专利名称：金刚藤溶液型固体分散物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种金刚藤制剂。
背景技术：
金刚藤为百合科植物菝葜的根茎，具有清热解毒、消肿散结之功效，临床上主要用于治疗附件炎、附件炎性包块及妇科多种炎症所致下腹疼痛、腰痛、月经不调、痛经、白带黄稠等症，也用于治疗风湿关节痛、跌打损伤、蜂窝组织炎、胃肠炎等。
但目前市场上的制剂产品主要为糖浆剂，也有片剂、胶囊、颗粒剂等，由于活性成份溶出速度缓慢且不完全，导致吸收差、疗效不理想等。
发明内容
本发明的目的是提供一种金刚藤溶液型固体分散物及其应用，以克服上述的缺陷。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物的组分和重量含量包括金刚藤提取物 20～60％增溶剂5～40％载体 20～75％优选的为金刚藤提取物 30～50％增溶剂20～40％载体 30～50％所说的金刚藤提取物可通过已知的方法制得，如CN03114644.9专利等公开的方法进行制备。
所说的增溶剂为表面活性剂，选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、癸酸月桂酸甘油酯或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。从水分散性和安全性方面来看，可优选聚山梨酯20、聚山梨酯80。
表面活性剂的主要作用是增加金刚藤提取物的亲水性，促进其在体内的吸收，表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)越大，其亲水性也越大，作用也就更强。
表面活性剂之所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶团的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小的油滴(非极性中心区)，而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面如波状似的向四周伸入水相中)而成球状体。现认为，胶团可将增溶质稍带极性的分子以其分子的非极性部分插入胶团中的油滴中，其极性部分则伸入水中的表面活性剂的亲水基之间而产生增溶作用。
表面活性剂在低浓度时有溶解脂质的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂质而改变上皮细胞的通透性，降低肠粘膜类脂体的屏障作用。故许多本来按被动扩散难以吸收的药物，加入表面活性剂而使吸收增加。因此HLB值较高的表面活性剂既能增加提取物在水中的溶解度，又能降低肠粘膜类脂体的屏障作用而增加其在体内的吸收。
所说的载体选自聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯或12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。从水分散性及制备工艺上考虑，可优选聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯和泊洛沙姆。
所说的载体以具有一定的HLB值的基质为好，一方面它具有水溶性，能作为水难溶性药物的半固体分散体，且又有一定的脂溶性能，能增加药物在体内的吸收。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物在高温时能热熔，室温时为固体。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物是这样制备的采用熔融法，将载体材料加热至熔融，再加入金刚藤提取物和增溶剂，搅溶即得。
本发明还涉及一种胶囊，包括囊壳和装填在囊壳中的治疗有效量的所说的金刚藤溶液型固体分散物。
为了方便患者使用，可采用本领域公共的方法，在熔融状态下将所制备的金刚藤溶液型固体分散物用胶囊液体灌装机灌制成胶囊，放置室温冷却凝固得金刚藤胶囊制剂。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物，可以用于治疗附件炎、附件炎性包块及妇科多种炎症所致下腹疼痛、腰痛、月经不调、痛经、白带黄稠等症，也用于治疗风湿关节痛、跌打损伤、蜂窝组织炎、胃肠炎等疾病。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物与传统的粉末颗粒装填胶囊相比，可以避免药物粉尘飞扬，有利于劳动保护、降低环境污染；装填量均匀，主药剂量准确；药物分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝，不易氧化吸潮，因而较稳定。与固体分散片相比，无需粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，也无需粉碎、制粒、压片等工序，制备工艺相对简单易行，有利于大规模工业化生产；且不用考虑压片因素的影响，可适宜调整处方以获得最佳的生物利用度。常见的固体分散体中水难溶性药物一般以微粒、微晶和分子状态分散在载体中，若载体选择、制备方法或药物与载体比例不当则制得的固体分散体中药物粒径一般在微米范围。本发明溶液型固体分散物已属于纳米范畴，药物以分子状态分散于载体中，形成均相系统，大大改变了药物原粉的物理性质，也就是纳米技术使得该药物在化学性质和物理学性质之间已无明确的界限。
本发明的金刚藤溶液型固体分散物也可采用本领域公知的方法滴制成滴丸。
按中国药典规定的溶出度方法进行试验，分别以蒸馏水和0.1mol/L的HCL为介质，比较本发明的金刚藤胶囊和市售糖浆剂的溶解性能，结果表明本发明的金刚藤胶囊溶出性能良好，溶出速度和程度相对市售糖浆剂均有明显增加，预示其在体内具有吸收快、生物利用度高的特点。
具体实施例方式
实施例1金刚藤提取物的制备将金刚藤加5倍量的75％乙醇浸泡24h，加热回流提取3次，每次1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩后真空干燥，粉碎成细粉，即得。
实施例2将金刚藤提取物100克，聚山梨酯80 120克，加入到熔融的泊洛沙姆280克中混合，搅拌均匀，加热溶解，脱气，冷却至45℃后用胶囊液体灌装机灌装胶囊1000粒，金刚藤提取物含量为0.1克/粒。
实施例3将金刚藤提取物200克用聚山梨酯20 100克润湿后，加入到熔融的聚乙烯吡咯烷酮200克中，混合，搅拌均匀，加热溶解，脱气，冷却至45℃后用胶囊液体灌装机灌装胶囊1000粒，金刚藤提取物含量为0.2克/粒。
实施例4将金刚藤提取物300克分次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯150克中，充分润湿后加入熔融的聚氧乙烯40硬脂酸酯与泊洛沙姆的混合物(1∶1，重量比)250克，混合，搅拌均匀，加热溶解，脱气，冷却至45℃后用胶囊液体灌装机灌装胶囊1000粒，金刚藤提取物含量为0.3克/粒。
实施例5将金刚藤提取物20克，聚山梨酯80 17克，聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯和泊洛沙姆的混合物(1∶1，重量比)23克混合，65℃条件下搅拌至溶解，脱气，用滴丸机滴制滴丸1000粒，金刚藤提取物含量为0.02克/粒。
实施例6体外抑菌作用制备一系列浓度(0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0、15.0％)的含药培养基，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌用营养琼脂培养基，淋病双球菌用淋病双球菌培养基，白色念珠菌用孟加拉红琼脂培养基。以市售糖浆剂为对照组，和本发明的胶囊比较抑菌效果，同时接种不含药平板作生长对照。结果表明，不含药平板细菌生长良好，金刚藤糖浆剂对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为1.0％，对大肠杆菌的MIC为3.0％，对淋病双球菌的MIC为4.0％，对白色念珠球菌的抑菌作用不明显，MIC大于15.0％；本发明的金刚藤胶囊对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为0.5％，对大肠杆菌的MIC为1.0％，对淋病双球菌的MIC为2.0％，对白色念珠球菌的MIC为10.0％。因此本发明的金刚藤胶囊的抑菌作用比市售金刚藤糖浆要强的多。
实施例7抗炎作用1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组生理盐水组(阴性对照组)；金刚藤糖浆组，60g(生药)/kg；金刚藤胶囊大、中、小剂量组，60g(生药)/kg，40g/kg，20g/kg。每组灌胃给药三天，末次给药后1h，将每只小鼠左耳用100％二甲苯(0.02mL/只)涂抹，15分钟后处死，剪下左右耳，用打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，两耳片重量差即为肿胀程度。结果如下表，本发明的金刚藤胶囊对小鼠耳肿胀的抑制作用要明显优于糖浆剂组。
表1金刚藤制剂对小鼠耳肿胀的影响
2、对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响SD大鼠50只，雌雄各半，随机分5组生理盐水组(阴性对照组)；金刚藤糖浆组，60g(生药)/kg；金刚藤胶囊大、中、小剂量组，60g(生药)/kg，40g/kg，20g/kg。糖浆剂组每日灌服2次，2mL/100g，其余各组每日灌服一次，1.2mL/100g，连续给药三天。末次给药后1h，给每只大鼠右后足皮下注射1％角叉菜胶(0.1mL/只)，用容积法测定给药前及注射角叉菜胶后30、60、120min大鼠右后足容积，求出肿胀度(给药后容积-给药前容积)。结果如下表，本发明的金刚藤胶囊对大鼠足肿胀的抑制作用要明显优于糖浆剂组。
表2金刚藤制剂对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响
实施例8镇痛作用小鼠100只，雌雄各半，随机分5组，每组20只生理盐水组(阴性对照组)；金刚藤糖浆组，60g(生药)/kg；金刚藤胶囊大、中、小剂量组，60g(生药)/kg，40g/kg，20g/kg。每天灌服一次，共三天，末次灌药后1h对各组小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2mL/只，观察20min内小鼠扭体反应情况。结果如下表，可见本发明的金刚藤胶囊比糖浆剂的镇痛作用要强得多。
表3金刚藤制剂的镇痛作用
权利要求
1.一种金刚藤溶液型固体分散物，其特征在于，组分和重量含量包括金刚藤提取物20～60％增溶剂 5～40％载体20～75％所说的增溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、癸酸月桂酸甘油酯或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上；所说的载体选自聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯或12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的金刚藤溶液型固体分散物，其特征在于，增溶剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80，载体为聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯或泊洛沙姆。
3.根据权利要求1或2所述的金刚藤溶液型固体分散物，其特征在于，组分和重量含量为金刚藤提取物30～50％增溶剂 20～40％载体30～50％。
4.一种胶囊，包括囊壳和装填在囊壳中的治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的金刚藤溶液型固体分散物。
5.一种滴丸，包括治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的金刚藤溶液型固体分散物。
6.权利要求1～3任一项所述的金刚藤溶液型固体分散物在制备治疗附件炎、附件炎性包块及妇科多种炎症所致下腹疼痛、腰痛、月经不调、痛经、白带黄稠等症，也用于治疗风湿关节痛、跌打损伤、蜂窝组织炎或胃肠炎疾病中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种金刚藤溶液型固体分散物及其应用。组分和重量含量包括金刚藤提取物20～60％，增溶剂5～40％，载体20～75％。本发明的金刚藤溶液型固体分散物可以避免药物粉尘飞扬，便于装填，不易氧化吸潮，试验结果表明本发明的金刚藤胶囊溶出性能良好，溶出速度和程度均有明显增加，预示在体内具有吸收快、生物利用度高的特点。
文档编号A61P15/00GK1958029SQ20051003095
公开日2007年5月9日 申请日期2005年11月2日 优先权日2005年11月2日
发明者顾林金, 沈航孝 申请人:上海医药工业研究院