专利名称：抗肿瘤化合物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)及25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物中的应用。
背景技术：
升麻是十分常用的著名中药，主要为毛茛科植物三叶升麻Cimicifugaheracleifolia Kom、兴安升麻C.dahurica Maxim、升麻或绿升麻C.foetida L.的干燥根茎。升麻具有发表透疹，清热解毒，升举阳气的功效；常被用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑，脱肛，子宫脱垂等病症。升麻Cimicifuga foetida L.主要产于云南、贵州、四川、湖北等地，是大量栽培的常用中药材。目前为止，现有技术中未见有新颖的升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)及25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)化合物的报道，更未见有以该化合物为活性成分的药物组合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新上具有药用价值的新颖的升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)及25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)化合物。
本发明的另一目的是提供一种从升麻植物中提取本发明化合物的方法。
本发明进一步的目的是提供一种治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物方面的用途。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案下述结构式所示的抗肿瘤化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)及25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl本发明化合物的制备方法包括取升麻Cimicifuga foetida L.根茎，粉碎后用甲醇提取三次，每次约4小时；甲醇提取液过滤除去药渣后，减压浓缩至蒸不出甲醇；再加一定量的水稀释之后，用石油醚萃取2-3次，回收石油醚后，浓缩得到石油醚提取部位；然后水层再用乙酸乙酯萃取2-3次，回收乙酸乙酯，浓缩得到乙酸乙酯提取部位，乙酸乙酯提取部位反复(2-5次)用硅胶柱层析分离，洗脱液用氯仿甲醇(或氯仿/丙酮)梯度洗脱，洗脱得到化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙；从与化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙极性相近的分离部位中，再经ODS柱层析分离，得到化合物25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙。
本发明化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(以下简称K-5)具有十分显著的抗小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)的活性，IC50为0.35μg/mL；化合物25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(以下简称K-6)同样具有十分显著的抗小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)的活性，IC50为0.14μg/mL；特别是化合物K-6的细胞毒活性已经超过阳性对照常用的抗癌药物顺铂，顺铂对小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)也有显著活性，IC50为0.31μg/mL。
本发明的用于治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
本发明的化合物和组合物可用于制备治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其他辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规尘产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
具体实施例方式下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)(K-5)的制备将升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎2.5Kg粉碎后用甲醇提取三次，每次约4小时；甲醇提取液过滤除去药渣后，减压浓缩至蒸不出甲醇；再加一定量的水稀释之后，用石油醚萃取三次，回收石油醚后，浓缩得到187g石油醚提取部位；然后水层再用乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，浓缩得到214.5g乙酸乙酯提取部位。214.5g乙酸乙酯提取部位用1000g硅胶柱层析分离，洗脱液用氯仿∶甲醇从100∶0；100∶1；50∶1；20∶1到1∶1梯度洗脱，由氯仿/甲醇50∶1洗脱液洗脱得到的部位Fr.3重约13.5g。该分离部位13.5g Fr.3用300g硅胶柱层析再次分离，继续用洗脱液用氯仿∶甲醇从80∶1；60∶1；50∶1梯度洗脱，由氯仿∶甲醇80∶1洗脱液洗脱得到的部分，浓缩后得到分离部位Fr.3.1重约124mg。该分离部位124mg Fr.3.1用80g硅胶柱层析再次分离，继续用洗脱液用氯仿∶甲醇从90∶1洗脱，依次得到两个化合物K-5(21mg)，K-7(80mg)。
K-5化合物C37H58O10，白色粉末，mp143-145℃，[α]D＝25.0°(c0.80，MeOH)。高分辨质谱(HRFABMS)(m/z)661.3944[M-H-OAc]-(计算值C35H55O9，619.3846)。
氢核磁共振谱数据δ(ppm)4.31(1H，m，15-H)，3.44(1H，dd，J＝9.3，3.5Hz，3-H)，2.25(2H，m)1.86(1H，dd，J＝2.8，10.7Hz)(2-H)；2.07(1H，m)1.02(1H，m)(11-H)；1.67(1H，m)1.56(1H，m)(12-H)；1.66(1H，m)0.70(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)(6-H)；1.65(1H，m，20-H)，1.64(1H，m，8-H)，1.53(1H，m)1.16(1H，m)(1-H)；1.52(1H，m)1.12(1H，m)7-H)；1.50(1H，m，17-H)，1.28(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz，5-H)；1.12(3H，s，18-H)，0.46(1H，d，J＝2.8Hz)0.22(1H，d，J＝3.1Hz)(19-H)；0.85(3H，d，J＝5.1Hz，21-H)，1.44(3H，s，26-H)，1.47(3H，s，27-H)，1.18(3H，s，28-H)，1.05(3H，s，29-H)，0.93(3H，s，30-H)。COCH3部分2.11(3H，s，2’-COCH3)。阿拉伯糖部分4.73(1H，d，J＝6.2Hz，1’-H)，5.90(1H，t，J＝6.7Hz，2’-H)，4.17(1H，dd，J＝2.7，7.6Hz，3’-H)，4.26(1H，m，4’-H)，3.74(2H，m，5’-H)。
碳核磁共振谱数据δ(ppm)112.0(s，16-C)，90.2(d，24-C)，88.3(d，3-C)，80.3(d，15-C)，71.3(d，23-C)，71.0(s，25-C)，59.6(d，17-C)，48.7(d，8-C)，47.5(d，5-H)，47.4(s，14-C)，41.9(s，13-C)，41.1(s，4-C)，38.2(t，22-C)，34.2(t，12-C)，32.3(t，1-C)，30.8(t，19-C)，30.0(t，2-C)，27.2(q，26-C)，26.6(s，10-C)，26.5(t，7-C)，26.3(t，11-C)，25.4(q，27-C)，25.4(q，29-C)，24.1(d，20-C)，21.1(t，6-C)，20.1(s，9-C)，19.6(q，18-C)，19.6(q，21-C)，15.3(q，30-C)，11.8(q，28-C)。2’-COCH3部分170.2(s，CO)，21.4(q，COCH3)。阿拉伯糖部分104.5(s，1’-C)，74.4(d，2’-C)，72.5(d，3’-C)，69.8(d，4’-C)，67.3(t，5’-C)。
红外光谱数据IR(KBr)υmax3443，2963，2934，2870，1739，1735，1457，1239，1070cm-1。
K-5化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl化合物K-5的化学结构为升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)实施例225-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)(K-6)的制备将升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎2.5Kg粉碎后用甲醇提取三次，每次约4小时；甲醇提取液过滤除去药渣后，减压浓缩至蒸不出甲醇；再加一定量的水稀释之后，用石油醚萃取三次，回收石油醚后，浓缩得到187g石油醚提取部位；然后水层再用乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，浓缩得到214.5g乙酸乙酯提取部位。214.5g乙酸乙酯提取部位用1000g硅胶柱层析分离，洗脱液用氯仿∶甲醇从100∶0；100∶1；50∶1；20∶1到1∶1梯度洗脱，由氯仿/甲醇50∶1洗脱液洗脱得到的部位Fr.3重约13.5g。该分离部位13.5g Fr.3用300g硅胶柱层析再次分离，继续用洗脱液用氯仿∶甲醇从80∶1；60∶1；50∶1梯度洗脱，由氯仿∶甲醇80∶1洗脱液洗脱得到的部分，浓缩后得到分离部位Fr.3.1重约124mg。该分离部位124mg Fr.3.1用80g硅胶柱层析再次分离，继续用洗脱液用氯仿∶甲醇从90∶1洗脱，依次得到两个化合物K-5(21mg)，K-7(80mg)。由氯仿∶甲醇60∶1洗脱液洗脱得到的部分，浓缩后得到分离部位Fr.3.2重约g。由氯仿∶甲醇50∶1洗脱液洗脱得到的部分，浓缩后得到分离部位Fr.3.3重约221mg。分离部位221mg Fr.3.3用30gODS反相硅胶柱层析再次分离，用甲醇∶水80∶20洗脱得到化合物K-6(17mg)，和K-14(70mg)。
K-6化合物C39H60O11，白色粉末，mp157-159℃，[α]D＝41.1°(c0.75，MeOH)。高分辨质谱(HRFABMS)(m/z)661.3944[M-H-OAc]-(计算值C37H57O10，661.3951)。
氢核磁共振谱数据δ(ppm)4.26(1H，m，15-H)，3.36(1H，dd，J＝9.3，3.5Hz，3-H)，2.24(2H，m)1.85(1H，m，10.7Hz，2-H)，2.11(1H，m)1.17(1H，m)(11-H)；1.67(1H，m)1.56(1H，m)(12-H)；1.66(1H，m)0.70(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)(6-H)；1.67(1H，m，20-H)，1.67(1H，m，8-H)，1.50(1H，m)1.20(1H，m)(1-H)；2.08(1H，m)1.16(1H，m)(7-H)；1.44(1H，d，J＝11.0Hz，17-H)，1.28(1H，dd，J＝3.8，12.1Hz，5-H)；1.13(3H，s，18-H)，0.46(1H，d，J＝3.4Hz)0.22(11，d，J＝3.8Hz)(19-H)。COCH3部分2.09(3H，s，2’-COCH3)，1.95(3H，s，25-COCH3)；0.84(3H，d，J＝6.4Hz，21-H)，1.67(3H，s，26-H)，1.65(3H，s，27-H)，1.17(3H，s，28-H)，1.07(3H，s，29-H)，0.95(3H，s，30-H)。阿拉伯糖部分5.16(1H，d，J＝7.7Hz，1’-H)，5.89(1H，dd，J＝7.8，9.2Hz，2’-H)，4.16(1H，dd，J＝3.2，12.7Hz，3’-H)，4.27(1H，m，4’-H)，4.25(2H，m，5’-H)。
碳核磁共振谱数据δ(ppm)112.5(s，16-C)，86.8(d，24-C)，88.7(d，3-C)，80.2(d，15-C)，71.7(d，23-C)，83.2(s，25-C)，59.4(d，17-C)，48.7(d，8-C)，47.5(d，5-H)，47.2(s，14-C)，41.8(s，13-C)，41.8(s，4-C)，37.9(t，22-C)，34.0(t，12-C)，32.3(t，1-C)，30.9(t，19-C)，30.9(t，2-C)，24.0(q，26-C)，26.3(s，10-C)，26.6(t，7-C)，26.5(t，11-C)，21.5(q，27-C)，22.3(q，29-C)，23.4(d，20-C)，21.4(t，6-C)，20.1(s，9-C)，19.6(q，18-C)，19.6(q，21-C)，15.3(q，30-C)，11.9(q，28-C)。COCH3部分170.2(s，2’-CO)，21.4(q，2’-COCH3)，170.1(s，25-CO)，22.3(q，25-COCH3)。阿拉伯糖部分104.5(s，1’-C)，74.4(d，2’-C)，72.5(d，3’-C)，69.8(d，4’-C)，67.3(t，5’-C)。
红外光谱数据IR(KBr)υmax3444，2961，2936，1739，1313，1200，1166，604cm-1。
K-6化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl化合物K-6的化学结构为25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)实施例3片剂活性成分10mg 乳糖180mg 淀粉55mg 硬脂酸镁5mg制备方法将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例4安瓿剂活性成分2mg 氯化钠10mg制备方法将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例5胶囊剂活性成分10mg 乳糖187mg 硬脂酸镁3mg制备方法将活性成分与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例6实施例1和实施例2化合物的抗肿瘤生物活性作用抗肿瘤生物活性测定方法抗肿瘤活性的评价采用改良的MMT方法。MMT方法是一种日益受到重视的体外抗癌活性评价方法，此方法客观性强，能实现半自动化，比同位素核酸前体参入法简便。但以往该法多用酸化异丙醇等溶剂作为溶解液，使MMT的还原产物—甲臢和蛋白质沉淀等的溶解很不完全，造成更换培养液和剧烈振摇等步骤烦琐，结果的可靠性也随之降低。周建军等针对MMT方法的一些缺陷，做了进一步的改良，Zhou JJ，Yue XF，Han JX et al.ImprovedMTT assay for activity of antitumor agents.Chin J Pharm(中国医药工业杂志)1993，24(10)455-457。改良的MMT方法采用了溶解作用强的三联溶解液，可以不象原来方法中，加MMT之前，需要吸弃或离心去除更换原先的培养液，达到除去其中血清蛋白等成分以免造成干扰，也不必在加MMT生成甲臢后，剧烈振荡培养板助溶。这样不仅操作烦琐，更换培养液要损失20-30％的细胞。周建军等的改良方法简化了操作，还提高了可靠性，更适合于大量抗癌药物的体外筛选和药敏测定。因而本专利中的抗肿瘤活性实验采用改良的MMT方法。
材料和方法试验前准备样品用二甲亚砜溶解成10毫克每毫升的浓度作为储藏液并且在4摄氏度黑暗下保存。样品的储藏液在使用前用未免疫的盐水稀释到试验浓度。
细胞排列和培养小鼠艾氏腹水瘤细胞株、人胃癌细胞株和人乳腺癌细胞株是来自美国模式菌种收集中心。所有的细胞在RPMI-1640介质中生长，加入10％的热钝化的无活性的免疫血清，2纳摩的L-谷氨酸盐，100效价的盘尼西林，100ug/ml的链霉素和PH7.4的10毫摩的HEPES。细胞被保存在37摄氏度下、潮湿的含5％CO2的培养箱中。
细胞生长抑制方法样品对肿瘤细胞的生长抑制是通过微量培养四唑分析法测量的，只有较小的调整。简单地，黏附的肿瘤细胞被播种到96孔的微量培养皿，在加入药剂之前使其粘着24小时，悬浮细胞是在药品加入前播种。每个肿瘤细胞列在不同阶段(粘着细胞是72小时，悬浮细胞是48小时)加入5个浓度(0.01，0.1，1，10，100mg/ml)的样品，并且每个浓度重复三次。在加入样品后的末期把5mg/ml的MTT加入到每个孔中，并把培养皿放在37摄氏度的条件下培养4小时，然后再加入三相混合溶液(10％的SDS，5％的异丙醇和0.012摩的盐酸)，再把培养皿放在37摄氏度下培养12-20小时。在570纳米的感光镜上读取光密度。样品对肿瘤的细胞毒性是用IC50值表达的，并且用LOGIT方法进行计算。
表1化合物K-5，K-6样品对肿瘤细胞的抑制率 EAC 小鼠艾氏腹水瘤细胞株；SGC-7901人胃癌细胞株；A231人乳腺癌细胞株。
抗肿瘤生物活性的测定结果表2化合物K-5，K-6对小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)、人胃癌细胞株(SGC7901)和人乳腺癌细胞株(A231)的细胞毒活性IC50(μg/mL)试验化合物分子量 EAC SGC7901 A231(MW)化合物K-5 662 0.3510～100 4.46化合物K-6 704 0.1410～100 7.19cis-platin 0.310.170.87(阳性对照，顺铂)从表1和表2可以看出化合物K-5具有十分显著的抗小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)的活性，IC50为0.35μg/mL；化合物K-6同样具有十分显著的抗小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)的活性，IC50为0.14μg/mL；特别是化合物K-6的细胞毒活性已经超过阳性对照常用的抗癌药物顺铂，顺铂对小鼠艾氏腹水瘤细胞株(EAC)也有显著活性，IC50为0.31μg/mL。但是化合物K-5、化合物K-6对人胃癌细胞株(SGC7901)和人乳腺癌细胞株(A231)的细胞毒活性则比阳性对照常用的抗癌药物顺铂要弱一些。由此可以化合物K-5、K-6的抗肿瘤活性在靶点上具有一定的特殊性，是十分有意义的抗肿瘤化合物。
权利要求
1.下述结构式所示的抗肿瘤化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′-O-acetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)及25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25-O-diacetylcimigenol-3-O-α-L-arabinopyranoside)升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙化合物的化学结构 R＝2′-O-acetyl-O-arabinoyl
2.权利要求1化合物的制备方法，该方法包括取升麻Cimicifuga foetida L.根茎，粉碎后用甲醇提取三次，每次约4小时；甲醇提取液过滤除去药渣后，减压浓缩至蒸不出甲醇；再加一定量的水稀释之后，用石油醚萃取2-3次，回收石油醚后，浓缩得到石油醚提取部位；然后水层再用乙酸乙酯萃取2-3次，回收乙酸乙酯，浓缩得到乙酸乙酯提取部位，乙酸乙酯提取部位反复(2-5次)用硅胶柱层析分离，洗脱液用氯仿甲醇(或氯仿/丙酮)梯度洗脱，洗脱得到化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙；从与化合物升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙极性相近的分离部位中，再经ODS柱层析分离，得到化合物25-乙酰-升麻醇-3-O-α-L-(2’-O-乙酰)阿拉伯吡喃糖甙。
3.用于治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1化合物在制备治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新颖的升麻醇－3－O－α－L－(2’－O－乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′－O－acetylcimigenol－3－O－α－L－arabinopyranoside)及25－乙酰－升麻醇－3－O－α－L－(2’－O－乙酰)阿拉伯吡喃糖甙(2′，25－O－diacetyleimigenol－3－O－α－L－arabinopyranoside)，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗腹水瘤、胃癌、乳腺癌的药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK1613867SQ20041004050
公开日2005年5月11日 申请日期2004年8月19日 优先权日2004年8月19日
发明者邱明华, 孙丽荣, 卿晨, 张艳丽, 裴盛基 申请人:中国科学院昆明植物研究所