专利名称：一种含甘草酸单钾盐的复合制剂及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含甘草酸单钾盐的复合制剂及其制备方法，和其在制备治疗病毒性肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化药物中的应用；属于医药技术领域。
背景技术：
肝炎是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。急性肝炎一般由肝炎病毒引起，慢性肝炎的病因很多，如肝炎病毒、其他肝病、药物因素等，我国的肝炎患者中以病毒性肝炎为主。在已发现的各类病毒性肝炎中以乙型肝炎和丙型肝炎对人类健康危害最重。
肝炎患者呈6月以上肝脏慢性炎症的称为慢性肝炎，慢性肝炎又可分为迁延性肝炎和活动性肝炎两类。
甘草酸单钾盐是从甘草中提取的活性成分甘草酸的钾盐形式，具有抗病毒、抗炎、抗变态反应、免疫调节、肝细胞保护等作用，是一种治疗肝病效果显著的药物。目前已上市的甘草酸单钾盐口服制剂是甘草酸单钾盐的单方制剂，存在体内生物利用度低的缺点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种甘草酸单钾盐组合物，即提供一种含甘草酸单钾盐的复合制剂，为由甘草酸单钾盐、甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、或/和氯化钠、或/和无水亚硫酸钠、或/和依地酸二钠药物组合而成的复方制剂，该药物组合物具有保肝、抗炎、抗过敏、解毒等作用，而且具有副作用小，生物利用度高，适应症广泛等优点。
本发明的另一目的在于提供所述含甘草酸单钾盐的复合制剂的制备方法。
本发明的又一目的在于提供所述含甘草酸单钾盐的复合制剂的新的制剂形式。
本发明的再一目的在于提供所述含甘草酸单钾盐的复合制剂在制备治疗病毒性肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化药物中的应用。
本发明涉及的一种含甘草酸单钾盐的复合制剂，由下述重量配比的组分制成甘草酸单钾盐20-75份，甘氨酸1-800份，L-盐酸半胱氨酸10-28份，和氯化钠10-30份，无水亚硫酸钠10-28份，依地酸二钠1-9份中的一种或两种以上的混合。
其中，所述组分优选由下述重量配比制成甘草酸单钾盐30-55份，甘氨酸300-600份，L-盐酸半胱氨酸15-19份，氯化钠13-25份，无水亚硫酸钠13-18份，依地酸二钠2-6份。
在上述的含甘草酸单钾盐的复合制剂中，所述组分最优选由下述重量配比制成甘草酸单钾盐40份，甘氨酸400份，L-盐酸半胱氨酸18份，氯化钠16份，无水亚硫酸钠16份，依地酸二钠3份。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的质量单位。
本发明所述甘草酸单钾盐组合物中的成分甘草酸单钾盐、甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、依地酸二钠均采用符合药用标准或可用于药品生产的原料，其中甘草酸单钾盐需经重结晶进一步纯化提高纯度。
本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂，其剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的注射剂型，如小容量注射剂、大容量注射剂、粉针制剂、冻干粉针之一。优选的为小容量注射剂、冻干粉针制剂，最优选的为小容量注射剂。
本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂的各种剂型可以按照药学领域常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后制成所需的剂型。
本发明所述含甘草酸单钾盐的复合制剂制成小容量注射剂的制备方法，包括如下步骤以体积百分比计，在浓配罐中加总配制量75％-90％的82℃-88℃注射用水，然后向浓配罐中按重量配比依次加入依地酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单钾盐，充分搅拌使完全溶解，再按配制总体积0.025％-0.035％的量加入活性炭，加热至82℃-88℃，保温25-35分钟，降温至35℃-45℃将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为6.3-6.5，药液再经常规终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得注射剂；其中，甘草酸单钾盐原料需经重结晶提高纯度，制成适用于注射剂的甘草酸单钾盐。
利用本发明的方法制备的含甘草酸单钾盐的复合制剂与已有甘草酸单钾盐单方口服制剂相比具有如下优点(1)处方中加入了甘氨酸和L-盐酸半胱氨酸两种氨基酸，较单方口服制剂疗效更好，副作用更低，可抑制或减轻由于长期大量给予甘草酸盐而引起的电解质代谢异常所造成的伪醛固酮症。
(2)注射制剂起效快、使用方便、解决了甘草酸单钾盐口服制剂的生物利用度低等问题。
利用本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂在制备治疗病毒性肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化药物以及在改善肝功能异常的治疗中的应用。
应用本发明所述含甘草酸单钾盐的复合制剂可明显减轻肝细胞质变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生，从而降低肝硬化的发生率以及促进肝细胞的再生。该药物组合物亦可抑制纤溶酶系统的活化，阻止血清对毛细血管渗透性的促进，抑制膜通透性的亢进，并且有抑制肉芽肿形成的作用，对延迟性过敏反应症也有抑制作用。
本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂的组分中甘草酸单钾盐在体内被葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与肝脏内的类固醇代谢酶(Δ5-β-还原酶)有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，故有明显的皮质激素样和醛固酮样效应，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎、抗过敏、保护膜结构、免疫调节及促进胆色素代谢等；另甘草酸单钾盐在肝脏分解为甘草次酸和葡萄糖醛酸，可与毒性物质结合而起解毒作用。同时，使用本发明的含甘草酸单钾盐的复合制剂，因所述制剂中含有钾离子，可避免同类药物产生低血钾的副作用。
甘氨酸具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠潴留的副作用。
L-盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸；胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用；另L-盐酸半胱氨酸可减轻甘草酸单钾潜在醛固酮样作用及激素样副作用氯化钠为等渗调节剂，用于保证使用本药物时机体渗透压平衡。
无水亚硫酸钠和依地酸二钠作为抗氧剂和稳定剂，保持本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂的成品制剂在使用期限内具有稳定性。
利用本发明所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂通过甘草酸单钾盐、甘氨酸和L-盐酸半胱氨酸，氯化钠、无水亚硫酸钠和依地酸二钠各自不同的侧重作用，相互补充协同作用于机体，充分发挥抗炎、抗过敏、保护膜结构、调节免疫及抗病毒等作用，获得良好的治疗效果。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1取乙酸乙酯10L、乙酸10L混合均匀。无菌条件下，取符合国家药品标准的甘草酸单钾M原料500g加入至乙酸乙酯-乙酸混合液中，搅拌使甘草酸单钾盐溶解，常规过滤除去不溶物，滤液静置，待析出结晶完全后，常规过滤收集结晶析出的固体，即得甘草酸单钾盐高纯度无菌原料。
实施例2取甘草酸单钾盐无菌原料200g、甘氨酸2000g、L-盐酸半胱氨酸100g、氯化钠80g、无水亚硫酸钠80g、依地酸二钠15g(用以配制100000ml小容量注射剂)备用。
在浓配罐中加85℃注射用水85L，然后向浓配罐中按重量配比依次加入依地酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单钾盐，充分搅拌使完全溶解，再按配制总体积0.03％的量加入活性炭，加热至86℃，保温25分钟，降温至40℃将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为6.5，药液再经常规终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得注射剂。
实施例3取甘草酸单钾盐无菌原料150g、甘氨酸1500g、L-盐酸半胱氨酸75g、氯化钠60g、无水亚硫酸钠60g、依地酸二钠11g(用以配制1000瓶250ml规格大容量注射剂)备用。
在浓配罐中加88℃注射用水210L，然后向浓配罐中按重量配比依次加入依地酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单钾盐，充分搅拌使完全溶解，再按配制总体积0.035％的量加入活性炭，加热至88℃，保温30分钟，降温至45℃将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为6.3，药液再经常规终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
实施例4取甘草酸单钾盐无菌原料2g，加入83℃注射用水800ml，搅拌至完全溶解；加入甘氨酸20g、L-盐酸半胱氨酸1.5g、无水亚硫酸钠0.8g，搅拌使完全溶解，加入常规量的右旋糖酐40赋形剂，补加注射用水至1000ml，调pH为6.4；加入配制总体积0.025％的活性炭(经115℃-120℃活化2h)，置于不锈钢容器中，在85℃保温搅拌吸附32分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，预冻6小时，干燥30小时，即得冻干粉针制剂。
实施例5取甘草酸单钾盐无菌原料40g、甘氨酸400g、L-盐酸半胱氨酸18g、氯化钠16g、无水亚硫酸钠16g、依地酸二钠3g(用以配制20000ml小容量注射剂)备用。在浓配罐中加87℃注射用水17L，然后向浓配罐中按重量配比依次加入依地酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单钾盐，充分搅拌使完全溶解，再按配制总体积0.025％的量加入活性炭，加热至84℃，保温35分钟，降温至35℃将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为6.4，药液再经常规终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得注射剂。
实施例6应用实施例5制备的含甘草酸单钾盐的小容量复合注射剂进行抗四氯化碳肝损伤实验。
取昆明种小白鼠40只，体重25～30g，雌雄兼有，随机分为4组，每组10只。一组为正常组以色拉油0.01ml(g.d)腹腔注射，每3天1次，连续2次，并用生理盐水0.03ml(g.d)灌胃，连续6天。其余三组制备肝损伤小鼠模型用0.2％CCl4油溶液腹腔注射，每10g体重用量0.1ml，每3天注射1次，连续2次。肝损伤同时给予生理盐水0.03ml(g.d)灌胃，连续6天，为空白对照组。肝损伤同时用实施例5制备的制剂0.03ml(g.d)灌胃，连续6天，为用药组。肝损伤同时给予复方甘草酸苷注射液0.03ml(g.d)灌胃，连续6天，为阳性对照组。
给药后第7天，将小白鼠断头取血，采用生化分析仪测定血清ALT和AST，并立即取肝脏称湿重。将肝组织用甲醛固定、染色，光镜下肉眼观察肝细胞病理学改变。无明显肝损伤用(-)表示；肝损伤面积小于1/3为轻度肝损伤，用(+)表示；肝损伤面积在1/3～2/3为中度肝损伤，用(++)表示；肝损伤面积大于2/3为重度肝损伤，用(+++)表示。
检测结果如下各组小鼠生化指标测定结果(n＝10)
各组小鼠肝组织病理改变情况(n＝10)
结果表明应用实施例5制备的含甘草酸单钾盐的小容量复合注射剂疗效好。
权利要求
1.一种含甘草酸单钾盐的复合制剂，其特征在于它由下述重量配比的组分制成甘草酸单钾盐20-75份，甘氨酸1-800份，L-盐酸半胱氨酸10-28份，和氯化钠10-30份，无水亚硫酸钠10-28份，依地酸二钠1-9份中的一种或两种以上的混合。
2.根据权利要求1所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂，其特征在于所述组分由下述重量配比制成甘草酸单钾盐30-55份，甘氨酸300-600份，L-盐酸半胱氨酸15-19份，氯化钠13-25份，无水亚硫酸钠13-18份，依地酸二钠2-6份。
3.根据权利要求2所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂，其特征在于所述组分由下述重量配比制成甘草酸单钾盐40份，甘氨酸400份，L-盐酸半胱氨酸18份，氯化钠16份，无水亚硫酸钠16份，依地酸二钠3份。
4.根据权利要求1、2或3所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂，其特征在于所述的制剂是小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂之一。
5.根据权利要求4所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂，其特征在于所述的制剂是小容量注射剂。
6.权利要求5所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤以体积百分比计，在浓配罐中加总配制量75％-90％的82℃-88℃注射用水，然后向浓配罐中按重量配比依次加入依地酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单钾盐，充分搅拌使完全溶解，再按配制总体积0.025％-0.035％的量加入活性炭，加热至82℃-88℃，保温25-35分钟，降温至35℃-45℃将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为6.3-6.5，药液再经常规终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得注射剂；其中，甘草酸单钾盐原料需经重结晶提高纯度，制成适用于注射剂的甘草酸单钾盐。
7.权利要求1-3中任意一项所述的含甘草酸单钾盐的复合制剂在制备治疗病毒性肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含甘草酸单钾盐的复合制剂，由下述重量配比的组分制成甘草酸单钾盐20－75份，甘氨酸1－800份，L－盐酸半胱氨酸10－28份，和氯化钠10－30份，无水亚硫酸钠10－28份，依地酸二钠1－9份中的一种或两种以上的混合。本发明还公开了该复合制剂的制备方法及其在制备治疗病毒性肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化药物中的应用。本发明的复合制剂与已有甘草酸单钾盐单方口服制剂相比具有疗效好、副作用低、起效快、生物利用度高等优点。
文档编号A61P31/20GK1739536SQ20051004458
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者赵桂森, 冯军涛, 王超, 李春民, 李思林 申请人:山东山大康诺制药有限公司