专利名称：一种含有丹栀提取物的软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药口服制剂，更具体的说，是一种含有丹栀提取物的软胶囊及其制备方法。
背景技术：
本发明含有丹栀提取物的软胶囊方剂，出自加味逍遥丸，亦称丹栀逍遥丸。它为中医经典方药，收载于中国药典2000版一部，由柴胡、牡丹皮、栀子、白芍等9味中药材粉碎混匀，另取生姜煎液泛丸而成。具舒肝清热，健脾养血之功。主治肝郁血虚，肝脾不和。两胁胀痛，头晕目眩，倦怠食少，月经不调。脐腹胀痛。口服一次6克，100粒。由于剂型古老，生产工艺原始，存在着剂量较大，服用不便，崩解时限长，吸收较慢，而且易虫蛀，不利于服用、储存和携带等问题。
近年来，业界人士相继开发了片剂、硬胶囊、冲剂等口服剂型，虽克服了水丸的一些缺点，但由于该处方中有多味含挥发性油类药材，上述丸剂、片剂、硬胶囊、冲剂等口服剂型，常常在自然条件下，挥发性油类有效成分随着时间的延长而散失，不能长久保留，影响了药物质量与疗效。
发明内容
为了提高该口服制剂的稳定性及疗效，本发明在克服现有剂型的缺点与不足的基础上，提供了一种含有丹栀提取物的稳定制剂即软胶囊制剂。
本发明还提供了软胶囊制剂的制备方法。因软胶囊完全密封，能防止挥发性油类散失，使药物有效成分得以充分和长久的保留，质量稳定。
本发明的软胶囊制剂由药液和囊壳两部分组成，药液由丹栀提取物和药用辅料组成。囊壳由明胶、水、甘油和防腐剂组成。其中，药液按重量计，每粒含有丹栀提取物50-1000mg。
所述的软胶囊，配方中包含各组份 重量为克/粒丹栀提取物 0.08-0.8药用辅料0.06-1.2囊壳物料0.05-0.6上述配方仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明产品的范围不受该配方的局限。
本发明所述的丹栀提取物的制备可采用下述方法获得a.按处方量称取柴胡、当归、白术(麸炒)、牡丹皮、薄荷加生姜，提取挥发油，蒸馏后的水溶液和药渣另器保存。
b.按处方量称取白芍、茯苓、栀子、甘草加水煎煮二次，第二次与蒸馏后的药渣合并煎煮，c.合并煎液和蒸馏后的水溶液，缩至相对密度1.1-1.2(60℃)的浸膏，放冷，加入乙醇使含醇量达50-75％；搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；或浓缩至相对密度1.25-1.35(60℃)的浸膏，在70℃下真空干燥，粉碎过筛，制得丹栀提取物(加味逍遥)的干浸膏细粉。
所述的药用辅料包括稀释剂(分散介质)、抗氧剂、助悬剂、湿润剂。
稀释剂(分散介质)是植物油、矿物油、聚乙二醇、丙二醇、液体石蜡的一种或几种。
抗氧剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、D-木糖、木糖醇、甘氨酸、a-生育酚、a-醋酸生育酚、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、植酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾中的一种和几种。
助悬剂是蜂蜡、油蜡混合物、单硬脂酸铝、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂、黄原胶、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。
所述的油蜡混合物是指蜡(如黄蜡)与油(如棕榈油、氢化棕榈油)按一定比例混合。
湿润剂是豆磷脂、吐温(如吐温-20、吐温-80)、司盘。
所述的防腐剂为丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、丁香油、山梨酸、山梨酸甲酯、苯甲酸、苯甲醇中的一种或几种。
本发明所述的软胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤(1)取明胶、水搅拌至溶解，加入甘油和适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气泡后，保温待用。
(2)按处方量称取浸膏或干浸膏粉及挥发油，与药用辅料混合，搅拌均匀，制成混悬液，室温静置。
(3)将配好的药液倒入药液斗中，用模具压制成软胶囊。
在研究丹栀提取物软胶囊(以下称为逍遥软胶囊)的过程中解决了以下主要难题1.囊壳配方中药软胶囊的囊壳是一个关健，它直接关系到胶囊的成型与美观，需根据提取物性质进行实验研究。加味逍遥软胶囊配方中明胶、甘油配比难以掌握。如配比不合适，囊壳较软容易挤压变形；囊壳较硬、脆，软胶囊易破裂、漏液，影响软胶囊的质量稳定及崩解时间。因此，我们对囊壳的明胶、甘油的配比进行了详细的实验研究，根据囊心物的性质确定了一个较好的配比。
一般囊壳中含有明胶6-10份、水6-12份、甘油2-6份和防腐剂。我们经实验优选明胶10份，甘油3.4-4.0份，制成的软胶囊最好。具体实验如下称取明胶10份量，加入不锈钢溶胶罐中、再加入适量水，加热70-80℃搅拌3小时，再分别加入不同试验用量的甘油，防腐剂，搅拌，混合均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中，70℃保温静置。压胶丸，留样考查。样品在35-40℃，相对温度75％以上恒温干燥箱中保存90天，进行加速实验，观察囊壳外观及物理性质。实验结果表明囊壳配方中含2.4份甘油，制成的软胶囊硬、脆。
囊壳配方中含3.0份甘油，制成的软胶囊也较硬、脆。
囊壳配方中含甘油3.4-4.0份甘油，制成的软胶囊较好。
囊壳配方中含4.5份甘油，制成的软胶囊较软、易吸潮。
囊壳配方中含5.0份甘油，制成的软胶囊太软、更易吸潮。
上述实验表明囊壳配方中应含有明胶、甘油以10份明胶3.4-4.0份甘油，制成的软胶囊较好。
说明上述实验所选择的囊壳配方是以提取物干膏粉加入辅料为内容物压制的软胶囊，若用稠膏可对上述配比进行适当调整。
2.助悬剂的选择由于该方含药味较多，提取物成分复杂，如果药液配制不当，既影响软胶囊的包结，同时制成软胶囊放置后，内容物易出现分层、不均匀、稳定性差等情况。因此，我们根据该药提取物的性质，通过大量比较实验，在药液的配制时，加入了蜂蜡-棕榈油，使配制的混悬药液达到了(1)灌装前为稠膏状态，药液能均匀分布。(2)在35-40℃能保持流动状态。(3)药液的混悬性与流动性之间达到相对的平衡。(4)配制后药液放置20天，通过沉降比测定，F值高于0.98，表明配制的药液混悬体系稳定。(5)压制胶囊后，样品在35-40℃，相对温度75％以上恒温干燥箱中保存90天，软胶囊内容物未出现分层现象。
基于上述，在药液配制中加入蜂蜡-棕榈油的混合物，能很好的将提取物悬浮于辅料中，药液能够长时间均匀、不分层、保持稳定。
所述的软胶囊配方如下各组份 重量为克/粒丹栀提取物 0.08-0.8囊壳物料0.05-0.6
药用辅料0.06-1.2(药用辅料中含有蜂蜡与棕榈油0.01-0.5，其中蜡棕榈油(还可另加入氢化棕榈油)为1∶1-4。
注上述配方仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的产品范围不受该配方的局限。
本发明的丹栀提取物软胶囊(加味逍遥软胶囊)与现有的其它剂型相比，具有如下的优点将提出的挥发油溶于软胶囊的药用辅料中，而将药材提取的浸膏或干浸膏悬浮于辅料中，外有胶衣密封包裹。可防止挥发性油类散失，使药物有效成分得以充分和长久的保留。克服了片剂、颗粒剂等剂型中挥发油易散失的缺点。另外药物分散在油状体后再包结成软胶囊，这样药物分散面积大，崩解后能及时起效，同时具有装量准确，质量稳定，携带和使用均方便的优点。
下面通过实验实施例进一步说明本发明的积极效果1、本发明的丹栀提取物软胶囊置室温放置3个月，进行稳定性观察，结果见表1表1稳定性实验研究结果 批号200316
2、本发明的丹栀提取物软胶囊置于35-40℃，相对温度75％以上恒温干燥箱中保存90天，进行加速实验观察，结果见表2表2加速稳定性实验研究结果批号200317
说明崩解实验参照2000版药典规定，软胶囊经崩解时限检查，应在1小时内全部崩解并通过筛网。上述崩解实验结果均符合药典规定。
研究结果显示常规检查，无论是室温放置还是高温、高湿的加速实验，胶丸均无外壳变形、破裂、内容物溢出现象。同时，崩解实验、定性鉴别、含量测定有效成分均稳定，说明本发明的丹栀提取物软胶囊制剂稳定性好。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。本发明其详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不局限于此。
首先丹栀提取物由下述方法制备按处方量取柴胡214克、当归214克、白术(麸炒)214克、牡丹皮320克、薄荷44克加生姜70克，提取挥发油，蒸馏后的水溶液和药渣另器保存。白芍214克、茯苓214克、栀子(姜炙)320克、甘草170克加水煎煮二次，第二次与蒸馏后的药渣合并煎煮，合并煎液和蒸馏后的水溶液，缩至相对密度1.1-1.2(60℃)的浸膏，放冷，加入乙醇使含醇量达50-75％；搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；或浓缩至相对密度1.25-1.35(60℃)的浸膏，在70℃下真空干燥，粉碎过筛，制得加味逍遥干浸膏。
实施例1组份量(克/粒)提取物 0.28色拉油 0.23蜂蜡0.018棕榈油 0.044大豆磷酯0.024明胶0.15
水 0.14甘油0.06对羟基苯甲酸甲酯0.004实施例2组份量(克/粒)提取物 0.12豆油0.15蜡 0.04棕榈油 0.07氢化棕榈油 0.05明胶0.12水 0.12甘油0.046对羟基苯甲酸甲酯0.0029对羟基苯甲酸乙酯0.0001实施例3组份量(克/粒)提取物 0.46丙二醇 0.038聚乙二醇0.16a-生育酚0.001甲基纤维素 0.002明胶0.16水 0.15甘油0.06对羟基苯甲酸甲酯0.004
上述1-3实施例的含有丹栀提取物软胶囊制剂的制备工艺具体为(1)取明胶、纯水、搅拌至溶解，加入甘油和适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气泡后，保温待用。
(2)按处方量称取浸膏及挥发油，与药用辅料混合，搅拌均匀，制成混悬液，室温静置。
(3)将配好的药液倒入药液斗中，用模具压制成软胶囊。经定型、干燥、选丸、将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)、干燥后分装。
权利要求
1.一种含有丹栀提取物的软胶囊，由药液和囊壳两部分组成，其特征在于药液由丹栀提取物及药用辅料组成；囊壳由明胶、水、甘油以及防腐剂组成；其中，药液按重量计，每粒含有丹栀提取物50-1000mg。
2.如权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，配方中包含各组份重量为克/粒丹栀提取物0.08-0.8药用辅料 0.06-1.2囊壳物料 0.05-0.6
3.如权利要求1或2所述的软胶囊，其中，所述的丹栀提取物，是指按处方药量称取各药材，经提取所得的挥发油；以及提取液经浓缩后，所得的稠膏或稠膏经干燥粉碎后的细粉。
4.如权利要求1或2所述的软胶囊，其中，囊壳中含明胶6-10份、水6-12份、甘油2-6份以及防腐剂。
5.如权利要求1或2所述的软胶囊，其特征在于，药用辅料为稀释剂、抗氧剂、助悬剂、湿润剂。
6.如权利要求5所述的软胶囊，其特征在于，所述的稀释剂是植物油、矿物油、聚乙二醇、丙二醇、液体石蜡的一种或几种；抗氧剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、D-木糖、木糖醇、甘氨酸、a-生育酚、a-醋酸生育酚、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、植酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾中的一种和几种；助悬剂是蜂蜡、油蜡混合物、单硬脂酸铝、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、琼脂、黄原胶、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种；湿润剂是豆磷脂、吐温、司盘。
7.如权利要求6所述的软胶囊，其特征在于，所述的油蜡混合物是蜡与棕榈油、氢化棕榈油的一种或多种按一定比例混合。
8.如权利要求1所述的软胶囊，其特征在于，囊壳中防腐剂为丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、丁香油、山梨酸、山梨酸甲酯、苯甲酸、苯甲醇中的一种或几种。
9.一种含有丹栀提取物软胶囊的制备方法，包括以下步骤(1)取明胶、水搅拌至溶解，加入甘油和适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气泡后，保温待用；(2)按处方量称取丹栀浸膏或干浸膏、挥发油，与药用辅料混合，搅拌均匀，制成混悬液，室温静置；(3)将配好的药液倒入药液斗中，用模具压制成软胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种含有丹栀提取物的软胶囊及其制备方法，由药液和囊壳两部分组成；药液由丹栀提取物及药用辅料组成；囊壳由明胶、水、甘油和防腐剂组成；其中，药液按重量计，每粒含有丹栀提取物50－1000mg。制备工艺为取明胶、水加热溶解后加甘油、适量防腐剂，混匀，真空脱气；取丹栀提取物与药用辅料混匀，用模具压制成软胶囊。本产品和现有剂型相比，因软胶囊完全密封，能防止挥发油类的散失，使药物有效成分得以充分保留。另外，具有药物分散面积大，崩解后能及时起效，同时具有装量准确，质量稳定，携带和使用方便等优点。
文档编号A61K9/48GK1754560SQ20041007223
公开日2006年4月5日 申请日期2004年9月29日 优先权日2004年9月29日
发明者于丽云, 白雪 申请人:天津药物研究院