一种药物组合物及其制备方法

专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是当今世界危害最大的疾病之一，且发病率仍有不断增长趋势，中、青年患者也在不断增加，尽管目前治疗药物层出不穷，中西药各占据半边天，但和西药相比中医药治疗具有如下优势毒副作用相对较少，适合于长期应用；一个药物可作用于多个病理环节；改善患者伴随的症状如气短、乏力、精神抑郁和性功能减退等较为明显；一些防治心脑血管的中药有效成分已显示出良好的应用前景。临床和实验研究皆证明，中医治疗心脑血管具有扩张冠状动脉、改善心肌缺血、抑制血小板凝聚、提高患者运动能力和生命质量等作用。可见中成药在我国心脑血管疾病的治疗上显示了绝对的优势。而近年来，随着新技术的不断发展，社会分工的愈来愈细，中药也悄悄地在发生着变化，“中药提取物”也成为新的词语出现于各种传媒上。中药提取物是融合现代制药新技术的新型中药产品，是国际天然医药保健品市场上的一种新的产品形态，是现代植物药先进技术的载体，以中药提取物入药，具有开发投入较少、技术含量高、产品附加值大、国际市场广泛等优势和特点。同时中药提取物还具有如下特点至少知道一种或一类有效成分；有明确的定量指标；有害成分大部分被除去，安全性大大提高；影响制剂的杂质全部或大量被除去，可制得高生药量—制剂比的制剂，提升了产品档次；药理、药效、安全性评价等是现代体系的，国际通用的。故本发明立足中药提取物或有效成分，开发研制治疗心脑血管疾病的新型药物。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用人参总皂苷与芍药苷组方制成需要的制剂；研究表明，人参总皂苷在心脑血管疾病已显示出一定优势，可降低动脉压阻力，减慢心率，增强心肌耐缺氧能力，升高心内电极起搏所致室上性心动过速阈值，显著提高心肌对缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中胆固醇，扩张冠脉，增加冠脉血流、抗血小板聚集等作用，故人参总皂苷对高血压、动脉粥样硬化、冠心病等常见的老年性疾病有一定防治作用，同时人参总皂苷还具有抗肿瘤作用，免疫调节作用，适应原作用，防止细胞衰老的作用，改善老年人的免疫功能，加强机体抗血清性休克，减轻老年人的疲劳及记忆减退等作用；芍药苷具有抗血小板凝集，抑制红细胞聚集，抗血栓形成，改变血液流变学指标，增强急性放射损伤小鼠骨髓基质细胞粘附功能，抗动脉粥样硬化、扩张冠脉血管，增加冠脉血流量从而增加心肌营养性血流量，保护缺血心肌，提高心肌对缺氧的耐受性，降低肺血管阻力，减轻后负荷，抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤有显著的保护等作用。药效学试验表明，本发明组方具有明显的协同增效作用，本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地丰富了临床医生和广大患者的用药选择。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它是由人参总皂苷1～99份与芍药苷1～99份制作而成。具体讲，按照重量组分计算，它是由人参总皂苷10～90份与芍药苷1～50份制作而成。更具体讲，按照重量组分计算，它是由人参总皂苷20～80份与芍药苷10～40份制作而成。
本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂，注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
所述的药物组合物的制备方法是将人参总皂苷与芍药苷混合，加入辅料制备成各种制剂。
所述的注射剂是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.5～7.0使溶解，取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.1～2％针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加入不同辅料制成各种制剂。
所述的注射用无菌块状物是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.5～7.0使溶解，，取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚维酮PVPP、CMC-Na、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
本发明涉及的人参总皂苷和芍药苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的取人参或人参茎叶部分或红参或党参、赤芍，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩分别得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参总皂苷和芍药苷。
所述的药物组合物主要用于治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等疾病。
与现有技术相比，本发明以人参总皂苷和芍药苷组方入药制成的制剂与中成药相比具有以下特点至少知道一种或一类有效成分；使用现代检测技术，有明确的定量指标；有害成分大部分被除去，安全性上比中成药大大提高；影响制剂的杂质，被全部或大量除去，从而制得高生药量—制剂比的制剂，提升了产品档次；药理、药效、安全性评价等是现代体系的，国际通用的，有助于推动中药现代化、中药国际化的进程。与西药相比，本发明采用中药提取的有效部位人参总皂苷和有效成分芍药苷入药，比单独西药的综合治疗指标高，同时无不良反应发生。经药效药理研究表明本发明组方具有抗凝血、抗血栓形成、调脂、软化血管、降低血压、扩张血管、改善微循环、神经细胞缺血损伤的保护等作用，这些作用除能有效缓解症状外，还有助于人体机体功能的恢复，组方配伍研究试验表明两者合用与人参总皂苷单方制剂比较，具有更强的活血化瘀，通经活络之效。
本申请人进行了以下一系列实验，证明本发明药物的有效性。
实验例1药效试验研究表1 药效试验研究

由表1药效研究表明，两味药物联合应用后，在治疗活血化瘀方面具有明显的协同增效功能，在心脑缺血方面也有明显的协同作用，可以明显增加冠状动脉的血流量，对抗心肌耗氧量的增加，改善血流指标，同时还可以提高免疫功能，抗应激，进而明显提高患者的生活质量。
实验例2注射剂工艺研究(1)溶液pH考察为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择溶液外观、芍药苷含量和澄明度作为评价指标。
试验方法及结果按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表2。
表2 配液pH值的考察(以溶液外观为考察指标)

表2结果表明，药液煮沸后pH值在6.0以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.0～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面从芍药苷含量进行评价。结果见表3
表3 配液pH值的考察(以芍药苷为考察指标)

由表3可知，药液在pH值6.0-7.5之间，煮沸前后，指标成分芍药苷含量没有太大变化。下面从澄明度方面进行验证，本申请人考察了不同pH值的注射液30℃放置3个月的稳定性，结果见表4。
表4 配液pH值的考察(以澄明度为考察指标)

由表4可知，药液在pH6.0～7.5之间，澄明度较好，综合上述药液的外观性状和芍药苷的含量变化，确定配液时药液的pH值调在6.0～7.5之间。
(2)冻干粉针支架剂种类的筛选支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。结果见表5。
表5 支架剂种类筛选

由表5可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况、辅料添加量和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料。
(3)冷冻干燥条件筛选冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，需要消耗大量能源。一个理想的冻干条件不但可以节约大量能源，同时还可以缩短工时，因此我们对干条件进行优化筛选。具体条件筛选见表6。
表6冷冻干燥条件筛选时间(h)温度(℃) 条件I 条件II 条件III 冷阱-45(预冻)8 -8-40(预冻)- 8--40(抽真空) 8 -10-35(抽真空) - 8--30(抽真空) 8 -10保持-25(抽真空) - 8- -70℃-20(抽真空) 8 -10-15(抽真空) - 8--10(抽真空) 5 -50(抽真空)5 5510(抽真空) 2 4320(抽真空) 2 43实验结果显示条件I、II和III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。但是相对而言，条件II成品率稍低，条件III耗能较大，考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，即得成品。
试验例3微丸剂成型工艺研究表7 包衣工艺考查表组别 包衣锅转速(转/min) 包衣效果1 30 一般，有许多黏连2 35 良好，微丸之间不黏连3 38 一般，有许多黏连4 40 较好，微丸有很少量黏连5 45 良好，微丸之间不黏连综上，微丸的工艺为取人参总皂苷50g，芍药苷5g，混合均匀，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间10min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于60℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min。
试验例4滴丸剂滴制条件选择1、冷却剂选择取人参总皂苷20g，芍药苷5g混合均匀，加入聚乙二醇4000 50g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见表8。
表8 冷却剂选择

表8表明，两种冷却剂均可滴制合格的滴丸，但相比之下，以二甲硅油为冷却剂滴制的滴丸圆整度好，成型好。
2、滴头口径选择取人参总皂苷20g，芍药苷5g混合均匀，加入聚乙二醇4000 50g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别以不同口径的滴头滴入二甲硅油中滴制，考察所得滴丸的平均丸重与目标丸重(30mg/丸)的接近程度，结果见下表。
表9 滴头口径选择

上述结果表明，滴头口径为1.9/2.4(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸丸重与目标丸重最接近，故选择滴头口径为1.9/2.4(内/外mm/mm)。
具体的实施方式(份为重量单位，如吨、千克、克)实施例1人参总皂苷1份 芍药苷99份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，冷冻干燥，冻干条件是预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。
实施例2人参总皂苷99份 芍药苷1份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，在蒸汽温度为105℃，实际压力在110kN/m3条件下热压灭菌40分钟，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。
实施例3人参茎叶总皂苷1份 芍药苷1份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，加入规定量的葡萄糖，调节pH值为6.0～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，在110℃灭菌40分钟，即得葡萄糖输液剂。
实施例4人参总皂苷20份 芍药苷40份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，加入规定量的氯化钠，调节pH值为6.0～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，在110℃灭菌40分钟，即得氯化钠输液剂。
实施例5人参茎叶总皂苷40份 芍药苷30份取人参总皂苷与芍药苷，加入经80目过筛的糊精，置混和机中混合均匀；加70％乙醇制成软材，干燥，粉碎成细粉，过筛，加入甜叶菊苷和淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。
实施例6人参总皂苷35份 芍药苷10份取人参总皂苷、芍药苷置高速粉碎机中拌混，制粒，干燥，加糊精和淀粉适量，拌匀，制成颗粒，真空干燥，分装，即得颗粒剂。
实施例7人参总皂苷20份 芍药苷1份将人参总皂苷和芍药苷，混匀，混匀后的药粉加入2倍量聚乙二醇4000或6000，混合均匀，80～90℃加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以液体石蜡为冷却剂，滴制，滴头内径为3mm，外径4.5mm，滴距4mm，收集滴丸，除去表面的液体石蜡，即得滴丸剂。
实施例8人参总皂苷50份 芍药苷20份取人参总皂苷和芍药总苷混匀，制成软材，干燥，粉碎成细粉，加硬脂酸镁及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例9人参茎叶总皂苷1份 芍药苷1份将人参总皂苷和芍药苷混匀，，以蜂蜡为助悬剂，植物油为稀释剂，滴制法制丸，即得软胶囊剂。
实施例10人参总皂苷30份 芍药苷70份取混匀的人参总皂苷和芍药苷加入微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的比例为3∶1的混合崩解剂及甜菊苷适量，强烈拌匀，压制成片，即得口崩片。
实施例11人参茎叶总皂苷1份 芍药苷1份取人参总皂苷和芍药苷混合均匀，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间10min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于60℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min。
实施例12人参总皂苷99份 芍药苷1份取混匀的人参总皂苷和芍药苷混匀后的药粉加入微晶纤维素，再加入交联聚维酮PVPP、CMC-Na适量混匀，加70％乙醇湿润，制粒、整粒，压片，即得分散片。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷1～99份与芍药苷1～99份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷10～90份与芍药苷1～50份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷20～80份与芍药苷10～40份制作而成。
4.按照权利要求1-3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂，注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于将人参总皂苷与芍药苷混合，加入辅料制备成各种制剂。
7.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射剂是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.1～2％针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加入不同辅料制成各种制剂。
8.按照权利要求6或7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，，取芍药苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。
9.按照权利要求6～7任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚维酮PVPP、CMC-Na、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
10.按照权利要求1～3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于人参总皂苷和芍药苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的取人参或人参茎叶部分或红参或党参、赤芍，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩分别得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参总皂苷和芍药苷。
11.按照权利要求1～3所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，属于药品的技术领域。本发明由人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)与芍药苷组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，用于治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等心脑血管疾病。本发明工艺合理可行，质量稳定可控，安全有效，无毒副作用，适于大规模生产，且成本低廉，是药品生产企业低投入，高收益的绝好产品。
文档编号A61P9/10GK1935149SQ20051010358
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所