专利名称：包含大环内酯免疫调节剂的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于特别是治疗皮肤疾病的药用组合物。其涉及包括大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和神经酰胺的药用组合物。
现在令人惊讶地发现，当大环内酯T-细胞免疫调节剂和免疫抑制剂与神经酰胺组合使用时，它们以协同方式起作用，导致药理活性增强，以致当以大大低于分别施用时的有效剂量的剂量共同施用时，观察到有效的有益活性、尤其是抗皮炎活性。
因此，本发明涉及包括大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺的联合或组合的新的药用组合物，下文简称为“本发明的组合物”。
大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在本文中应理解为具有包括内酯或内酰胺部分的大环化合物结构的T-细胞免疫调节剂或T-细胞免疫抑制剂。虽然它优选具有至少一些T-细胞免疫调节或免疫抑制活性，但它还可以同时或主要地表现出其它药学性质，例如抗炎活性。
神经酰胺在本文中应理解为鞘氨醇(1，3-二羟基-2-氨基-4-十八烯)的N-酰基脂肪酸衍生物，或其衍生物如糖鞘脂，例如其中酰基衍生自含18至26个碳原子的脂肪酸的鞘氨醇的N-酰基脂肪酸衍生物。它可以是鞘氨醇或植物鞘氨醇衍生物的混合物，含有饱和或不饱和酸，例如无羟基取代的或α-羟基或ω-羟基取代的。如本文所用的术语“神经酰胺”包括天然神经酰胺的合成类似物，例如术语类神经酰胺(pseudoceramide)中已知的。
天然神经酰胺代表角质层脂质的最丰富的组。它们是存在于角质层胞间隙中的结构脂质(J.Invest.Dermat.87758-761)。
本发明的组合物可以适合于全身，如口服或静脉内使用，或者局部使用；优选它们适于局部使用。它们可用于掺入其中的特定活性剂的已知适应症。它们尤其被指明用于皮肤或粘膜疾病，例如具有炎性组分或涉及炎性并发症的皮肤或粘膜疾病，例如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹和干燥病，以及用于恢复角质层中的脂质皮肤屏障。
已经证明口服施用必需不饱和脂肪酸如亚油酸在特应性皮炎患者中具有有益的效果，据推测这是通过功能性神经酰胺的恢复来实现的(B.Melnik等人，Br.J.Dermatol.119547-548)。
适宜的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂例如有FKBP12-结合钙调磷酸酶抑制剂或者有丝分裂原活化激酶调节剂或抑制剂，特别是子囊霉素或雷帕霉素。优选是子囊霉素。虽然大环内酯优选具有至少一些钙调磷酸酶或有丝分裂原活化激酶调节或抑制活性，但它还可以同时或主要地表现出其它药学性质，例如抗炎活性。优选是相对于同类结构的其它成员而言具有相当长的作用活性的化合物，例如经代谢缓慢降解为无活性的产物的化合物，例如子囊霉素。
子囊霉素或雷帕霉素应当理解为子囊霉素或雷帕霉素本身或者它们的衍生物。子囊霉素或雷帕霉素的衍生物应当理解为母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物，它们保留母体化合物的基本结构并调节至少一种生物学性质，如免疫性质。
本文将“抗炎子囊霉素衍生物”定义为在例如过敏性接触性皮炎动物模型中表现出显著的抗炎活性、但在抑制全身免疫应答方面仅具有较低效力的子囊霉素衍生物，即，当局部施用时，其在过敏性接触性皮炎鼠模型中具有高达约0.04％w/v浓度的最小有效剂量(MED)，而当口服施用时，其在同种异体肾移植大鼠模型中的效力比他克莫司(MED 14mg/kg)低至少10倍。(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。这样的化合物优选是亲脂性的。
适宜的子囊霉素例如是在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中所述的那些；具体是
-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182实施例1和式I化合物)；-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11页，
图1；和-(32-脱氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730页，图1)；优选是-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中实施例8)，以下称为“5，6-脱氢子囊霉素”；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337中实施例6d和71)，以下称为“ASD 732”；以及尤其是-吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即式I的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，(EP 427680中实施例66a)，以下还称为“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”
适宜的抗炎子囊霉素衍生物例如是(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。
适宜的雷帕霉素例如是在USP 3’929′992、WO 94/9010以及USP 5′258′389中所述的那些，优选西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)以及依维莫司(RAD001；CerticanR)。
适宜的神经酰胺例如是-天然神经酰胺，例如如J.Invest.dermatol.84(1985)410-412中所述，例如神经酰胺-3[M.Kerscher等人，Eur.J.Dermatology139-43；S.A.Long等人，Arch.Dermatol.Res.277(1985)284-287]；-类神经酰胺(Eur.J.Dermatology139-43；J.Clin.Invest.9489-96)，例如A-类神经酰胺，或者PC-9S(20th World Congress ofDermatology)，巴黎[2002年7月1-5日]，Book II，Poster Abstracts，Abstr.228，p.1S，415)；-基于神经酰胺的屏障修复剂，例如TriCeramR[在包含羊毛脂的水包油载体中含有以重量计2.1％神经酰胺、0.8％游离脂肪酸和0.8％胆固醇]；或者是含有神经酰胺或类神经酰胺的其它药物，或者是影响神经酰胺稳态的其它药物，例如刺激神经酰胺合成的药物如神经酰胺前体，例如必需不饱和脂肪酸如亚油酸，或者是抑制神经酰胺通过例如神经酰胺酶降解的其它药物(神经酰胺酶抑制剂)；优选神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸。
本发明的组合物的亚组包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂、优选如上所定义的抗炎子囊霉素衍生物、尤其是吡美莫司与除单独或以任何数量共同的下述神经酰胺以外的神经酰胺的组合或联合-鞘脂；和/或-C12-24脂肪酸；和/或-神经酰胺酶抑制剂；和/或-糖基神经酰胺；和/或-神经酰胺-3。
在本发明的组合物的另一亚组中，大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂不是他克莫司。在另一亚组中，不是他克莫司和西罗莫司。在另一亚组中，不是他克莫司、西罗莫司和子囊霉素。
特别优选的本发明的组合物是吡美莫司与神经酰胺-3的联合或组合。
优选用于治疗涉及炎症的病症的是其中一种或两种组分具有一定程度的固有抗炎活性的本发明的组合物。特别优选的是包含子囊霉素与神经酰胺的组合、特别是33-表氯-33-脱氧子囊霉素与神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸的组合的组合物。炎性病症例如是特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病。
如本文所用的“治疗”包括预防，即预防性和治愈性治疗。
协同作用例如按照Berenbaum的Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中所述、采用相互作用项校正两种药物机制之间的差异(如Chou等人，Transpl.Proc.26(1994)3043中所述)来进行计算。协同作用指数计算如下 其中，化合物A和B的剂量代表在特定组合中所用的剂量，AE和BE是A和B分别产生相同效果时的单独剂量。若结果小于1，则存在有协同作用；若结果为1，则作用是累加的；若结果大于1，则A和B是拮抗的。通过绘制A的剂量/AEvs.B的剂量/BE的等效线图，可确定最大协同作用的组合。然后可使用沿此等效线图在协同量处、尤其是在最大协同点或接近该点处以两种组分的重量比表示的协同比例来确定含有最佳协同比例的两种化合物的制剂。
活性可例如在用于测试组合物中单个组分的活性的已知分析模型中确定。
本发明还提供了用于以协同有效剂量共同施用大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33-表氯-33-脱氧子囊霉素或5，6-脱氢子囊霉素与神经酰胺如神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸的产品和方法，例如-在患有或有危险患有皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病的对象中治疗或预防所述病症的方法，该方法包括共同施用协同有效量的本发明的组合物；-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备用于以协同有效量与神经酰胺共同施用的药物中的用途；-神经酰胺在制备用于以协同有效量与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制共同施用的药物中的用途；-成套药盒，包含独立单位剂型的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和神经酰胺以及使用说明和任选的其它有助于对组分化合物施用的顺应性的手段，如标签或图，优选其中单位剂型适于以协同有效量施用组分化合物；-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备用于有助于与神经酰胺共同施用的药用药盒中的用途；-神经酰胺在制备用于有助于与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂共同施用的药用药盒中的用途；-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和神经酰胺，作为同时、分别或依次使用的组合药用制剂，优选以协同有效量使用，例如用于治疗或预防皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病；-药用组合物，包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺的组合或联合(例如以协同有效量)以及至少一种可药用的稀释剂或载体，例如用于治疗或预防皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病；以及-制备本发明的组合物的方法，包括将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
协同活性可例如在必需酸缺乏饮食诱导的皮炎大鼠模型中确定，例如如G.Imokawa等人的J.Clin.Invest.94(1994)89-96中所述。
“协同有效量”指分别低于其各自对相关适应症的有效剂量、然而当共同施用(例如以协同比例共同施用，例如如上所计算的比例)时是药学活性的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和神经酰胺的量。此外，“协同有效量”可以指分别等于其各自对相关适应症的有效剂量并产生大于累加作用的结果的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和神经酰胺的量。
大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂存在的摩尔量为略类似于至显著少于神经酰胺的量，优选是后者的一半或更少。因此，大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺的协同重量比适宜地为约10∶1至约1∶50，优选约5∶1至约1∶20，最优选约1∶1至约1∶15，例如约1∶12。
本发明的组合物可以自由组合施用，或者可以将药物配制成固定组合，这极大地方便了患者。
化合物的绝对剂量随多种因素而变，如个体、施用途径、所需持续时间、活性剂的释放速率以及所治疗病症的性质和严重程度。例如，所需的活性剂的量及其释放速率可根据已知的确定具体的血浆活性剂浓度有多长时间维持在对治疗效果而言是可接受的水平上的体外及体内技术来确定。
例如，在预防和治疗皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病中，适宜地施用为维持剂量的约2-3倍的首剂量，然后施用1至2周为维持剂量的约2-3倍的日剂量，随后以每周约5％的速率使剂量递减至维持剂量。通常，口服施用以在大型动物如人中用于预防和治疗特应性或接触性皮炎、干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和神经酰胺如神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸的协同有效量是以协同比例组合或共同施用高达约2mg/kg/天、例如约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天、优选约0.5mg/kg/天的33-表氯-33脱氧子囊霉和高达约50mg/kg/天、例如约0.25mg/kg/天至约50mg/kg/天、优选约2.5mg/kg/天的神经酰胺如神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸，如文中所述。因此，这些化合物的适于口服施用的单位剂型含有约0.5mg至约100mg、优选约3mg至约30mg的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和约10mg至约3000mg、优选约50mg至约500mg的神经酰胺。口服施用的日剂量优选以单剂量服用，但也可分为每天两个、三个或四个剂量服用。对于静脉内注射施用，有效剂量低于口服施用所需的有效剂量，例如为口服剂量的约五分之一。
“共同施用”指本发明的组合物的组分一起或基本同时、例如在15分钟或更短时间内、在相同载体或不同载体中施用，以致例如当口服施用时，两种组分同时存在于胃肠道中。优选化合物作为固定组合施用。
本发明的组合物包括适于经任何常规途径施用的组合物，尤其是适于例如以饮用溶液、片剂或胶囊形式经肠内如口服施用的组合物；或者例如以注射溶液或混悬液形式经胃肠道外施用的组合物；或者局部施用的组合物，例如以皮肤乳膏剂、软膏、滴耳剂、摩丝、香波、溶液、洗液、凝胶、乳胶剂等制剂形式例如用于治疗皮肤或粘膜的炎性病症，例如每种组分的浓度为约0.1％至约10％重量，特别是与渗透促进剂组合或联合，以及例如以眼乳膏剂、凝胶或滴眼制剂的形式应用于眼，例如以可吸入组合物的形式用于治疗肺和气道的炎性病症，以及例如以阴道用片剂的形式应用于粘膜。
本发明的组合物适宜地是乳剂、微乳、预浓缩乳剂或预浓缩微乳，或者是固体分散体，尤其是油包水预浓缩微乳或水包油微乳，其包括协同比例的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和神经酰胺。
本发明的组合物可按照常规方法制备，例如将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
活性剂组分酌情可以是游离形式或可药用盐的形式。
虽然本发明主要考虑恰好两种药学活性组分的组合或联合，但并没有排除其它活性剂如一种其它活性剂的存在，只要它们不与本发明的目的相抵触。
以下实施例用于解释本发明。除非另外指明，化合物是游离的，即中性或碱性形式。
实施例乳膏剂
按照常规制备乳剂的方法进行制备。将子囊霉素和神经酰胺加入加热的均匀油相中，所述油相含有中等链长的甘油三酯、油醇、十六烷基硬脂酰硫酸钠、十六醇、十八醇和单硬脂酸甘油酯。平行地将含有苄醇、丙二醇、柠檬酸和氢氧化钠的水相加热至与油相相同的温度。将油相加入水相并进行匀化。将所得乳膏剂冷却至室温。
权利要求
1.药用组合物，该组合物包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺的组合或联合以及至少一种可药用的稀释剂或载体。
2.权利要求1的组合物，包含33-表氯-33-脱氧子囊霉素与神经酰胺-3、PC-9S或亚油酸的组合或联合。
3.在患有或有危险患有皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病的对象中治疗所述病症的方法，该方法包括共同施用协同有效量的权利要求1的组合物。
4.制备权利要求1的组合物的方法，包括将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与神经酰胺混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
5.成套药盒，包括独立单位剂型的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和神经酰胺以及使用说明。
全文摘要
提供了大环内酯T－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33－表氯－33－脱氧子囊霉素与神经酰胺如神经酰胺－3、LPC－9S或亚油酸的协同组合，特别用于治疗皮肤或粘膜疾病如特应性或接触性皮炎或者干性皮肤、干燥性湿疹或干燥病。
文档编号A61P37/00GK1764455SQ200480008090
公开日2006年4月26日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月4日
发明者M·格拉斯贝格尔, S·希尔施, F·K·迈尔, N·塞卡特, A·施蒂茨 申请人:诺瓦提斯公司