式使用。通常，通过空气喷射研磨机的微粉化，或化合物的研磨或混悬液的湿法研磨获得所需要的头孢菌素粒径的降低。
本发明药物组合物进一步包括本领域已知的其它药用赋形剂。所述的药用赋形剂是例如″Gennaro，RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy″(20.Edition，2000)描述的，在此将其引入作为参考。
所述药物赋形剂的实例是载体材料例如淀粉、淀粉衍生物、蜡、天然或硬化油；流体例如甘油或多元醇；植物油；聚合物或共聚物例如羟乙酸和乳酸的共聚物；表面活性剂；稳定剂；乳化剂；分散剂；稀释剂；增稠剂；防腐剂；缓冲剂；盐和抗氧化剂。
在此预计，如果需要，药物组合物还包括多于一种的药理活性成分。
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤将油和二硬脂酸铝混合得到延长释放载体，然后将头孢菌素悬浮于该延长释放载体中。
更特别的，本发明提供了一种方法，其特征在于将二硬脂酸铝加入油中，接着进行温和的搅拌并加热形成延长释放载体，在加入头孢喹肟之前使混合物冷却。
进一步更具体地说，本发明提供了一种制备延长释放药物组合物的方法，它通常包括以下步骤通过混合二硬脂酸铝和油并使之均匀化制备得到延长释放载体，充分加热使其充分溶解，混合物冷却，然后将头孢喹肟悬浮于经高剪切混合以使二硬脂酸铝沉淀下来的延长释放载体中。
实施例1描述了更详细的制备方法。
本发明更具体的组合物典型地含有7.5-10.0％的头孢喹肟硫酸盐、2.5-3.5％的二硬脂酸铝、以及上至100％的Miglyol812级。
本发明进一步更具体的组合物典型地含有7.5％的头孢喹肟硫酸盐、3.0％二硬脂酸铝、以及上至100％的Miglyol812级。
此外，本发明提供了在含有油和二硬脂酸铝的混合物的延长释放载体中的头孢喹肟在制备用于治疗动物传染性疾病的药物中的用途。
通常，本发明组合物通过本领域已知的任意方式应用于动物。一般通过口服或非肠道对动物进行给药。尽管本发明药物组合物优选通过非肠道给药，例如肌内或皮下注射，通过其它替代途径的治疗也是可能的。
通常，可以将本发明组合物施用给所有需要治疗或预防细菌性传染的动物种类，例如猪、牛、马、山羊、绵羊、猫、狗、家禽和鱼。
可以治疗的具体疾病是呼吸道、泌尿生殖道、软组织细菌性感染以及皮肤感染和乳腺炎或子宫炎。
特定治疗所需的延长释放制剂的特定用量是不同的，这取决于被治疗的宿主动物的物种、年龄和体重，需观察或待治疗的特定疾病，以及根据治疗所选择的特定抗菌素制剂、给药途径和频率。
例如治疗马、绵羊、山羊、家禽和鱼的头孢喹肟硫酸盐的剂量在5-10mg/kg体重之间。被推荐的用于牛的剂量是5mg/kg体重，用于猪、狗和猫的剂量为10mg/kg体重。
实施例实施例1含7.5％头孢喹肟硫酸盐的组合物的制备(100kg)9.4kg头孢喹肟硫酸盐(含79.8％的头孢喹肟)
3.0kg 二硬脂酸铝M 123 H6上至100升 Miglyol8121.加热Miglyol812至130℃2.在连续搅拌下将硬脂酸铝分散到Miglyol812中，保持搅拌直到二硬脂酸铝完全溶解。
3.在均化下，使混合物冷却至60℃。
4.在均化下，加入头孢喹肟硫酸盐。
5.在均化下，使混合物冷却到25℃。
通过下面几个设计用来显示作用和疗效的试验来评价本发明所提供的药物组合物。下述的在牛、猪和狗体内的药物代谢动力学试验显示出在目标物种中测试制剂的延长释放特性。
实施例2所述试验包括在以5mg/kg体重的剂量皮下给药后，将牛(体重270-350kg)用在含有不同含量的头孢喹肟硫酸盐的延长释放制剂中的头孢喹肟硫酸盐进行治疗。受试延长释放制剂含有a)7.5％(w/v)头孢喹肟硫酸盐、3％二硬脂酸铝和100 Miglyol812，b)10％(w/v)头孢喹肟硫酸盐、3％二硬脂酸铝和100 Miglyol812、c和d)15％(w/v)头孢喹肟硫酸盐、3％二硬脂酸铝和100 Miglyol812。所述制剂进行单剂量颈部皮下注射给药。给药后在时间0、1、2、4、6、8、10、12、24、28、30、32、48、52、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。
借助微生物技术(生物流质中的头孢喹肟的定量生物分析)，使用链球菌属(Str.)酿脓链球菌A77作为测试有机体来测定每个血浆样品种的头孢喹肟的浓度。将所述Str.酿脓链球菌A77混悬液和绵羊红细胞加入到Mueller-Hinton琼脂中，然后混合使其降温，形成约2mm厚度的薄层。用移液管将标准样品的等分试样(预计包括试验血浆样品的期望浓度范围的样品浓度)和试验样品加入到直径为13mm的琼脂孔中。在35℃持续培养18个小时之前预扩散一小时。细菌生长的区域显示出溶血现象，无溶血区域的直径被作为是存在的抗菌素含量的测量。抑制区域可被检测的最低标准样品浓度被认为是定量限。
这种含量测定方法的定量限(LOQ)是10ng/mL血浆。在以下的试验中使用这种方法来测定头孢喹肟。


图1显示在以浓度7.5％、10％和15％的头孢喹肟硫酸盐组合物单剂量皮下注射给药后，牛的血浆头孢喹肟浓度(μg/ml)。所获得的结果表明，可以在超过32小时的时间内维持高于MIC90的血浆浓度，从而获得了适合的延长释放曲线。没有发现可检测到的技术问题(可注射性、再悬浮性、动物体内的残留量)。
实施例3在此研究中，对狗(10-20kg体重)以5mg/kg体重和10mg/kg体重的剂量皮下注射给药后，测定了本发明的延长释放头孢喹肟硫酸盐制剂的药物代谢动力学曲线。测试延长释放制剂含有7.5％(w/v)头孢喹肟硫酸盐、3％二硬脂酸铝和100 Miglyol812。所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。给药后在时间0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24、26、28、30、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图2显示对狗进行单剂量皮下注射该制剂后的血浆头孢喹肟浓度(个体动物用μg/mL表示)。所获得的结果表明，可以在超过32小时的时间内维持狗体内有效的血浆浓度，因此获得了适合的延长释放曲线。
实施例4在此研究中，对猪(30-50kg体重)以10mg/kg体重的剂量皮下注射给药后，测定了本发明的延长释放头孢喹肟硫酸盐制剂的药物代谢动力学曲线。测试延长释放制剂含有7.5％(w/v)头孢喹肟硫酸盐、3％二硬脂酸铝和100 Miglyol812。所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。给药后在时间0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24、26、28、30、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本血浆。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图3显示对猪进行单剂量皮下注射该制剂后的血浆头孢喹肟浓度(个别动物用μg/mL表示)。所获得的结果表明，可以在超过24小时的时间内维持猪体内的有效血浆浓度，因此获得了适合的延长释放曲线。
实施例5本研究比较了以纤维素为基质的缓慢释放赋形剂的两种不同的头孢喹肟硫酸盐制剂的药物代谢动力学曲线，各制剂分别以三种不同的剂量(1、3和5mg/kg体重)给药，每个剂量一组三头牛(体重200-400kg)。
测试制剂Lot No.96906/96907头孢喹肟硫酸盐、山梨糖醇酯类、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1(96906)和2(96907)、Miglyol812。
所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。每个动物接受每个制剂给药一次，在两次给药(正交试验)之间有7天的消除期。
给药后在时间0、1、2、4、6、8、24、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。
图4和5显示皮下注射给药Lot No.96906和Lot 96907后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(个体动物)。所获得的结果表明，两种测试制剂不能在超过24小时的时间内维持有治疗作用的血液浓度，因此不能得到适宜的体内药物代谢动力学延长释放曲线。
在进一步试验中，评价了FR 2685203中描述的多种不同的纤维素缓慢释放赋形剂的药物制剂，所获得的结果表明，测试制剂在超过24小时的时间内不能维持有治疗作用的血液浓度。
实施例6本研究通过与油酸乙酯油性悬浮液中的头孢喹肟硫酸盐平行对比试验，评价了5种不同的头孢喹肟硫酸盐制剂的药物代谢动力学曲线。每个制剂以5mg/kg体重的剂量给药，每组3只动物(体重150-210kg)。Lot 970802、970804和97903含有头孢喹肟硫酸盐和以纤维素为基质的赋形剂。Lot 970803含有头孢喹肟萘甲酸盐和以纤维素为基质的赋形剂。Lot 970805含有头孢喹肟硫酸盐和以单硬脂酸铝(AMS)为基质的赋形剂。所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。给药后在时间0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图6显示以5mg/kg体重的剂量率皮下注射该制剂后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(用平均值μg/mL表示)。所获得的结果表明，受试制剂970803、970903、970804、970805不能在超过32小时的时间内维持有治疗作用的血液浓度。制剂970802(基于纤维素)提供了适宜的延长释放曲线，但是由于技术问题(再悬浮性是不可能的)，因此没有考虑它的工业开发。
实施例7本研究通过与参照制剂的平行对比，评价了将在部分氢化植物油基质中的活性成分的微囊化制剂以5mg/kg体重的剂量给予牛(体重145-400kg)后，延长释放头孢喹肟制剂的药物代谢动力学曲线。受试延长释放制剂含有a-d)悬浮于油酸乙酯中的头孢喹肟(对照制剂)，e)悬浮于含水载体溶液中的头孢喹肟硫酸盐。
所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。每个动物接受各制剂给药一次，在两次给药之间有7天的消除期。
给药后在时间0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图7显示在皮下注射该制剂后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(用平均值mg/L表示)。微球制剂(No.e)得到了活性成分的延长释放曲线。但是，常规使用的微球的再悬浮性很差，很快就发生沉积，甚至是在注射器中。因此，对这种形式制剂的工业应用的开发并没有跟进。
实施例8本研究通过在牛(体重200-400kg)中的对照制剂的平行对比试验，评价了不同的延长释放头孢喹肟制剂在5mg/kg体重剂量下的药物代谢动力学曲线。
受试制剂包含0)悬浮在油酸乙酯中的Cobactan 2.5％-头孢喹肟硫酸盐(对照制剂)a)悬浮在油酸乙酯中的Z2/78头孢喹肟硫酸盐(237.1mg)+羟甲基纤维素(50mg)b)悬浮在油酸乙酯中的Z2/79头孢喹肟硫酸盐(237.1mg)+羟乙酸淀粉钠(300mg)c)悬浮在油酸乙酯中的Z2/80头孢喹肟萘甲酸盐(271.2mg)+高粘度的羟甲基纤维素(50mg)d)悬浮在油酸乙酯中的Z2/81头孢喹肟萘甲酸盐(271.2mg)+羟乙酸淀粉钠(300mg)所述制剂以单剂量颈部皮下注射给药。给药后在时间0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、24、32、48、56、72和80小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图8显示皮下给药该制剂后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(用平均值μg/mL表示)。所获得的结果表明，测试制剂不能在超过24小时的时间内维持有治疗作用的血液浓度。
实施例9本研究通过与在每组三头牛(体重340-380kg)的头孢喹肟油酸乙酯悬浮液的平行对照，评价了5mg/kg体重剂量的头孢喹肟硫酸盐制剂的药物代谢动力学曲线。受试制剂含有头孢喹肟硫酸盐-对羟基苯甲酸和Miglyol812。
在M.臂三头肌中单剂量注射该制剂。
给药后在时间0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、26、28、32、48、56和72小时处通过颈静脉穿刺收集血液样本。通过生物测定检测血浆样品中的头孢喹肟浓度。
图9显示该制剂单独肌内注射给药后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(个体动物以μg/mL表示)。所获得的结果表明，受试延长释放制剂仅能在12小时内维持有治疗作用的血液浓度。
实施例10通过对牛(体重230-345kg)以3mg或5mg/kg体重的剂量肌内注射和皮下注射以及对猪(41-55kg)以6mg或10mg/kg体重的剂量肌内注射来评价采用SABER油性传递系统的延长释放头孢喹肟制剂的药物代谢动力学曲线。所述SABER传递系统使用高粘度基质的化合物(乙酸异丁酸蔗糖酯，SAIB)来提供控释。当加入少量的溶剂(乙醇(EtOH))、乳酸乙酯(EtLac))时，高粘度的组分SAIB转化为容易注射的液体。一旦进入体内，溶剂消散，将形成半固体的生物可降解的植入物。试验的延长释放制剂是Lot 96557、Lot 96558、Lot 96559。
单剂量颈部皮下注射或M.臂三头肌单剂量肌内注射给药所述制剂。每个动物接受每个制剂一次，在给药之间有7天的消除期。
给药后在时间0、1、4、6、8、24、32、48、56、72和80小时处通过颈静脉穿刺和前腔静脉(猪)穿刺收集血液样本。通过生物分析测定血浆样品中的头孢喹肟浓度。通过所述方法的证实，确定了0.04μg头孢喹肟/mL血浆的定量限(LOQ)。
图10显示对牛肌内注射该制剂后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(μg/mL)。图11显示对牛皮下注射该制剂后，牛血浆中的头孢喹肟浓度(μg/mL)。图12显示对猪肌内注射该制剂后，猪血浆中的头孢喹肟浓度(μg/mL)。
在对牛皮下注射和肌内注射给药、对猪肌内注射给药后，制剂a和b可以低水平得到延长释放药物代谢动力学曲线，但是由于在给药6个月后还能在动物注射部位检测到残留载体，所以没有考虑其工业开发。对猪和牛的全部应用中，制剂c不能得到活性超过32小时的延长释放曲线。
权利要求
1.含有头孢喹肟和延长释放载体的可注射药物组合物，其特征在于该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝的混合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有用量为1.0-4.0重量％的二硬脂酸铝。
3.根据权利要求2的组合物，其特征在于其含有用量为2.5-3.5重量％的二硬脂酸铝。
4.根据权利要求1-3的组合物，其特征在于所述的油是中等链甘油三酯或中等链甘油三酯的混合物。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述的油是Miglyol，优选Miglyol812级。
6.根据权利要求1-6的组合物，其特征在于其含有2.0-20.0重量％的头孢喹肟。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于其含有7.5-10.0重量％的头孢喹肟。
8.根据权利要求1-8的组合物，其特征在于头孢喹肟是头孢喹肟硫酸盐。
9.制备如前述权利要求中任意一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤将油和二硬脂酸铝混合得到延长释放载体，然后将头孢菌素悬浮于该延长释放载体中。
10.在含有油和二硬脂酸铝的混合物的延长释放载体中的头孢喹肟用于制备治疗或预防动物传染性疾病的药物的用途。
全文摘要
头孢喹肟在延长释放载体中的药物组合物，该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝，所述延长释放药物组合物在对动物注射后可使头孢喹肟的有效血浆浓度的持续时间延长。
文档编号A61K31/546GK1705483SQ200380101526
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月20日 优先权日2002年10月25日
发明者P·施密德, A·伯特纳, C·施密特, M·阿伦, C·巴尔博 申请人:阿克佐诺贝尔公司