专利名称：柴胡和黄芩苷的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由柴胡及黄芩苷制成的用于抗菌、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物，及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术由于目前对如青霉素、阿莫西林等许多传统抗生素抗药性的蔓延已引起了医药界的高度关注和重视，多种耐药性菌株大量出现及新病毒的出现，使难治性感染越来越多。与此同时，由于传统中草药等天然药物的配伍或有效成分的组合物往往具有互补、协同增效作用，亦不产生耐药性，因而对天然药物的发掘和研究日益受到重视。
柴胡是我国的传统中药和常用中药，《中国药典》规定伞形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)BupleurumChinese DC.和狭叶柴胡(南柴胡)Bupleurum scorzonerifolium Willd.为中药正品的原植物，其性味苦凉，有疏散退热、疏肝解郁、升阳举气之功效，用于治疗寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩等。近代药理研究表明，柴胡具有多种生理生物活性，主要有抗炎，解热，抗病毒，抗细菌内毒素，降血脂，保肝，提高免疫力，抗肿瘤等。柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油。
黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，性苦、寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，用于湿温、暑温胸闷呕恶，肺热咳嗽，高热烦渴等症。黄芩苷为黄芩中提取的有效活性成分，为β-D-葡萄糖酸-5，6-二羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃-7，已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第10册239页(国家药典委员会编)，其中规定含黄芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。黄芩苷为抗菌药，具有抑菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、神经保护作用等药理作用，主要用于感染、肺炎、肝炎、高血压等疾病。目前黄芩苷原料国内已有5家上市。黄芩苷的结构式如下图所示。
黄芩苷结构式大量的药理和临床研究表明，柴胡和黄芩苷在抗菌、抗病毒以及解热镇痛等方面有良好的疗效。目前用于治疗细菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解热镇痛作用的药物虽有不少，但它们大多作用单一，或只有抗菌作用，或只有抗病毒作用，使其应用受到局限。目前急需一种同时具有抗菌、抗病毒作用的药物，且剂量小、显效快，毒副作用小。目前利用柴胡与黄芩苷的相互作用，配伍组方，用于抗菌、抗病毒等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容本发明的目的是提供一种用于抗菌、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，其特征在于它是由柴胡和黄芩苷制成的，其重量份数为柴胡500～8000份、黄芩苷60～1000份；优选为柴胡1000～4000份、黄芩苷125～500份；最优为柴胡2000份、黄芩苷250份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支；如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
上面所述的柴胡系经过提取加工得到柴胡挥发油，再与黄芩苷混合加工制成药学上可接受的制剂。柴胡挥发油的提取方法为水蒸气蒸馏法或超临界萃取法，也可通过其它方法制备。
本发明药物还可以由一定比例的柴胡挥发油和黄芩苷制成，其重量配比为1∶15～500；优选配比为1∶30～250；最优配比为1∶180。
本发明提供了柴胡挥发油的提取工艺，柴胡水蒸气蒸馏法的挥发油得率为0.05-0.1％，超临界萃取法的挥发油得率为0.2～0.6％。现列举部分工艺如下，但不仅限于下述工艺工艺一水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用20％NaCl、pH值为1(50％硫酸调节)的酸水5倍量，浸泡5～10小时，水蒸气蒸馏提取6小时，收集挥发油，即得。得率0.04％～0.06％；工艺二水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用少量水润湿，进行蒸馏，收集初馏液7倍量，进行二次水蒸气蒸馏，收集精馏液5倍量，合并精馏液，用乙醚振摇提取，无水硫酸钠干燥12h左右，挥干乙醚，即得。得率0.06％～0.09％；工艺三水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用5倍量、20％NaCl、pH＝1(硫酸调)的酸水浸泡5～10h。进行蒸馏，收集初馏液7倍量之后，进行二次蒸馏，收集精馏液5倍量，合并精馏液，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥12h左右，挥干乙醚，即得。得率0.05％～0.07％；工艺四超临界萃取取柴胡药材粉末，投入萃取釜中。萃取条件萃取压力为20MPa，温度30℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃，解析釜II压力为6MPa，温度40℃，萃取时间3h，称油重，计算平均得油率。得率0.2％～0.6％。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备治疗抗菌、抗病毒、抗炎以及解热镇痛等方面疾病的药物。
本发明药物组合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇痛、解热、保肝、降血脂、抗惊厥、免疫调节等作用。主要用于感冒，上呼吸道感染，急、慢性肝炎，支气管肺炎，病毒性肺炎，发热等疾病。
该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等；还可以将其制成滴眼剂。本组合物的优选的形式是注射剂或口服制剂。
本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等；在制成口服制剂时，由于柴胡挥发油溶解性小，可以将其制成β-环糊精包合物以增加其溶解度。
本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果证明，由柴胡与黄芩苷为主要成分制成的药物，可以降低体外抑菌的最小抑菌浓度；对被细菌感染的小鼠有明显的保护作用；能明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，有很好的抗炎作用；对病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用；还可以对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用。本发明实验研究结果证明，柴胡与黄芩苷合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明组合物具有以下优点(1)提供了一种用于抗菌、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；(2)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比；(3)对柴胡和黄芩苷的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，证明两药协同增效，疗效显著，明显优于单用柴胡或黄芩苷；(4)进行的稳定性试验证明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。
(5)黄芩苷结构明确，以黄芩苷直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，杂质少，安全性更高，且不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；
(6)柴胡和黄芩苷疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验，柴胡和黄芩苷的组合物以下简称柴黄组合物。其中的柴胡的制备根据实施例1中的工艺二的制备方法制备。
实验例1 柴黄组合物合并用药药效研究供试品阴性对照组0.9％氯化钠注射液，自制；阳性对照组左氧氟沙星注射液，自制；柴胡组柴胡注射液，自制；黄芩苷组黄芩苷注射液，自制；柴黄组合物注射液(柴胡和黄芩苷不同剂量配比)组9组(柴+黄＝1000mg+125mg；柴+黄＝1000mg+250mg；柴+黄＝1000mg+500mg；柴+黄＝2000mg+125mg；柴+黄＝2000mg+250mg；柴+黄＝2000mg+500mg；柴+黄＝4000mg+125mg；柴+黄＝4000mg+250mg；柴+黄＝4000mg+500mg)，自制。
供试菌种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌。
供试液的制备取阴性对照组、阳性对照组、柴胡组、黄芩苷组、柴黄组合物注射液(柴胡和黄芩苷不同剂量配比)组(柴+黄＝1000mg+125mg；柴+黄＝1000mg+250mg；柴+黄＝1000mg+500mg；柴+黄＝2000mg+125mg；柴+黄＝2000mg+250mg；柴+黄＝2000mg+500mg；柴+黄＝4000mg+125mg；柴+黄＝4000mg+250mg；柴+黄＝4000mg+500mg)，分别配制成浓度为8mg/ml的供试液，系列稀释为4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml的供试液。
菌悬液的制备将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为108个/ml菌悬液。
最低抑菌浓度(MIC)的测定配制细菌液体培养基，按每管准确量取8ml，分装试管，细菌每个菌种分装21支，于121.3℃温热灭菌20分钟，然后准确量取8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml系列浓度的药物1ml，注入已灭菌的液体培养基中，每一个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管准确注入0.1ml菌悬液，细菌置培养箱中37℃培养1～2d，观察生长现象。另一系列不接种任何菌种作为空白对照。
最低抑菌浓度，细菌用OD值表示。在550nm波长下用721型分光光度计测定细菌培养液的OD值，培养液OD值与培养液内细菌繁殖速度成正相关；培养后的培养物与空白对照在721分光光度计上进行比色测定，以二者吸收完全相同，培养基中没有菌生长的最低浓度作为柴黄注射液的最低抑菌浓度。结果见表1。
实验结果柴黄组合物对各供试菌种的最低抑菌浓度分别与阴性对照组、阳性对照组、柴胡组、黄芩苷组的最低抑菌浓度相比较，前者对每一供试菌种的最低抑菌浓度均明显小于后面四者的。柴黄组合物各个剂量配比组都对供试的细菌均有明显的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌的MIC值小于0.125mg/ml，对大肠杆菌的为0.125mg/ml，对肺炎双球菌的小于0.125mg/ml，对流感嗜血杆菌的为0.5mg/ml。其中以柴+黄＝2000mg+250mg的剂量配比抑菌作用最强。提示柴胡与黄芩苷配伍有协同增效作用。
表1 柴黄组合物注射液对供试菌的最低抑菌浓度(MIC)
注表中最低抑菌浓度为平均值。
实验例2 柴黄组合物小鼠体内抑菌实验供试品对照组氯化钠注射液，自制；柴胡组柴胡注射液，自制；黄芩苷组黄芩苷注射液，自制；柴黄组合物注射液(柴胡和黄芩苷不同剂量配比)组3组(柴+黄＝2000mg+125mg；柴+黄＝2000mg+250mg；柴+黄＝2000mg+500mg)，自制。
受试动物健康小鼠360只，体重18～22g，雌雄兼用，随机分为对照组、柴胡组、黄芩苷组、柴黄组合物注射液组(柴+黄＝2000mg+125mg；柴+黄＝2000mg+250mg；柴+黄＝2000mg+500mg)，共18组，每组20只。
菌液用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
实验方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射氯化钠注射液、柴胡注射液、黄芩苷注射液、柴黄组合物注射液(柴+黄＝2000mg+125mg；柴+黄＝2000mg+250mg；柴+黄＝2000mg+500mg)，给药剂量均为15mg/kg。感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。结果见表2。
实验结果大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，柴黄组合物注射液组(柴胡和黄芩苷不同剂量配比)的作用明显强于柴胡组、黄芩苷组和对照组。其中以柴+黄＝2000mg+250mg的剂量配比的作用最强。
表2 柴黄组合物对感染小鼠的保护作用
*小鼠处于濒死状态而被处死。
实验例3 柴黄组合物对小鼠抗炎实验供试品对照组氯化钠注射液，自制；柴胡组柴胡注射液，自制；黄芩苷组黄芩苷注射液，自制；柴黄组合物注射液组柴+黄＝2000mg+250mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物昆明种小鼠60只，雄性，体重18～22g，随机分为6组。
实验方法取昆明种小鼠60只，雄性，随机分为6组，每组10只，各组小鼠分别灌胃给与对照药及受试药。实验分为6组，分别给与柴黄组合物注射液50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg，黄芩苷150mg/kg和柴胡150mg/kg，另设一组阴性对照给予同体积生理盐水。药后一小时后，尾静脉注射0.5％伊文思兰液0.2ml/20g，10分钟后腹腔注射1.0％醋酸0.2ml/20g，10分钟后腹腔注射5ml生理盐水注射液，处死小鼠，轻揉腹部50次，剪开皮肤，用吸管吸取腹腔液，在波长590nm下测光密度。结果见表3。
实验结果各给药组都具有明显的抗炎作用(*P＜0.05和**P＜0.01)，均能明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性的增高。其中柴黄组合物的作用强于单用柴胡或黄芩苷(#P＜0.05)。证明柴胡和黄芩苷配伍有很好的抗炎作用，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为150mg/kg时作用最好。
表3 柴黄组合物抗炎作用结果
注*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；#P＜0.05，与柴胡组或黄芩苷组相比实验例4 柴黄组合物的解热实验供试品对照组氯化钠注射液，自制柴胡组柴胡注射液，自制；黄芩苷组黄芩苷注射液，自制；柴黄组合物注射液组柴+黄＝2000mg+250mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物健康大耳白家兔，雌雄兼用，体重2.4～2.8kg。于实验前两天，每天测家兔正常肛门温度4次，选肛门温每天波动不超过0.2℃的家兔48只，随机分为6组。
致热源伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗，市购。
实验方法实验当日早晨先测动物的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测肛温，并静脉注射相应的药物。给药后每1小时测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。结果见表4。
表4 柴黄组合物对菌苗致热家兔的解热作用(x±s；n＝8)
注*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；#P＜0.05，与柴胡组或黄芩苷组相比。
实验结果各给药组都具有明显的解热作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中柴黄组合物对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用，且较单独使用柴胡或黄芩苷持续时间长，用药4小时后仍有解热效果。且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例5 柴黄组合物注射剂体内抗病毒实验供试品感染对照组流感病毒液(FM1)，自制；柴胡组柴胡注射液，自制；黄芩苷组黄芩苷注射液，自制；柴黄组合物注射液组柴+黄＝2000mg+250mg，分为低、中、高三个剂量组，自制。
受试动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为7组。
实验方法取昆明种小鼠70只，雌雄各半，随机分为7组，分别为感染对照组、正常对照组、柴胡组、黄芩苷组、柴黄组合物注射液组(柴+黄＝2000mg+250mg)分为低、中、高三个剂量组，每组10只。除正常组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以1/5个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始腹腔注射给药，每天2次，连续5天，其中感染组与正常对照组给予同体积生理盐水。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。公式肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100，肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％。实验结果见表5。(注肺指数大，表示肺重量大，肺病变程度严重。)表5 柴黄组合物对流感病毒感染小鼠肺部炎症的影响(x±s；n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01，与感染对照组相比#P＜0.05，与柴胡组或黄芩苷组相比。
实验结果感染后小鼠肺指数值明显增大。各给药组都具有明显的抗病毒感染作用(*P＜0.05，**P＜0.01)，其中柴黄组合物的作用强于单用柴胡或黄芩苷(#P＜0.05)。证明柴胡和黄芩苷配伍对病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用，肺指数值明显降低，肺组织病变程度明显减轻，且与组合物的给药剂量有关，给药剂量为150mg/kg时作用最好。
实验例6 小鼠注射给药急性毒性实验(1)实验方法供试品柴黄组合物注射液(自制，2ml相当于生药材2g的柴胡提取物和黄芩苷250mg)。
受试动物小鼠，每组雌雄各40只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径静脉注射、腹腔注射。
观察项目死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。
(2)实验结果按照急性毒性试验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量试验。给药剂量尾静脉注射0.15ml/10g，腹腔注射0.15ml/10g，一日2次。
死亡数未出现死亡。
一般状态未见异常变化。
体重于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论本实验中未出现死亡，柴黄组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量为0.3ml/10g，相当于50kg体重人日最大用量10ml的150倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例7 柴黄组合物注射液稳定性实验供试品柴黄组合物注射液(自制，柴胡2000mg，黄芩苷250mg)考察项目性状、PH值、澄明度长期稳定性实验方法及结果将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。
综上所述，本发明提供的柴胡与黄芩苷组合物具有协同增效作用，明显优于柴胡或黄芩苷单独给药的药效。对柴黄组合物注射液(自制，柴胡2000mg，黄芩苷250mg)进行的稳定性实验结果表明，本发明提供的柴胡与黄芩苷组合物制成的注射剂的各项指标均比较稳定，可以用于放大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实验例2～11中的柴胡挥发油的的制备方法可以参见实施例1中的工艺一、二、三。
实施例1 柴胡挥发油的制备工艺一水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用20％NaCl、pH值为1(50％硫酸调节)的酸水5倍量，浸泡5～10小时，水蒸气蒸馏提取6小时，收集挥发油，即得。得率0.04％～0.06％。
工艺二水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用少量水润湿，进行蒸馏，收集初馏液7倍量，进行二次水蒸气蒸馏，收集精馏液5倍量，合并精馏液，用乙醚振摇提取，无水硫酸钠干燥12h左右，挥干乙醚，即得。得率0.06％～0.09％。
工艺三水蒸气蒸馏取柴胡药材粉末，用5倍量、20％NaCl、pH＝1(硫酸调)的酸水浸泡5～10h，进行蒸馏，收集初馏液7倍量之后，进行二次蒸馏，收集精馏液5倍量，合并精馏液，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥12h左右，挥干乙醚，即得。得率0.05％～0.07％。
工艺四超临界萃取取柴胡药材粉末，投入萃取釜中。萃取条件萃取压力为20MPa，温度30℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃，解析釜II压力为6MPa，温度40℃，萃取时间3h，称油重，计算平均得油率。得率0.2％～0.6％。
柴胡挥发油鉴别实验(1)取本品各2ml，分置甲、乙两试管中，乙管置水浴中蒸干后，残渣加水2ml使溶解。两管各加0.05％二硝基苯肼的2mol/L盐酸溶液2滴，混匀，再分别加入10％氢氧化钾溶液4～5滴，甲管所显葡萄酒红色应比乙管深。
(2)取本品各2ml，分置甲、乙两支试管中，乙管置水浴中蒸干后，残渣加水2ml使溶解。两管各加品红亚硫酸试液2滴，混匀，稍放置后，甲管所显玫瑰红色应比乙管深。
实施例2 柴黄组合物水针剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制备 1000支处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制备 1000支处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制备 1000支2、具体步骤1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的柴胡挥发油，加热搅拌溶解完全，黄芩苷加少量注射用水，并加适量10％氢氧化钠溶液调pH至9～10，加热使溶解。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并加稀盐酸调节溶液的pH值至5～7。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3 柴黄组合物氯化钠输液的制备1、处方处方1柴胡挥发油1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g氯化钠900g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶处方2柴胡挥发油1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g氯化钠900g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶处方3柴胡挥发油1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g氯化钠900g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶2、具体步骤1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的柴胡挥发油，加热搅拌溶解完全。黄芩苷加少量注射用水，并加适量10％氢氧化钠溶液调pH至9～10，加热使溶解。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并加稀盐酸调节溶液的pH值至5～7。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 柴黄组合物葡萄糖输液的制备1、处方处方1柴胡挥发油1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶处方2柴胡挥发油1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶处方3柴胡挥发油1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制备1000瓶2、具体步骤1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的柴胡挥发油，加热搅拌溶解完全。黄芩苷加少量注射用水，并加适量10％氢氧化钠溶液调pH至9～10，加热使溶解。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并加稀盐酸调节溶液的pH值至5～7。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5 柴黄组合物片剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精 6g淀粉 120.0g微晶纤维素 40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠 4.0g共制备 1000片处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精 8.4g淀粉 120.0g微晶纤维素 40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠 4.0g共制备 1000片处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精 7.2g淀粉 120.0g微晶纤维素 40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠 4.0g共制备 1000片2、具体步骤1)按照处方量称取原料和辅料。
2)将黄芩苷粉碎过100目筛备用，取柴胡挥发油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将柴胡挥发油β-环糊精包合物、黄芩苷、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6 柴黄组合物胶囊剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精 6g淀粉 60.0g微晶纤维素 20.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制备 1000粒处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精 8.4g淀粉 60.0g微晶纤维素 20.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制备 1000粒处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250gβ-环糊精7.2g淀粉 60.0g微晶纤维素 20.0g2％HPMC水溶液适量硬脂酸镁 1.0g共制备 1000粒2、具体步骤1)按照处方量称取原料和辅料。
2)将黄芩苷粉碎过100目筛备用，取柴胡挥发油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将柴胡挥发油β-环糊精包合物、黄芩苷、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7 柴黄组合物软胶囊剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g大豆油 500.0g大豆磷脂 50g蜂蜡 50g共制备 1000粒处方2柴胡挥发油1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g大豆油500.0g大豆磷脂 50g蜂蜡 50g共制备1000粒处方3柴胡挥发油1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250g大豆油500.0g大豆磷脂 50g蜂蜡 50g共制备1000粒2、具体步骤将柴胡挥发油和黄芩苷分别粉碎过100目筛，将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入柴胡挥发油和黄芩苷研匀，压制成软胶囊即可。
实施例8 柴黄组合物颗粒剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250gβ-环糊精 6g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备1000包处方2柴胡挥发油1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250gβ-环糊精 8.4g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备1000包处方3柴胡挥发油1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷250gβ-环糊精 7.2g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备1000包2、具体步骤
1)按照处方量称取原料和辅料。
2)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将黄芩苷粉碎过100目筛备用，取柴胡挥发油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。
3)将柴胡挥发油β-环糊精包合物、黄芩苷与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例9 柴黄组合物滴丸剂的制备1、处方处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚乙二醇6000 600g处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚乙二醇6000 600g处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚乙二醇6000 600g2、具体步骤将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入柴胡挥发油和黄芩苷，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例10 柴黄组合物口服液制备1、处方
处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-环糊精 6g苯甲酸钠15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制备 1000支处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-环糊精 8.4g苯甲酸钠15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制备 1000支处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-环糊精 7.2g苯甲酸钠15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制备 1000支2、具体步骤1)取柴胡挥发油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。
1)先将聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再将柴胡挥发油β-环糊精包合物加入加热搅拌溶解完全。黄芩苷加少量水加热后加适量氢氧化钠溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。
4)过0.8μm的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
实施例11 柴黄组合物滴眼剂制备1、处方
处方1柴胡挥发油 1g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g氢氧化钠适量氯化钠 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml处方2柴胡挥发油 1.4g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g氢氧化钠适量氯化钠 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml处方3柴胡挥发油 1.2g(相当于柴胡原药材2000g)黄芩苷 250g聚山梨酯80 50g氢氧化钠适量氯化钠 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml2、具体步骤1)先将聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再将柴胡挥发油加入加热搅拌溶解完全。黄芩苷加少量水加热后加适量氢氧化钠溶解完全。
2)氯化钠和尼泊金乙酯用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。测定并调节pH值。
4)过0.8μm的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于该组合物由柴胡利黄芩苷制成，其重量份数为柴胡500～8000份、黄芩苷60～1000份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于柴胡及黄芩苷的重量份数为柴胡1000～4000份、黄芩苷125～500份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于柴胡及黄芩苷的重量份数为柴胡2000份、黄芩苷250份。
4.根据权利要求1～3所述的任一药物组合物，其特征在于所述的柴胡经过提取加工得到柴胡挥发油，再与黄芩苷混合加工制成药学上可接受的制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中的柴胡挥发油的提取方法为水蒸气蒸馏法或超临界萃取法。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可以由柴胡挥发油和黄芩苷制成，其重量比为1∶15～500。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可以由柴胡挥发油和黄芩苷制成，其重量比为1∶30～250。
8.根据权利要求1～3、6、7所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可以与药学上可接受的辅料结合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于临床上或药学上可接受的剂型为口服剂型。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于抗菌、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物由柴胡和黄芩苷制成，其重量比为柴胡500～8000份、黄芩苷60～1000份。该组合物还可以由柴胡挥发油和黄芩苷制成，其重量比为1∶15～500，可制成各种药学上可接受的剂型；该组合物具有协同增效作用，稳定性好，比单用同剂量的柴胡或黄芩苷的效果大大提高。
文档编号A61K36/233GK1947742SQ200510104218
公开日2007年4月18日 申请日期2005年10月10日 优先权日2005年10月10日
发明者黄振华 申请人:黄振华