专利名称：包含曲克芦丁的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含曲克芦丁的药物组合物，具体地说，涉及含有曲克芦丁的速释组合物及其制备方法。
背景技术：
芦丁的可溶性羟乙基化衍生物曲克芦丁(Troxerutin，分子式C33H42O19)，是维脑路通的主要组分，其化学名为7，3’，4’-三羟乙基芦丁，化学结构式如下 曲克芦丁(维脑路通)是具有广泛药理活性的活性物质，在临床上可用于治疗缺血性脑血管病(例如脑血栓形成和脑栓塞)、脑中风、脑出血、动脉硬化、血栓性静脉炎、心肌梗塞；同时能对抗5-羟色胺缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，临床用于治疗通透性增高引起的水肿等，具有疗效确切、安全可靠等特点。与此同时，临床又发现了新的适应症(例如治疗中心性视网膜炎，视网膜水肿等)。
目前生产和使用的曲克芦丁是以7，3’，4’-的羟乙基芦丁为主的混合物，其它成份包括7-羟乙基芦丁、4’，7-二羟乙基芦丁和3’，4’，5，7-四羟乙基芦丁等。国内外上市的曲克芦丁剂型包括口服剂型和注射剂(梅丹等，中国药学杂志1998，33(10)605-608)。在临床上，散剂、片剂、胶囊剂等口服剂型的应用较多，但是均存在一定的缺陷，例如散剂具有主成分含量高、剂量大、溶出快的优点，但与包衣片剂相比，服用不方便；而包衣片则因其配方中使用聚合物、胶类、糖类、不溶性遮光剂及色素等，溶出时间往往会有延迟。上述缺点极大地限制了曲克芦丁的临床应用，例如由于片剂的崩解和溶出都较慢，不适于脑栓塞、脑中风、脑出血或心肌梗塞的急救；片剂和胶囊剂不适于特定人群(例如老人、吞咽困难的患者)施用等等。然而，已有技术中并未明确教导相应的解决方案。
因此，本领域非常需要开发出新的曲克芦丁口服药物剂型，该制剂在有效地改善产品崩解和溶出特性，希望能在药物快速起效的状况下，发挥特殊的作用(例如用于急救)，同时还能提高患者的治疗依从性。
发明内容
本发明人对制药工艺进行了深入的研究，特别是通过对特定药用赋形剂的筛选、组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。
在本发明中，所述曲克芦丁是指对芦丁进行不同位置的羟乙基取代物的混合物，其中7，3’，4’-羟乙基芦丁的含量优选高于50％(重量)，更优选含有高于60％(重量)的7，3’，4’-羟乙基芦丁，进一步优选高于80％(重量)的7，3’，4’-羟乙基芦丁。有利的是，也可以采用7，3’，4’-羟乙基芦丁单体。适于本发明的活性成分可以是固体、粉末或颗粒、结晶形式提供。
一方面，为了进一步改善和控制所述活性成分的溶出性能及其生物利用度，本发明将其制成了滴丸剂型。现有技术教导了许多活性成分的滴丸制备方法，但是本发明人在先导研究中发现除了水不溶性基质明显不适用于制备曲克芦丁滴丸以外，常规采用原料加入适当溶剂与水溶性基质后，制备的曲克芦丁滴丸的过程中发现二者混合不均匀，导致滴丸表面花斑，滴丸圆整度差，在溶散试验中，溶解时间变长，这表明曲克芦丁滴丸的制备及其理化性能是难于预料的，与传统理论相违背。出现上述问题可能是与曲克芦丁分子结构中含有与多糖相类似的结构有关。
在先导实验的基础上，本发明人确定采用聚乙二醇基质制备曲克芦丁滴丸，所述聚乙二醇优选聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或其混合体系。在一个技术方案中，当采用单一辅料时，优选为聚乙二醇4000；在另一技术方案中，当采用两种或两种以上混合物形式的辅料时，其比例为PEG400∶PEG4000∶PEG6000∶PEG10000＝(0-1)∶(0-1)∶(0-1)∶(0-1)，优选为PEG400∶PEG4000∶PEG6000∶PEG10000＝(0-0.2)∶(0-1)∶(0-0.9)∶(0-0.1)。
本发明药物组合物中曲克芦丁与聚乙二醇的重量比优选为1∶1.5-5.5，进一步优选为1∶2.5-3.5。滴丸完成后，可以采用素丸直接使用；或采用薄膜包衣技术制成包衣滴丸，可有效防止主药的引湿性而导致的滴丸吸湿、溶解粘连现象，保证滴丸在保存中的质量稳定性，所述包衣材料包括例如常规包衣材料或欧巴代包衣材料。
另外，本发明滴丸中示例性组分及其制剂工艺参数选择如下表所列
项目 范围 优选范围聚乙二醇400 0-1 0-0.2聚乙二醇40000-1 0-1聚乙二醇60000-1 0-0.9聚乙二醇10000 0-1 0-0.1主药-基质比例 1∶1.5-5.5 1∶2.5-3.5化料温度60-100℃85-100℃滴制温度60-100℃80-100℃冷凝介质 液体石蜡、二甲基硅油 -8-40℃ 液体石蜡15-18℃，硅冷凝液温度(过低可导致丸型不圆整) 油18-22℃滴头至冷凝液距离0-60cm 25-45cm包衣液浓度 8-20％ 12-15％包衣增重1-8％2-6％本发明包含曲克芦丁的滴丸表面光滑、硬度适当且圆整度好，粒径为3.5mm左右，适于容易地、没有任何不适地给药。下表为曲克芦丁滴丸与市售片剂的比较数据。
项目 滴丸片剂溶散时间(分钟)5.0 325分钟溶出度 95％以上20-40％口感 微甜味 无味外观 亮黄色、愉悦感 红棕色、普通以下实施例旨在进一步说明，并不对本发明范围加以限制。
具体实施例方式
实施例1滴丸(素丸)处方组成用量(mg/粒)曲克芦丁 11(含7，3’，4’-三羟乙基芦丁88％)聚乙二醇4000 27.5制剂工艺按1000粒量投料，主药混合前过筛80目。将主药与辅料按照比例混合均匀；转入化疗罐，加热化疗罐使化料温度为95℃；将药液转入至滴丸机，维持药液温度(滴制温度)为90℃；开始滴制，冷凝介质为液体石蜡，温度为16℃；滴丸机滴头至冷凝液距离25cm。滴制完毕，过滤并擦干得滴丸。
实施例2滴丸(素丸)处方组成用量(mg/粒)曲克芦丁 15(含7，3’，4’-三羟乙基芦丁67％)聚乙二醇4000 18.5聚乙二醇6000 14.5制剂工艺按1000粒量投料，主药混合前过筛80目。将主药与辅料按照比例混合均匀；转入化疗罐，加热化疗罐使化料温度为100℃；将药液转入至滴丸机，维持药液温度(滴制温度)为90℃；开始滴制，冷凝介质为硅油，温度为21℃；滴丸机滴头至冷凝液距离30cm。滴制完毕，过滤并擦干得滴丸。
实施例3滴丸(素丸)处方组成 用量(mg/粒)曲克芦丁 13.5(含7，3’，4’-三羟乙基芦丁74％以上)聚乙二醇4004.2聚乙二醇6000 25.5制剂工艺按1000粒量投料，主药混合前过筛80目。将主药与辅料按照比例混合均匀；转入化疗罐，加热化疗罐使化料温度为100℃；将药液转入至滴丸机，维持药液温度(滴制温度)为85℃；开始滴制，冷凝介质为液体石蜡，温度为18℃；滴丸机滴头至冷凝液距离30cm。滴制完毕，过滤并擦干得滴丸。
实施例4包衣滴丸制剂工艺1).取实施例1所得素丸，进行如下操作。
2).滴丸采用欧巴代II包衣剂，按欧巴代II包衣剂常规配制包衣液，进行包衣。全水为溶剂，包衣液固含量15％。进风温度为85℃，片床温度为35-38℃，雾化压力为1.5bar，包衣锅转速为22转/分，进料流速3.5g/min。产品衣膜强度好，附着力较好，着色均匀。
权利要求
1.一种速释药物组合物，其特征是由曲克芦丁和聚乙二醇组成。
2.权利要求1的组合物，其中聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或它们的混合体系。
3.权利要求2的组合物，其中聚乙二醇是聚乙二醇4000。
4.权利要求1的组合物，所述曲克芦丁中含有高于50％(重量)的7，3’，4’-羟乙基芦丁。
5.权利要求1的组合物，所述曲克芦丁中含有高于60％(重量)的7，3’，4’-羟乙基芦丁。
6.权利要求1的组合物，所述曲克芦丁中含有高于80％(重量)的7，3’，4’-羟乙基芦丁。
7.权利要求1的组合物，其中曲克芦丁与聚乙二醇的重量比为1∶1.5-5.5。
8.权利要求1的组合物，其中曲克芦丁与聚乙二醇的重量比为1∶2.5-3.5。
9.权利要求1至8中任一项的组合物，为滴丸剂型。
10.权利要求9的组合物，进一步包衣为包衣滴丸。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，公开了包含曲克芦丁的药物组合物，具体地说是涉及含有曲克芦丁的滴丸剂，本发明还公开了曲克芦丁滴丸剂的制备方法，本发明的滴丸剂起效快，疗效好。
文档编号A61K31/7042GK1559421SQ200410014270
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月10日 优先权日2004年3月10日
发明者管建立 申请人:管建立