专利名称：盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐(Donepezil)、即盐酸1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶的稳定的多晶型物及其工业制备方法，该盐酸盐公开在US-A 4,895,841或EP-A 296560的实施例4中，该多晶型物作为药物具有突出的功效。
背景技术：
盐酸多奈哌齐显示有乙酰胆碱酯酶抑制剂作用，用于治疗各种老年性痴呆，特别是用于预防、治疗和改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐通常为口服给药，在给药前为销售和贮藏可能要放置一段时间。由于所治疗疾病的性质，最多还要在患者家中存放大约一个月。在贮藏期间，该药物(大批化学药品)耐热和耐湿的稳定性是非常重要的。因此需要更加稳定的盐酸多奈哌齐药物。不过已知尚无盐酸多奈哌齐的多晶型物存在。还没有找到足够稳定的盐酸多奈哌齐药物。
先有技术US-A 4,895,841在实施例4中公开了将盐酸多奈哌齐的粗产物混合物从乙醇/异丙醚中重结晶，可得到纯净的盐酸多奈哌齐。如果有盐酸多奈哌齐的长期更稳定的结晶形式，对销售和贮藏来说更有实际意义。
发明概述考虑到上述问题，本发明人进行了广泛研究。结果发现，能够制得盐酸多奈哌齐的新型(I)至(IV)和(V)的多晶型物，且具有优异的稳定性，从而确立了本发明。本发明提供了五种形式或种类的新颖的盐酸多奈哌齐多晶型物及其工业上具有优异效果的制备方法。
具体来说，本发明涉及由下列化学结构代表的五种盐酸多奈哌齐的多晶型物，该多晶型物是由粉末X射线衍射图案和溴化钾中的红外吸收光谱中出现的峰来规定的。
(X射线衍射图案的测量方法和条件)(1)测量方法按照下列条件，测量每100mg样品的X射线衍射图案。
(2)测量条件靶 Cu滤片单色电压40KV电流20mA狭缝DS1，RS0.15，SS1扫描速度度/分范围5-30采样步长0.02度(红外吸收的测量方法和条件)按照日本药局方记载的一般方法测量溴化钾中的红外吸收光谱。
(1)多晶型物(I)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为463，502，563，589，604，701，750，759，799，860，922，947，972，1012，1038，1104，1120，1128，1175，1192，1218，1250，1267，1316，1368，1410，1433，1440，1455，1472，1502，1591，1606，1644，1684，2412，2530，2559，2595，2620，2717，2840，2858，2924，3004，3074，3259，3373，3547，3589cm-1.
(2)多晶型物(II)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为699，748，762，845，947，1009，1035，1067，1103，1118，1129，1174，1193，1206，1222，1247，1267，1317，1365，1422，1436，1456，1465，1502，1592，1607，1688，2412，2489，2627，2846，2868，2913，2928，3435cm-1.
(3)多晶型物(III)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为559，641，648，702，749，765，786，807，851，872，927，949，966，975，982，1007，1034，1071，1080，1111，1119，1131，1177，1190，1205，1217，1230，1250，1265，1292，1313，1367，1389，1420，1438，1453，1461，1470，1500，1589，1605，1697，2407，2419，2461，2624，2641，2651，2667，2837，2848，2873，2924，2954，2961，2993，3007，3377，3433cm-1.
(4)多晶型物(IV)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为401，431，459，467，490，506，518，561，586，606，631，651，709，758，766，857，944，1009，1041，1106，1119，1132，1213，1225，1265，1304，1318，1429，1458，1470，1500，1589，1605，1630，1647，1683，2562，2577，2608，2634，2689，2717，2836，2924，2949，2989，3007，3032，3061，3322，3376，3422cm-1.
多晶型物(I)至(V)的附加分析数据如下。
(1)多晶型物(I)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为562.7，603.2，700.4，749.6，798.1，859.2，896.0，921.3，946.3，971.8，1038.0，1119.3，1216.8，1266.0，1315.4，1367.7，1454.1，1501.5，1537.8，1555.9，1590.7，1643.7，1681.9，2350.9，2534.0，2922.1，3381.8，3585.2cm-1.
(2)多晶型物(II)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为560.1，698.9，749.1，846.2，947.6，1036.1，1119.3，1222.7，1266.4，1318.7，1364.1，1458.3，1500.9，1522.3，1534.0，1542.6，1560.2，1570.3，1592.0，1637.0，1647.9，1654.4，1689.5，1718.3，1734.7，1751.7，1773.9，1793.8，1830.7，1846.0，1870.1，2345.1，2489.9，2927.9，3448.1cm-1.
(3)多晶型物(III)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为558.3，641.1，702.4，748.5，765.0，786.1，807.3，850.8，872.0，926.8，974.9，1034.1，1071.5，1111.6，1190.1，1216.6，1265.4，1291.9，1312.9，1364.4，1420.2，1438.1，1458.8，1499.1，1522.2，1542.6，1560.1，1570.2，1589.1，1638.8，1647.8，1654.3，1697.3，1718.1，1734.5，1751.4，1773.7，1793.5，1845.8，2345.3，2461.6，2924.2，3447.9cm-1.
(4)多晶型物(IV)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为561.5，709.0，766.2，786.3，804.9，857.0，944.3，979.3，1041.5，1118.7，1264.6，1318.7，1364.1，1458.1，1499.2，1542.5，1560.1，1588.1，1636.6，1647.8，1654.3，1684.3，1718.2，1734.4，1751.4，1773.7，1793.5，1830.5，1845.8，1870.1，2344.8，2369.3，2719.2，2922.9，3324.0cm-1.
(5)多晶型物(V)
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为506.5，559.7，594.4，698.0，740.8，805.1，861.9，948.5，972.1，1039.9，1120.8，1220.7，1264.8，1314.6，1364.1，1458.0，1499.5，1542.5，1560.2，1592.1，1692.9，2500.1，2924.2，2998.9，3422.1cm-1.
本发明中公开的新颖的多晶型物(I)至(V)的熔点与US-A-4,895,841实施例4的熔点是不同的。
US-P-4,895,841中的熔点为211-212℃(分解)，多晶型物(I)的熔点225-226℃(分解)，多晶型物(II)的熔点224-226℃(分解)，多晶型物(III)的熔点229-231℃(分解)，多晶型物(IV)的熔点226-228℃(分解)，
多晶型物(V)的熔点218-220℃(分解)，(无定形的熔点220-222℃(分解))而且，本发明多晶型物按照下列条件测得的热重分析与差热分析(TG-DTA)图案和先有技术相比也是不同的。因此引起注意的是其晶形完全不同于先有技术。
(热重分析与差热分析(TG-DTA)方法和条件)取约3至6mg样品，按照下列条件进行热分析。
对照 空白扫描速度 5℃/分进样 0.7秒上限 300℃下限 室温以下为制备该新颖的多晶型物的详细方法。在这些方法中，“多奈哌齐”指盐酸多奈哌齐的游离碱，即1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶。
(1)多晶型物(I)的制备方法为(1-1)盐酸多奈哌齐从甲醇重结晶，(1-2)将盐酸多奈哌齐溶于甲醇，然后加入二乙醚或二异丙醚，(1-3)将多奈哌齐溶于甲醇，然后加入盐酸或氯化氢，(1-4)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入二异丙醚、和盐酸或氯化氢；或者(1-5)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入盐酸或氯化氢、和二异丙醚，然后在结晶析出后立即过滤。
方法(1-5)是优选的。实施例7对该方法进行了说明。
(2)多晶型物(II)的制备方法为(2-1)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入二乙醚或二异丙醚，(2-2)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入二异丙醚，然后在结晶析出10至30分钟后过滤，(2-3)将多奈哌齐和盐酸或氯化氢溶于乙醇，然后加入二乙醚，
(2-4)将多奈哌齐溶于乙醇，然后加入盐酸或氯化氢，然后浓缩，(2-5)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入盐酸或氯化氢、和二异丙醚；或者(2-6)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入盐酸或氯化氢、和二异丙醚，然后在结晶析出10至60分钟、优选为10至30分钟后过滤。
方法(2-6)是优选的。实施例14对该方法进行了说明。
(3)多晶型物(III)的制备方法为(3-1)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入二乙醚，(3-2)将盐酸多奈哌齐溶于二氯甲烷，然后加入正己烷，(3-3)将多奈哌齐溶于丙酮，然后加入盐酸或氯化氢，(3-4)将多奈哌齐溶于乙酸乙酯，然后加入盐酸或氯化氢，(3-5)将多奈哌齐溶于乙醇，然后加入盐酸或氯化氢，然后加入至少一种选自二乙醚、二异丙醚和正己烷的溶剂，(3-6)按照方法(3-5)，其中所选择的溶剂为二异丙醚，在结晶析出1小时、优选为2小时、更优选为6小时后过滤；或者(3-7)加热多晶型物(I)或(II)。
方法(3-5)和(3-6)是优选的。实施例23和18分别对该方法进行了说明。
(4)多晶型物(IV)的制备方法为(4-1)湿润多晶型物(II)。
实施例24对方法(4-1)进行了说明。
上述方法(1-5)、(2-6)和(3-6)包括将多奈哌齐溶于乙醇，然后加入盐酸或氯化氢，然后加入二异丙醚。这些方法的任何一种通过控制从重结晶到过滤所析出的结晶之间的时间间隔，都能制得多晶型物(I)、(II)或(III)。这些时间间隔可因重结晶条件而异，例如温度、搅拌速率和溶剂体积。通常采用下列措施。
(1)结晶析出后立即过滤，得到多晶型物(I)。
(2)结晶析出10至60分钟、优选为10至30分钟后过滤，得到多晶型物(II)。
(3)结晶析出1小时、优选为2小时、更优选为6小时后过滤，得到多晶型物(III)。
更详细的新颖多晶型物的制备方法如下所述。
(1)多晶型物(I)的制备方法为(1-6)将多奈哌齐溶于甲醇，然后加入盐酸或氯化氢，(1-7)将多奈哌齐溶于甲醇，然后连续加入盐酸或氯化氢和叔丁基甲基醚、二异丙醚或乙酸乙酯，(1-8)将多奈哌齐溶于乙醇、四氢呋喃或乙腈，然后加入盐酸或氯化氢，(1-9)将盐酸多奈哌齐溶于甲醇，然后加入叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或正己烷，(1-10)盐酸多奈哌齐从乙醇重结晶；或者(1-11)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚。
方法(1-7)是优选的。实施例30、31和32对该方法进行了说明。
方法(1-9)也是优选的。实施例39、40和41对该方法进行了说明。
(2)多晶型物(II)的制备方法为(2-7)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入盐酸或氯化氢和叔丁基甲基醚，(2-8)将多奈哌齐溶于异丙醇、丙酮或四氢呋喃，然后加入盐酸或氯化氢，(2-9)将多奈哌齐溶于二氯甲烷，然后连续加入盐酸或氯化氢和二异丙醚，(2-10)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚或二异丙醚，并在10℃以下搅拌，(2-11)将盐酸多奈哌齐溶于二氯甲烷，然后加入叔丁基甲基醚或二异丙醚；或者(2-12)加热盐酸多奈哌齐多晶型物(I)或无定形物。
方法(2-7)是优选的。实施例45对该方法进行了说明。
方法(2-10)也是优选的。实施例52、53和54对该方法进行了说明。
(3)多晶型物(III)的制备方法为(3-8)将多奈哌齐溶于甲醇，然后连续加入盐酸或氯化氢和丙酮，(3-9)将多奈哌齐溶于乙醇，然后连续加入盐酸或氯化氢和叔丁基甲基醚，(3-10)将多奈哌齐溶于乙腈、丙酮、丙酮与水的混合物、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，然后加入盐酸或氯化氢，(3-11)将多奈哌齐溶于乙酸乙酯，然后连续加入盐酸或氯化氢和叔丁基甲基醚，(3-12)将多奈哌齐溶于二甲基亚砜，然后连续加入盐酸或氯化氢和叔丁基甲基醚，(3-13)将多奈哌齐溶于甲苯，然后加入盐酸或氯化氢，(3-14)盐酸多奈哌齐在不低于10℃下从甲醇重结晶，(3-15)将盐酸多奈哌齐溶于甲醇，然后加入叔丁基甲基醚或乙腈，(3-16)将盐酸多奈哌齐溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚或乙腈，并在不低于10℃下搅拌，(3-17)将盐酸多奈哌齐溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，然后加入叔丁基甲基醚，(3-18)盐酸多奈哌齐从异丙醇中重结晶，(3-19)盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)、(II)、(IV)、(V)或无定形体在溶剂中转化；或者(3-20)按照方法(3-19)，其中的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
方法(3-11)是优选的。实施例59对该方法进行了说明。
方法(3-16)也是优选的。实施例72对该方法进行了说明。
方法(3-19)也是优选的。实施例76至95对该方法进行了说明。
(4)多晶型物(IV)的制备方法为(4-2)将多奈哌齐溶于盐酸，然后过滤所析出的结晶，(4-3)将多奈哌齐溶于盐酸，然后加入四氢呋喃，(4-4)将多奈哌齐溶于水与四氢呋喃的混合物，然后加入盐酸或氯化氢，(4-5)将多奈哌齐溶于甲醇、甲苯或正己烷，然后加入盐酸，(4-6)将多奈哌齐溶于甲醇与盐酸的混合物，(4-7)将多奈哌齐溶于水，然后加入盐酸或氯化氢，(4-8)盐酸多奈哌齐从水中重结晶，(4-9)湿润盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)；或者(4-10)湿润盐酸多奈哌齐的无定形物。
方法(4-4)是优选的。实施例101对该方法进行了说明。
方法(4-8)也是优选的。实施例106对该方法进行了说明。
(5)多晶型物(V)的制备方法为(5-1)加热盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)。
实施例109对方法(5-1)进行了说明。
上述为得到多晶型物(III)的方法(3-6)包括将多奈哌齐溶于乙醇，然后加入盐酸或氯化氢，然后再加入二异丙醚，其中结晶的时间取决于搅拌速率、溶剂体积等。不过，高温可缩短结晶时间。实施例96至98对这些因素的改变进行了说明。
本发明提供了伴有乙酰胆碱酯酶活性的疾病的治疗方法，该方法是通过对患者给以一种药理学上有效量的上述多晶型物形式的盐酸多奈哌齐，用以抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
本发明进一步提供了一种治疗组合物，该组合物含有一种药理学上有效量的上述多晶型物形式的盐酸多奈哌齐和一种药理学上可接受的载体。
本发明的多晶型物形式的化合物可有效治疗、预防、缓解、改善等各种老年性痴呆，特别是阿尔茨海默型老年性痴呆；伴有脑中风的脑血管疾病，例如脑出血或脑梗塞、脑动脉硬化、颅脑损伤等；和伴有脑炎、脑性麻痹等的注意力无法集中、语言障碍、意志减弱、情绪改变、注意力缺乏症/极度活跃症、最近记忆障碍、幻想-偏执狂综合征、行为改变等。
本发明的多晶型物形式的化合物进一步具有强大的和高度选择性的乙酰胆碱酯酶作用，该作用使本发明化合物可用作以这种作用为基础的药物。
明确地说，本发明的多晶型物形式的化合物例如对亨廷顿舞蹈病、Pick病和除阿尔茨海默型老年性痴呆以外的迟发性共济失调或迟发性运动障碍是有效的。
当本发明的多晶型物形式的化合物用作用于这些疾病的药物时，可以口服或胃肠外给药。一般来说，是以静脉内、皮下及肌内等注射剂、栓剂或舌下片的形式胃肠外给药。剂量将明显取决于症状；患者的年龄、性别、体重和敏感性；给药方法；给药的时间和间隔，和药物制剂的性质、配方和种类；有效成分的种类，等等，因此对于剂量没有特别的限制。化合物正常的给药剂量可以为成人每人每天大约1.0至300mg、优选为1至100mg，通常分一至四次给药。
药物制剂按照本领域普遍接受的方法制成注射剂、栓剂、舌下片、片剂和胶囊剂型。
制备注射剂时，如果必要的话，将有效成分与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等张剂、防腐剂等混合，然后按照常规方法制成静脉内、皮下或肌内注射剂。在这种情况下，必要时按照常规方法对这些制剂进行冻干也是可能的。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、多乙氧基醚80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉碎的黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、多乙氧基醚80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇和一种蓖麻油脂肪酸的乙酯。
稳定剂的实例包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和乙醚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
附图的说明
图1为多晶型物(I)的粉末X射线衍射图案。
图2为多晶型物(II)的粉末X射线衍射图案。
图3为多晶型物(III)的粉末X射线衍射图案。
图4为多晶型物(IV)的粉末X射线衍射图案。
图5为无定形物的粉末X射线衍射图案。
图6为多晶型物(I)在溴化钾中的红外吸收。
图7为多晶型物(II)在溴化钾中的红外吸收。
图8为多晶型物(III)在溴化钾中的红外吸收。
图9为多晶型物(IV)在溴化钾中的红外吸收。
图10为无定形物在溴化钾中的红外吸收。
图11为多晶型物(I)的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图12为多晶型物(II)的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图13为多晶型物(III)的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图14为多晶型物(IV)的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图15为无定形物的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图16为贮藏在-20℃下的每种多晶型物和无定形物的杂质含量变化。
图17为贮藏在40℃下的每种多晶型物和无定形物的杂质含量变化。
图18为贮藏在60℃下的每种多晶型物和无定形物的杂质含量变化。
图19为贮藏在80℃下的每种多晶型物和无定形物的杂质含量变化。
图20为贮藏在25℃及各种相对湿度条件下的每种多晶型物和无定形物的含水量。
图21为多晶型物(I)的清楚的粉末X射线衍射图案。
图22为多晶型物(II)的清楚的粉末X射线衍射图案。
图23为多晶型物(III)的清楚的粉末X射线衍射图案。
图24为多晶型物(IV)的清楚的粉末X射线衍射图案。
图25为多晶型物(V)的清楚的粉末X射线衍射图案。
图26为无定形物的清楚的粉末X射线衍射图案。
图27为多晶型物(I)在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图28为多晶型物(II)在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图29为多晶型物(III)在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图30为多晶型物(IV)在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图31为多晶型物(V)在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图32为无定形物在溴化钾中的清楚的红外吸收。
图33为多晶型物(I)的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图34为多晶型物(II)的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图35为多晶型物(III)的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图36为多晶型物(IV)的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图37为多晶型物(V)的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图38为无定形物的清楚的热重分析与差热分析(TG-DTA)。
图1至15所示的产物再次用实验方法确认，得到更清楚的图表。
实施例以下实施例更具体地说明本发明。无须多言，本发明技术范围不仅限于这些实施例。
实施例1至8涉及多晶型物(I)的制备方法。
实施例9至15涉及多晶型物(II)的制备方法。
实施例16至27涉及多晶型物(III)的制备方法。
实施例28涉及多晶型物(IV)的制备方法。
对照例1是制备盐酸多奈哌齐的方法。
实施例1盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)
将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。加入10毫升二异丙醚，在冰水浴中搅拌该混合物，过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克标题化合物。
实施例2盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。冷却至室温后，加入10毫升二异丙醚。继续在室温下搅拌30分钟，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克标题化合物。
实施例3盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。开始冷却溶液后，在15℃内温下开始析出结晶。10分钟后，加入10毫升二异丙醚。继续在室温下搅拌1小时，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克标题化合物。
实施例4盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于25毫升甲醇，然后将该混合物在冰水浴中冷却。过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到4.6克标题化合物。
实施例5盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)将0.3克多奈哌齐溶于1.5毫升甲醇，然后加入0.97毫升10％的盐酸在甲醇中的混合物。过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.2克标题化合物。
实施例6盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙醇，然后加入3毫升二异丙醚和0.79毫升10％的盐酸在甲醇中的混合物。过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.2克标题化合物。
实施例7盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。在搅拌下，向其中加入浓盐酸(3.1克)与乙醇(28毫升)的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。结晶析出后10秒钟过滤，在大气压下干燥，得到9.36克标题化合物，收率为85.4％，含水量为5.17％，熔点为225-226℃(分解)。
实施例8盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。在冰水浴中一边搅拌，一边加入600毫升二乙醚。继续在相同条件下搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克标题化合物。
实施例9盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将13.7克多奈哌齐与4.4毫升盐酸溶于100毫升乙醇。在室温下一边搅拌，一边加入200毫升二异丙醚。过滤结晶，在真空下干燥，得到11.2克标题化合物。
实施例10盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将50克多奈哌齐溶于200毫升乙醇。冷却至室温后，加入27.3克的18％氯化氢乙醇溶液。静置1小时后，混合物在真空下浓缩，然后在大气压下干燥所得结晶，得到55.0克标题化合物。
实施例11盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将0.5克多奈哌齐溶于5毫升乙醇。在室温下一边搅拌，一边加入1.31毫升的10％浓盐酸乙醇溶液，然后加入5毫升二异丙醚。结晶析出10分钟后过滤，在大气压下干燥，得到0.4克标题化合物。
实施例12盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)将5.6克盐酸多奈哌齐溶于30毫升乙醇，然后加入100毫升二异丙醚。混合物在冰水浴中冷却。然后过滤结晶，在50℃下干燥三天，得到4.9克标题化合物。
实施例13盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将23.3克盐酸多奈哌齐溶于250毫升乙醇。在冰水浴中一边搅拌，一边加入600毫升二乙醚。静置3小时后，过滤结晶，在85℃下干燥22小时，得到22.7克标题化合物。
实施例14盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。在搅拌下，加入150毫升浓盐酸(3.1克)与乙醇(28毫升)的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。结晶析出15分钟后过滤，在大气压下干燥，得到9.0克标题化合物，收率为82.1％，熔点为224-226℃(分解)。
实施例15盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热下，将40.0克盐酸多奈哌齐溶于700毫升乙醇。在冰水浴中冷却下，加入500毫升二异丙醚，用刮刀摩擦烧瓶壁进行结晶。然后过滤结晶，在50℃下干燥12小时，得到31.4克标题化合物。
实施例16盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将161克盐酸多奈哌齐溶于2000毫升乙醇。冷却至室温后，在搅拌下加入5000毫升二乙醚。然后过滤结晶，在35℃下干燥12小时，得到120克标题化合物，收率为74.5％，含水量为0.15％。
实施例17盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将308克多奈哌齐溶于700毫升乙醇。在搅拌下，连续加入230毫升的10％氯化氢乙醇溶液和5000毫升二乙醚。过滤结晶，在50℃下干燥1小时，然后在60℃下干燥30分钟，然后在85℃下干燥12小时，得到269克标题化合物。
实施例18盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将59克多奈哌齐溶于590毫升乙醇。在冰水浴中冷却下，连续加入17.8克浓盐酸和885毫升二异丙醚。在室温下搅拌过夜后，过滤结晶，在55℃下干燥22小时，得到62克标题化合物。
实施例19盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于100毫升乙醇。冷却至室温后，在搅拌下向其中加入100毫升正己烷，然后在冰水浴中冷却。继续搅拌1小时。过滤结晶，在室温下干燥，得到4克标题化合物。
实施例20盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于15毫升二氯甲烷。冷却至室温后，在搅拌下向其中加入15毫升正己烷，然后在冰水浴中冷却。继续搅拌1小时。过滤结晶，在室温下干燥，得到0.9克标题化合物。
实施例21盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将0.5克多奈哌齐溶于10毫升丙酮。在室温下一边搅拌，一边向其中加入0.13毫升浓盐酸。继续搅拌30分钟。过滤结晶，在85℃下干燥16小时，得到0.5克标题化合物。
实施例22盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙酸乙酯。在室温下一边搅拌，一边加入0.79毫升的10％氯化氢乙醇溶液。过滤结晶，在85℃下干燥3小时，然后在70℃下干燥16小时，得到0.3克标题化合物。
实施例23盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。在搅拌下，连续加入3.1克浓盐酸与28毫升乙醇的混合物和150毫升二异丙醚。析出结晶后继续搅拌1小时。过滤结晶，在室温下干燥，得到9.86克标题化合物，收率为90％，含水量为0.26％，熔点为229-231℃(分解)。
实施例24盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)铺在实验皿(刻度)上，在85℃、流通空气下保持7天。得到4.9克标题化合物。
实施例25盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)铺在实验皿(刻度)上，在85℃、流通空气下保持2天，然后在105℃、流通空气下保持3天。得到4.8克标题化合物。
实施例26盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)铺在实验皿(刻度)上，在85℃、流通空气下保持5天。得到4.9克标题化合物。
实施例27盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)铺在实验皿(刻度)上，在105℃、流通空气下保持3天。得到4.9克标题化合物。
实施例28盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)将15.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)铺在实验皿(刻度)上，继续在相对湿度为100％的大气压下保持2周。得到14.8克标题化合物，熔点为226-228℃(分解)。
对照例1盐酸多奈哌齐的无定形物将15.0克盐酸多奈哌齐的无定形物溶于300毫升水。将溶液在含有干冰与丙酮的浴中冷冻，在-82℃下冻干(冷冻干燥)4天。得到14.8克标题化合物。
参考下列实施例，将对本发明作进一步详细描述。
实施例29至44为多晶型物(I)的制备方法。
实施例45至57为多晶型物(II)的制备方法。
实施例58至98为多晶型物(III)的制备方法。
实施例99至108涉及多晶型物(IV)的制备方法。
实施例109为多晶型物(V)的制备方法。
实施例29盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在10℃内温下向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲醇溶液。继续在冰水浴中搅拌90分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.43克标题化合物。(含水量5.33％)实施例30盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲醇溶液。5分钟后，在3℃内温下加入30毫升叔丁基甲基醚(以下简记为TBME)。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.10克标题化合物。(含水量5.60％)实施例31盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲醇溶液。5分钟后，在3℃内温下加入30毫升二异丙醚(以下简记为IPE)。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.13克标题化合物。(含水量5.50％)实施例32盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在12℃内温下向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲醇溶液。7分钟后，在3℃内温下继续加入30毫升乙酸乙酯。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.71克标题化合物。(含水量5.22％)实施例33盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。冷却5分钟后，向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙醇溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。向其中加入少量的盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)。继续在冰水浴中进一步搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.70克标题化合物。(含水量5.33％)实施例34盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至24℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升四氢呋喃(以下简记为THF)。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升THF溶液。继续在冰水浴中搅拌40分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.00克标题化合物。(含水量5.67％)实施例35盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升乙腈。将溶液在冰水浴中冷却。冷却2分钟后，向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙腈溶液。继续在冰水浴中搅拌50分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.63克标题化合物。(含水量5.59％)实施例36盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在加热至40℃下，将4.0克多奈哌齐溶于20毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在3℃内温下向其中通入氯化氢气体，直至环境呈酸性。继续在冰水浴中搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到3.40克标题化合物。(含水量5.19％)实施例37盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将10.0克盐酸多奈哌齐溶于60毫升甲醇。停止加热。在60℃内温下向其中加入120毫升IPE。继续在冰水浴中搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到9.80克标题化合物。(含水量5.87％)
实施例38盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将3.0克盐酸多奈哌齐溶于18毫升甲醇。停止加热。在54℃内温下向其中加入36毫升IPE。继续在冰水浴中搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到2.95克标题化合物。(含水量5.55％)元素分析C H N Cl实测值(％)65.557.533.058.16实施例39盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在3℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.00克标题化合物。(含水量5.40％)实施例40盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。冷却2分钟后，开始析出结晶。析晶开始后经过1分钟向其中加入30毫升乙酸乙酯。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.00克标题化合物。(含水量5.60％)实施例41盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在3℃内温下向其中加入30毫升正己烷。继续在冰水浴中搅拌70分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.89克标题化合物。(含水量5.66％)实施例42盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却。继续在冰水浴中搅拌70分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.48克标题化合物。(含水量5.72％)实施例43盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于25毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却。在3℃内温下向其中加入50毫升IPE。继续在冰水浴中搅拌5分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.86克标题化合物。(含水量5.32％)实施例44盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却。在3℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.00克标题化合物。(含水量5.33％)实施例45盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却。冷却4分钟后，向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙醇溶液。3分钟后，向其中加入30毫升TBME。继续在冰水浴中搅拌50分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.08克标题化合物。(含水量1.78％)实施例46盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升异丙醇(以下简记为IPA)。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升IPA溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.87克标题化合物。(含水量1.10％)实施例47盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在19℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升丙酮。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升丙酮溶液。继续在室温下搅拌5分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.87克标题化合物。(含水量0.83％)实施例48盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在24℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升丙酮。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升丙酮溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.92克标题化合物。(含水量0.61％)实施例49盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在24℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升THF。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升THF溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.09克标题化合物。(含水量0.78％)实施例50盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在21℃下，将3.0克多奈哌齐溶于30毫升丙酮。在室温下向其中通入氯化氢气体，直至环境呈酸性。搅拌3分钟后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到2.80克标题化合物。(含水量2.78％)实施例51盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在18℃下，将4.0克多奈哌齐溶于20毫升二氯甲烷。将溶液在冰水浴中冷却。在4℃内温下向其中通入氯化氢气体，直至环境呈酸性。向其中通入氩气。在冰水浴中搅拌2小时后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到4.09克标题化合物。(含水量0.81％)实施例52盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却。在20℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在冰水浴中搅拌3小时。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.92克标题化合物。(含水量0.79％)实施例53盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却至室温。在20℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在室温下搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.80克标题化合物。(含水量0.52％)实施例54盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在回流下，将10.0克盐酸多奈哌齐溶于100毫升乙醇。在搅拌下，将溶液加入到200毫升在冰水浴中冷却的IPE。继续搅拌5分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到9.40克标题化合物。(含水量0.19％)元素分析C H N Cl实测值(％) 69.12 7.203.328.61
实施例55盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)在18℃下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升二氯甲烷。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入30毫升TBME。在冰水浴中搅拌3分钟后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.88克标题化合物。(含水量2.33％)实施例56盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)将2.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)铺在实验皿(刻度)上，在80℃、减压下保持16小时。得到1.89克标题化合物。(含水量0.22％)实施例57盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)将2.0克盐酸多奈哌齐的无定形物铺在实验皿(刻度)上，在80℃、减压下保持16小时。得到1.98克标题化合物。(含水量1.15％)实施例58盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。在7℃内温下向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲醇溶液。搅拌5分钟后，继续向其中加入30毫升丙酮。继续在冰水浴中搅拌1小时。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.44克标题化合物。(含水量0.11％)实施例59盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却至室温。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙醇溶液。5分钟后，在22℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.09克标题化合物。(含水量0.19％)元素分析CH N Cl实测值(％) 69.27 7.233.348.58实施例60盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)
在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升乙酸乙酯。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙酸乙酯溶液。继续在室温下搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.08克标题化合物。(含水量0.21％)实施例61盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在21℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升乙腈。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升乙腈溶液。溶液变为均相。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.05克标题化合物。(含水量0.05％)实施例62盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升丙酮。将溶液在冰水浴中冷却至室温。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升丙酮溶液。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.08克标题化合物。(含水量0.03％)实施例63盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在20℃下一边搅拌，一边将1.0克多奈哌齐溶于由29毫升丙酮与1毫升离子交换纯水组成的混合物。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升丙酮溶液。在冰水浴中搅拌30分钟后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.83克标题化合物。(含水量0.56％)实施例64盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在24℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升THF。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升THF溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.09克标题化合物。(含水量0.54％)实施例65盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将1.0克多奈哌齐溶于4毫升DMF。将溶液在冰水浴中冷却。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升DMF溶液。继续在冰水浴中搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.08克标题化合物。(含水量0.72％)
实施例66盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在20℃下，将1.0克多奈哌齐大部分溶于9毫升DMSO。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升DMSO溶液。在室温下搅拌1小时后，向其中加入30毫升TBME。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.97克标题化合物。(含水量0.25％)实施例67盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将2.0克多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液在冰水浴中冷却至室温。在24℃内温下向其中通入氯化氢气体，直至环境呈酸性。搅拌10分钟后，加入50毫升TBME。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到2.11克标题化合物。(含水量0.07％)实施例68盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在20℃下，将2.0克多奈哌齐溶于30毫升甲苯。在室温下向其中通入氯化氢气体，直至环境呈酸性。向其中通入氩气。搅拌30分钟后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到2.21克标题化合物。(含水量0.65％)实施例69盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。停止加热。在室温下搅拌过夜后，继续在冰水浴中另外搅拌2小时。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.90克标题化合物。(含水量0.05％)实施例70盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。将溶液冷却，然后在40℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在40℃下搅拌3小时。混合物在冰水浴中冷却，保持搅拌45分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.94克标题化合物。(含水量0.13％)实施例71盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。将溶液在冰水浴中冷却。4分钟后，开始析出结晶。向其中加入30毫升乙腈，然后结晶立即溶解。在室温下搅拌过夜后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.10克标题化合物。(含水量0.09％)实施例72盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于20毫升乙醇。将溶液冷却，然后在40℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在40℃下搅拌3小时。混合物在冰水浴中冷却，保持搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.97克标题化合物。(含水量0.14％)实施例73盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在回流下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于120毫升IPA。停止加热。在室温下保持搅拌过夜。继续在冰水浴中搅拌1小时。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.92克标题化合物。(含水量0.21％)实施例74盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在100℃下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺。停止加热，溶液保持搅拌过夜。在20℃内温下向其中加入30毫升TBME。混合物在冰水浴中冷却，保持搅拌3小时。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.90克标题化合物。(含水量0.10％)实施例75盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至80℃下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于15毫升二甲基亚砜(以下简记为DMSO)。将溶液在冰水浴中冷却至室温。在20℃内温下向其中加入30毫升TBME。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.01克标题化合物。(含水量0.08％)实施例76至95盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在室温下，将1.0克如下表所示的物质悬浮于10毫升如下表所示的溶剂。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到标题化合物。
实施例96盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将10.0克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。将溶液冷却至室温。在20℃内温下向其中加入3.01克浓盐酸。将溶液置于冰水浴中。搅拌9分钟后，在3℃内温下向其中加入150毫升异丙醚。继续在冰水浴中搅拌300分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到标题化合物。
实施例97盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将10.0克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。将溶液冷却至室温。在20℃内温下向其中加入3.01克浓盐酸。搅拌9分钟后，在20℃内温下向其中加入150毫升异丙醚。继续在室温下搅拌120分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到标题化合物。
实施例98盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)在加热至40℃下，将10.0克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。将溶液冷却至室温。在20℃内温下向其中加入3.01克浓盐酸。将溶液置于油浴中，加热至40℃内温。在40℃内温下向其中加入150毫升异丙醚。继续在60℃内温下搅拌20分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到标题化合物。
实施例99盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在22℃下一边搅拌，一边将2.0克多奈哌齐溶于由0.65克浓盐酸与10毫升离子交换纯水组成的混合物。在室温下搅拌1小时后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.80克标题化合物。(含水量11.00％)实施例100盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在22℃下一边搅拌，一边将1.0克多奈哌齐溶于由0.31克浓盐酸与4毫升离子交换纯水组成的混合物。向其中加入100毫升THF。继续在室温下搅拌30分钟。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.06克标题化合物。(含水量11.14％)实施例101盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在20℃下一边搅拌，一边将3.0克多奈哌齐溶于由88毫升THF与3毫升离子交换纯水组成的混合物。向其中加入0.93克浓盐酸的2毫升THF溶液。在冰水浴中搅拌30分钟后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到3.21克标题化合物。(含水量11.34％)元素分析CH N Cl实测值(％) 61.30 7.762.867.68实施例102盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在22℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升甲苯。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升甲苯溶液。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.23克标题化合物。(含水量11.40％)实施例103盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在21℃下，将1.0克多奈哌齐溶于9毫升正己烷。向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升正己烷溶液。继续在室温下搅拌过夜。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.23克标题化合物。(含水量11.24％)实施例104盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在20℃下，将1.0克多奈哌齐溶于由1毫升甲醇、3毫升离子交换纯水与0.93克浓盐酸组成的混合物。继续在室温下搅拌3天。过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.83克标题化合物。(含水量11.04％)实施例105盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)将2.0克多奈哌齐悬浮在10毫升离子交换纯水中。在23℃内温下向其中通入氯化氢气体，直至变为均相。在室温下搅拌2.5小时后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.77克标题化合物。(含水量11.10％)实施例106盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)在加热至60℃下，将1.0克盐酸多奈哌齐溶于5毫升离子交换纯水。将溶液冷却至室温。在室温下搅拌过夜后，过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.92克标题化合物。(含水量11.12％)实施例107盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)将1.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)铺在实验皿(刻度)上，在相对湿度为90％的大气压下保持24小时。得到1.15克多晶型物(IV)。(含水量12.33％)实施例108盐酸多奈哌齐的无定形物与多晶型物(IV)将10.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(III)铺在实验皿(刻度，φ＝250mm)上，在21℃下溶于300毫升离子交换纯水。将该溶液移入冷冻干燥设备中，干燥3天，得到9.90克无定形物。将该物质在相对湿度为90％的大气压下保持24小时。得到11.20克多晶型物(IV)。(含水量11.21％)实施例109盐酸多奈哌齐的多晶型物(V)将2.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)铺在实验皿(刻度，φ＝250mm)上，在80℃、减压下保持16小时。得到1.75克标题化合物。(含水量0.28％)
最后，将本发明鉴于稳定性或吸湿性的功效与盐酸多奈哌齐的无定形物进行比较。本发明提供了如下有利结果(1)稳定性测定(测量方法)10毫克的每种盐酸多奈哌齐多晶型物(I)至(IV)分别取一对样品，置于试管中。它们贮藏在下列条件下，定时测量杂质含量。
(HPLC纯度测量的方法和条件)向每支试管的上述样品中加入10毫升下列HPLC流动相。在下列条件下测量每份样品的杂质含量。计算两次结果的平均值。
柱(固相) Inertsil ODS-II(4.6mm I.D.×150mm)流动相CH3CN/水/70％HClO4(V/V/V＝300∶700∶1)检测器UV 271nm流速 1.0ml/min注射体积 5ml柱温 室温结果1)贮藏在-20℃下。(参看图16)
2)贮藏在40℃下。(参看图17)
3)贮藏在60℃下。(参看图18)
4)贮藏在80℃下。(参看图19)
从上述结果可明显看出，多晶型物(I)至(IV)的耐热稳定性优于无定形物。
(2)吸湿性测定(测量方法)在25℃下，将多晶型物(I)至(IV)贮藏在具有下列相对湿度的大气压下。按照日本药典介绍的一般方法(Karl Fischer法)测量含水量。
结果(参看图20)
上述结果中，多晶型物(I)至(IV)分别在相对湿度直至96.6％、75.0％、96.6％、100％时不表现出吸湿性。无定形的盐酸多奈哌齐在相对湿度为10.6％及以上表现出吸湿性。这些实验结果说明，盐酸多奈哌齐的多晶型物(I)至(IV)具有突出的热稳定性和较低的吸湿性。
权利要求
1.盐酸多奈哌齐，即盐酸1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶，以选自由(II)、(IV)和(V)组成的组的多晶型物形式存在，每种多晶型物是由粉末X射线衍射图案中在如下所示衍射度下以如下I/I0表示的强度而得到的峰以及在溴化钾中的红外吸收光谱中如下所示以厘米倒数表示的吸收峰来规定的(1)多晶型物(II)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为560.1，698.9，749.1，846.2，947.6，1036.1，1119.3，1222.7，1266.4，1318.7，1364.1，1458.3，1500.9，1522.3，1534.0，1542.6，1560.2，1570.3，1592.0，1637.0，1647.9，1654.4，1689.5，1718.3，1734.7，1751.7，1773.9，1793.8，1830.7，1846.0，1870.1，2345.1，2489.9，2927.9，3448.1cm-1.(2)多晶型物(IV)粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为561.5，709.0，766.2，786.3，804.9，857.0，944.3，979.3，1041.5，1118.7，1264.6，1318.7，1364.1，1458.1，1499.2，1542.5，1560.1，1588.1，1636.6，1647.8，1654.3，1684.3，1718.2，1734.4，1751.4 ，1773.7，1793.5，1830.5，1845.8，1870.1，2344.8，2369.3，2719.22922.9，3324.0cm-1.(3)多晶型物(V)
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为506.5，559.7，594.4，698.0，740.8，805.1，861.9，948.5，972.1，1039.9，1120.8，1220.7，1264.8，1314.6，1364.1，1458.0，1499.5，1542.5，1560.2，1592.1，1692.9，2500.1，2924.2，2998.9，3422.1cm-1。
2.一种如权利要求1定义的盐酸多奈哌齐多晶型物(II)的制备方法，该方法包括将多奈哌齐溶于乙醇、向该溶液中加入盐酸或氯化氢和继续加入叔丁基甲基醚的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于异丙醇或二氯甲烷和向该溶液中加入盐酸或氯化氢的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于丙酮、向该溶液中加入盐酸或氯化氢和在析出结晶后30分钟内过滤结晶状沉淀的步骤，或者该方法包括将盐酸多奈哌齐溶于乙醇和在10至30℃的温度范围内向该溶液中加入叔丁基甲基醚的步骤，或者该方法包括将盐酸多奈哌齐溶于乙醇和向该溶液中加入二异丙醚的步骤，或者该方法包括将盐酸多奈哌齐溶于二氯甲烷和向该溶液中加入叔丁基甲基醚的步骤，或者该方法包括干燥盐酸多奈哌齐多晶型物(I)或无定形物的步骤，所述的盐酸多奈哌齐多晶型(I)定义如下粉末X射线衍射图案中的峰为
溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为562.7，603.2，700.4，749.6，798.1，859.2，896.0，921.3，946.3，971.8，1038.0，1119.3，1216.8，1266.0，1315.4，1367.7，1454.1，1501.5，1537.8，1555.9，1590.7，1643.7，1681.9，2350.9，2534.0，2922.1，3381.8，3585.2cm-1.或者，该方法包括将盐酸多奈哌齐溶于乙醇和向该溶液中加入二乙醚或异丙醚的步骤，或者该方法包括将盐酸多奈哌齐溶于乙醇、向该溶液中加入异丙醚、混合物产生沉淀后搅拌10至30分钟和过滤结晶状沉淀的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐与盐酸或氯化氢溶于乙醇和向该溶液中加入二乙醚的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于乙醇、向该溶液中加入盐酸或氯化氢和浓缩该混合物的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于乙醇、向该溶液加入盐酸或氯化氢和向该混合物中加入异丙醚的步骤。
3.如权利要求2所要求保护的方法，其中，在将多奈哌齐溶于乙醇、向该溶液加入盐酸或氯化氢和向该混合物中加入异丙醚的步骤中，进一步包括在搅拌10至60分钟后过滤结晶状沉淀。
4.一种如权利要求1定义的盐酸多奈哌齐多晶型物(IV)的制备方法，该方法包括湿润如权利要求1定义的多晶型物(II)的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于含有或不含四氢呋喃的水和向该溶液中加入盐酸或氯化氢的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于盐酸和向该溶液中加入四氢呋喃的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于甲苯和向该溶液中加入盐酸的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐溶于正己烷和向该溶液中加入盐酸的步骤，或者该方法包括将多奈哌齐在甲醇与盐酸的混合物中结晶的步骤，或者该方法包括将盐酸多奈哌齐从水中结晶的步骤，或者该方法包括湿润盐酸多奈哌齐的无定形物的步骤，或者该方法包括湿润盐酸多奈哌齐的多晶型物(II)的步骤，或者该方法包括湿润如权利要求1定义的多晶型物(II)的步骤。
5.一种如权利要求1定义的盐酸多奈哌齐多晶型物(V)的制备方法，该方法包括干燥盐酸多奈哌齐的多晶型物(IV)的步骤。
6.如权利要求1定义的多晶型物形式的盐酸多奈哌齐用于制备治疗伴有乙酰胆碱酯酶活性的疾病的药物的用途。
7.如权利要求6所要求的用途，其中该疾病为老年性痴呆。
8.如权利要求6所要求的用途，其中该疾病为阿尔茨海默型老年性痴呆。
9.一种治疗组合物，该组合物含有一种药理学上有效量的如权利要求1定义的多晶型物形式的盐酸多奈哌齐和一种药理学上可接受的载体。
10.如权利要求1所要求保护的盐酸多奈哌齐，是以多晶型物(II)的形式存在。
11.如权利要求1所要求保护的盐酸多奈哌齐，是以多晶型物(IV)的形式存在。
12.如权利要求1所要求保护的盐酸多奈哌齐，是以多晶型物(V)的形式存在。
全文摘要
提供了以四种多晶型物形式的盐酸多奈哌齐、即盐酸1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－1－二氢茚酮)－2－基]甲基－哌啶，该多晶型物在药物用途中对热和潮湿是稳定的。它们可用工业方法制备。它们是由X射线粉末衍射图案中的峰和在溴化钾中的红外吸收光谱中的吸收峰来规定的。
文档编号A61P25/28GK1699343SQ20051007591
公开日2005年11月23日 申请日期1997年6月6日 优先权日1996年6月7日
发明者今井昭生, 渡边英明, 梶间隆, 石滨泰, 大塚昭代, 田中智英, 奈良部幸夫 申请人:卫材株式会社