专利名称：尼扎替丁冻干粉针制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗消化性溃疡的药物尼扎替丁冻干粉针制剂及制备方法。
背景技术：
消化性溃疡包括十二指肠溃疡、胃溃疡、吸入(酸)综合症、消化不良、反流性食管炎和卓-艾综合症等疾病，是危害人体健康的主要疾病之一，而重症患者往往需要注射给药。尼扎替丁是一种新型组胺H2受体拮抗剂药物，美国专利4,375,547报道了该化合物及其制备方法。该药物目前已有固体制剂和水针被使用。由于尼扎替丁在水中极不稳定，受光、热、氧、水等多种因素的影响，在水溶液中的含量很快下降，杂质含量迅速升高，颜色由无色变为黄色，无法满足长期贮存及使用的稳定性要求。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将提供一种有利于保持药物成分的稳定，且便于操作和适于大规模生产的尼扎替丁冻干粉针制剂及其制备方法。该药物可提供静脉滴注给药，避免静脉推注可能导致的毒副作用。
本发明的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是主要成分为尼扎替丁、水性冻干支持剂和助溶剂，并且在尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值为5～11，主要成分的重量比例为尼扎替丁 0.25～3份，冻干支持剂0.1～10份，助溶剂0.1～10份。
试验显示，在上述的尼扎替丁冻干粉针制剂中，所说的水溶性冻干支持剂以选择甘露醇，山梨醇，葡萄糖，乳糖，右旋糖苷，NaCl等中的至少一种为好，其中以甘露醇为优选的水溶性冻干支持剂。
所说的助溶剂以选择卵磷酯、泊洛沙姆、豆磷酯、羟丙基β环糊精等中的至少一种为好，其中以羟丙基β环糊精为优选。加入所说的助溶剂后，可以大大增加药物的溶解度，有利于降低冻干操作的难度，节约成本。在保证安全性的条件下，其加入比例范围可以为3％-40％(重量)。
除上述的各主要成分外，由于本发明的尼扎替丁冻干粉针制剂对pH有特定要求，因此根据需要，还可以使用适当的pH调节剂。例如，可以选择盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、醋酸、偏磷酸、酒石酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、有机胺，及其盐类化合物等制药中常用pH调节剂中的至少一种。
如上述，尼扎替丁在酸性条件下对光、热、氧、水等不稳定。在80℃条件下的试验结果显示，将尼扎替丁的冻干前液(25mg/ml)pH值控制在5以上时，所制得的冻干粉针药物的稳定性可明显提高，而在pH8以上时制得的冻干粉针，以后的降解已非常缓慢。改变冻干前液的pH值对药物稳定性影响的试验结果如下:
因此，为提高药物制剂在贮存过程中稳定，将药物的pH值控制为中性和/或偏碱性的范围内是适宜和需要的。
在上述pH值范围的基础上，如果进一步增高pH值，使碱性过高，会导致在使用时用0.9％Nacl或5％葡萄糖注射剂按常规稀释后，药液的pH值难以降至机体可以承受的正常范围内，对使用者的机体造成不利甚至损害的后果。
进一步的试验结果显示，在本发明尼扎替丁冻干粉针制剂所说的上述pH值范围内，以将尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值控制在7～11范围内更好，并特别以pH8～10为优选。此pH值范围内的药物在使用时，以0.9％NaCl或5％葡萄糖注射剂稀释时，pH值可以在5～10之间，是生物机体可以承受的范围，甚至可以达到接近中性的较佳pH范围，并且也可以使尼扎替丁在溶解后6小时能保持稳定，实现供临床静脉滴注使用的目的，避免了因静脉推注可能导致的毒副作用。
本发明提供的一种便于操作，并适于大规模生产的上述尼扎替丁冻干粉针制剂的制备方法，可以将所说比例量的主要成分用注射用水溶解混合，用适当的pH调节剂将尼扎替丁含量为25mg/ml时混合水溶液的pH值调节至上述所说的范围内，按常规方式用0.1～0.5％的注射剂用活性碳等作脱色、除菌、过滤后罐装，先预冷冻至-70℃～-20℃，保温2～8小时，再在真空条件下(例如可供参考的为1-10Pa)在10～30小时内将温度升高至10℃～50℃并继续保持真空3～10小时，密封保藏。
以下通过具体实施方式
的实例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1药物组成 注射用尼扎替丁100g甘露醇280.0g羟丙基β环糊精80g稀盐酸(pH调节剂) 适量注射用水 2000ml制备成1000支。
制备方法将尼扎替丁、甘露醇、羟丙基β环糊精，加注射用水1900ml，搅拌使溶解，用稀盐酸调节至pH5～7，加入0.3％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至2000ml，测定含量后灌装，每支约2ml预冻至-40℃，保温2小时，然后抽真空并保持在1-10Pa条件下使其冻干。在17个小时内，温度由-40℃升至20℃，继续保持真空5小时，取出加胶塞密封，压铝盖得成品。
对本例中的药物冻干前液与冻干粉针均置于60℃恒温箱中，放置5天后取出作质量检查，结果如下
可见冻干粉针比普通水针具有更好的稳定性。
实施例2药物组成注射用尼扎替丁 100g葡萄糖 300.0g卵磷脂 40g氢氧化钠(pH调节剂) 适量注射用水 2000ml制备成1000支。
制备方法将尼扎替丁、葡萄糖、卵磷酯，加注射用水1900ml，搅拌使溶解，用氢氧化钠调pH8～0.3％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至2000ml，测定含量后，灌装，每支约4ml预冻至-40℃，保温2小时并按上述方式使其冻干，在17个小时内，温度由-40℃升至20℃，继续保持真空5小时，取出加胶塞密封，压铝盖得成品。
实施例3药物组成 注射用尼扎替丁100g氯化钠270.0g豆磷脂40g偏碳酸钠(pH调节剂)适量注射用水 2000ml制备成1000支。
制备方法同实施例2。
实施例4药物组成 注射用尼扎替丁100g右旋糖酐 120.0g泊洛沙姆 30g偏磷酸钠 适量注射用水 2000ml制备成1000支。
制备方法同实施例2。
实施例5药物组成 注射用尼扎替丁300g甘露醇560.0g泊洛沙姆 90g稀盐酸适量注射用水 6000ml制备成1000支。
制备方法将尼扎替丁、甘露醇、泊洛沙姆，加注射用水5900ml，搅拌使溶解，用稀盐酸调pH5～7，加0.3％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至6000ml，测定含量后，灌装，每支约4ml，按同样方式预冻至-40℃，保温2小时并使其冻干，在17个小时内，温度由-40℃升至20℃，继续保持真空5小时，取出加胶塞密封，压铝盖得成品。
实施例6药物组成 注射用尼扎替丁300g葡萄糖450.0g羟丙基β环糊精240g氢氧化钠 适量注射用水 6000ml制备成1000支。
制备方法取处方量尼扎替丁、葡萄糖、卵磷酯，加注射用水5900ml，搅拌使溶解，用氢氧化钠调pH8～11，加0.3％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至6000ml，测定含量后灌装，每支约4ml。同样方式预冻至-40℃，保温2小时并冻干，在17个小时内，温度由-40℃升至20℃，继续保持真空5小时，取出加胶塞密封，压铝盖得成品。
实施例7药物组成 注射用尼扎替丁300g氯化钠405.0g豆磷脂120g碳酸钠适量注射用水 6000ml制备成1000支。
制备方法同实施例6。
实施例8药物组成 注射用尼扎替丁300g右旋糖酐 360.0g泊洛沙姆 90g偏磷酸钠 适量注射用水 6000ml制备成1000支。
制备方法同实施例6。
实施例9药物组成 注射用尼扎替丁300g甘露醇280g泊洛沙姆 90g无水磷酸钠适量注射用水 6000ml制备成1000支。
制备方法同实施例6。
权利要求
1.尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是主要成分为尼扎替丁、水性冻干支持剂和助溶剂，并且在尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值为5～11，主要成分的重量比例为尼扎替丁 0.25～3份，冻干支持剂0.1～10份，助溶剂0.1～10份。
2.如权利要求1所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的水溶性冻干支持剂为甘露醇，山梨醇，葡萄糖，乳糖，右旋糖苷，NaCl中的至少一种。
3.如权利要求2所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的水溶性冻干支持剂为甘露醇。
4.如权利要求1所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的助溶剂为卵磷酯、泊洛沙姆、豆磷酯、羟丙基β环糊精中的至少一种。
5.如权利要求4所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的助溶剂为羟丙基β环糊精。
6.如权利要求1所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的组成中还含有pH调节剂。
7.如权利要求6所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的pH调节剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、醋酸、偏磷酸、酒石酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、有机胺，及其盐类化合物中的至少一种。
8.如权利要求1至7之一所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的在尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值为7～11。
9.如权利要求8所述的尼扎替丁冻干粉针制剂，其特征是所说的在尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值为8～10。
10.制备权利要求1所述尼扎替丁冻干粉针制剂的方法，其特征是将所说的各成分用注射用水溶解混合，将混合水溶液的酸碱度调节至尼扎替丁含量为25mg/ml时的pH值为5～11，脱色除菌后罐装，先预冷冻至-70～-20℃，保温2～8小时，再于真空条件下在10～30小时内将温度升高至10℃～50℃并继续保持真空3～10小时，密封保藏。
全文摘要
尼扎替丁冻干粉针制剂及制备方法。该冻干粉针制剂主要成分为尼扎替丁、水性冻干支持剂和助溶剂，并且在尼扎替丁含量为25mg/ml时的水溶液pH值为5～11，主要成分的重量比例为尼扎替丁0.25～3份，冻干支持剂0.1～10份，助溶剂0.1～10份。
文档编号A61K9/19GK1781482SQ200410081388
公开日2006年6月7日 申请日期2004年12月3日 优先权日2004年12月3日
发明者张留, 张蓉琴, 安丰 申请人:成都摩尔生物医药有限公司