专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是当今严重威胁人类生命和健康的重大疾病之首，已成为世界大多数国家第一、二位死亡原因，其不仅具有很高的致死率，而且其发病后导致患者的致残率也极高。目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。据悉，冠心病已成为威胁公众生命和健康的重要疾病，我国每年死于各种冠心病的人数估计超过100万。一项研究显示，10年内，我国男性冠心病发病率将增加26.1％，女性将增加19.0％。且冠心病的发病率死亡率仍在急剧上升。目前，临床用于冠心病治疗的西药如硝酸甘油、消心痛、5-单硝酸山梨醇等的硝酸酯制剂；肾上腺素能β受体阻滞剂如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓；抗血小板药物如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑磺；调整血脂药物如烟酸、普伐他汀、洛伐他汀；溶血栓药物如华法令、肝素、尿激酶、链激酶；但用药过程中发现，此类药物能缓解急性症状，但对病因尚缺乏有效的治疗手段，且伴有一定的毒副作用；而中药如复方丹参滴丸，复方丹参片，速效救心丸，麝香保心丸等已显示出一定优势，但大多存在着生物利用度低，起效慢，组方复杂，服用量大等弊端。所以研制开发预防和治疗心脑血管疾病尤其是冠心病心绞痛的药物已成为摆在我们面前的一个严重而艰巨的任务。
冠心病是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)病变，致使血管管腔狭窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病属中医的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范畴，中医认为冠心病的病机是本虚标实，所谓本虚主要指心、脾、肾阴肾阳气血的亏虚，所谓标实主要指气滞、血瘀、痰浊、阴寒。故根据冠心病本虚标实的病机.中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。同时和西药相比中医药治疗冠心病，具有如下优势毒副作用相对较少，适合于长期应用；可作用于多个病理环节；对改善患者伴随的如气短、乏力、精神抑郁和性功能减退等症状较为明显；临床和实验研究表明，中医药治疗冠心病具有扩张冠状动脉、改善心肌缺血、抑制血小板凝聚、提高患者运动能力和生命质量等作用。所以，针对现有技术存在的缺陷和中医药在治疗该类疾病的独特优势，挖掘祖国医学宝库，寻找一种组方精悍，疗效确切，无毒副作用的用于治疗如冠心病心绞痛等心脑血管疾病的纯中药制剂就显得极为迫切。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用人参总皂苷与赤芍(或白芍)或其提取物组方制成需要的制剂；中医认为，冠心病的发生多由于年老体衰，脏腑功能虚损，阴阳气血失调，加之七情六淫的影响，导致气滞血瘀，胸阳不振，痰浊内生，使心脉痹阻，不通则痛。据此可知，气虚血瘀是冠心病的主要病因。根据冠心病本虚标实的病机，中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。现代药理研究表明，人参总皂苷具有广泛的药理作用在心脑血管系统，可以降低动脉压阻力，减慢心率，增强心肌耐缺氧能力，升高心内电极起搏所致室上性心动过速阈值，显著提高心肌对缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中胆固醇，扩张冠脉，增加冠脉血流、抗血小板聚集等作用，故人参总皂苷对高血压、动脉粥样硬化、冠心病等常见的老年性疾病有一定防治作用；同时人参总皂苷还具有抗肿瘤作用，免疫调节作用，适应原作用，防止细胞衰老的作用，改善老年人的免疫功能，加强机体抗血清性休克，减轻老年人的疲劳及记忆减退等作用；赤芍具有增加动物冠脉血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤，均有显著的保护作用，临床用于治疗中风先兆症、脑梗塞、急性脑血栓形成，二药合用，增强了活血化瘀之效。组方配比的药效学试验结果表明人参总皂苷和赤芍(或白芍)或其提取物合用，具有更强的生理活性。本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由人参总皂苷0.1～50份与赤芍10～10000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。具体讲，按照重量组分计算，它由人参总皂苷1～30份与赤芍100～5000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。更具体讲，按照重量份数计算，它由人参总皂苷8～20份与赤芍1000～3000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。
本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
所述的药物组合物，按照重量百分比计算，其中人参总皂苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；芍药苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.1％；注射剂中人参总皂苷、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。
所述的药物组合物的制备方法是取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得赤芍粗提物，或进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍精提物，将赤芍粗提物或精提物与人参总皂苷混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。具体讲，取赤芍，加乙醇回流1～5次，合并提取液，浓缩，加入水溶解，静置，过滤，浓缩，或进一步采用大孔树脂进行纯化，浓缩，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物和人参总皂苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
所述的注射剂是这样制备的取赤芍加5～15倍40～80％乙醇回流提取1～5次，每次0.5～4小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍水溶解，滤过，滤液以0.3～1ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物和人参总皂苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。
所述的注射用无菌块状物是这样制备的取赤芍加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和3倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与人参总皂苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚维酮PVPP、CMC-Na、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
本发明涉及的赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。
所述的药物组合物具主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等心脑血管疾病。
与现有技术相比，本发明采用提取物人参总皂苷入药，研究表明人参总皂苷主要适用于冠心病、心绞痛、心率过缓、过快、室性早博、血压失调、神经衰弱、更年期综合症、疲劳过度、病后、产后、术后身体虚弱等症状，久服可以延年益寿，并能增强体力，治疗癌症患者因放疗和化疗引起的免疫功能低下等症，并且有抗冷热应激作用；配以具有活血，散瘀止痛功能的赤芍，增强了其治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，同时直接以人参总皂苷入药，具有前期开发投入少，技术含量高、产品附加值大的优势，进而可以制得高生药量—制剂比的制剂，提升了产品档次，为心脑血管疾病患者特别是冠心病心绞痛患者带来了新的曙光。
本申请人进行了以下实验，证明本发明药物的有效性。
实验例1药物组方试验研究表1 组方药效学试验研究
由表1药效研究表明，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同增效功能，在治疗心脑缺血方面也有明显的协同作用，可以明显增加冠状动脉的血流量、对抗心肌耗氧量的增加，改善血流指标，从而更好的保护缺血心肌。
实验例2工艺研究(1)赤芍提取溶剂研究取赤芍细粉，分别用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇和30％乙醇回流提取，以芍药苷含量为评价指标。结果见表2。
表2 不同溶剂提取工艺比较芍药苷含量(％) 平均值提取溶剂1 2 3 4 (％)90％乙醇 7.15 7.21 7.32 7.28 7.2470％乙醇 7.31 7.29 7.33 7.36 7.3250％乙醇 7.01 7.08 7.05 7.12 7.0630％乙醇 6.35 6.28 6.38 6.26 6.31由表2可知，提取溶剂水和乙醇均可以将赤芍中的大部分苷类成分提取出来，但是相比之下用70％的乙醇提取时，苷类成分含量最高，但乙醇浓度从50～90％含量差别不大，因此确定70％乙醇为最优提取溶剂。
表3 不同回流次数所得浸膏芍药苷含量
由表3可知，提取次数对赤芍中芍药苷的含量有一定影响，但提取1～4次均可不同程度地提取出有效成分，但提取3次后芍药苷提取率升高的幅度非常小，考虑生产成本，故优选提取3次为最佳次数。
表4 不同提取时间对芍药苷提取率影响
由表4可知，提取时间对赤芍中芍药苷的含量有一定影响，但在0.5～2.5h芍药苷提取率都处于较高，实验发现，提取1.5h芍药苷含量基本恒定，考虑工时和提取率，优选1.5h为最优提取时间。
表5 溶剂用量考察结果表溶剂用量(倍)芍药苷提取率试验号第一次第二次第三次 (％)1 8 8 8 82.252 101010 84.683 131313 86.954 131010 85.115 13108 83.776 10108 83.157 108 8 82.58由表5可知溶剂量为13、13、13倍时芍药苷提取率最高；溶剂量为8、8、8倍量时芍药苷提取率最低；但综合考虑溶剂用量、提取率和能源消耗，在保证有效成分提取充分的前提下，为了节约成本，确定溶剂量为每次10倍量为最佳提取条件。
(2)精制工艺研究本申请人进行了不同型号大孔吸附树脂对赤芍总苷比吸附量的研究。
精制方法的比较正丁醇萃取液法精密量取赤芍提取物，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解；大孔树脂法精密量取赤芍提取液，加到已处理好的ZTC-1型树脂柱上，用水冲洗后，再用65％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色为止。结果见表6。
表6 精制方法筛选精制方法 芍药苷含量％正丁醇萃取法 52.86大孔吸附树脂法 70.58由表6可以看出，选择大孔树脂提取率高。
表7 树脂型号筛选树脂型号吸附溶液中芍药苷百分比(％)D101 50.23ZTC-170.26AB-8 40.68表7表明相比较而言，ZTC-1型树脂对芍药苷的吸附量更大一些，因此我们确定用ZTC-1型树脂为最优方案。
实验例3注射剂工艺研究(1)溶液pH考察为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择溶液外观和人参总皂苷含量、芍药苷含量作为评价指标。
试验方法及结果按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化，实验结果见表8。
表8 配液pH值的考察(以溶液外观为评价指标)
表8结果表明，药液煮沸后pH值在6.5以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.0～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面从含量进行评价，结果见表9。
表9 配液pH值的考察(以含量为评价指标)
由表9可知，药液在调整pH值前后，指标成分人参总皂苷皂苷含量和芍药苷含量没有太大变化。综合外观和含量变化，确定药液的pH值6.0～7.5为适宜pH值。
(2)冻干粉针支架剂种类的筛选支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。结果见表10。
表10 支架剂种类筛选
由表10可知，所选辅料，都可以成型，但从成品率、成型状况和样品的复溶性角度考察，使用甘露醇、甘露醇和聚乙二醇的效果好于其它几种辅料，同时考虑尽量减少添加过多辅料，因此最优方案选择单独使用甘露醇作为支架剂。
具体的实施方式(份为重量单位，如吨、千克、克)实施例1人参总皂苷0.1份 赤芍10份取赤芍加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和3倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与人参总皂苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。经检测，制剂中的人参总皂苷、芍药苷和其他所有可测成分之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的38％。
实施例2人参总皂苷1份 赤芍100份取赤芍加8倍80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用4倍树脂体积水和3倍树脂体积8％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，加注射用水搅拌使之溶解，药液备用；取人参总皂苷加注射用水搅拌使之溶解，煮沸，调pH值至5.0～7.0之间，药液备用；将上述两药液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。经检测，人参总皂苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的3％；注射剂中人参总皂苷、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的36％。
实施例3人参茎叶总皂苷50份 白芍10000份取白芍加12倍60％乙醇回流提取2次，每次2.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍水溶解，滤过，滤液以0.6ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用4倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得白芍提取物；加注射用水搅拌使之溶解，滤过，滤液备用；取人参总皂苷，加注射用水溶解，调节pH值至5.0～7.0之间，将上述两种药液混合均匀，加入规定量的葡萄糖，煮沸，调节pH值为6.0～7.5，加入0.4％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得葡萄糖静脉输液剂。
实施例4人参茎叶总皂苷50份 赤芍10份取赤芍加6倍50％乙醇回流提取5次，每次0.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入5倍水溶解，滤过，滤液以1ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和3倍树脂体积6％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将人参茎叶总皂苷与赤芍提取物混合均匀，加注射用水搅拌溶解，滤过，滤液煮沸后按质量体积百分比加入0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的0.9％氯化钠溶液，用注射用水稀释至规定量，即得氯化钠输液剂实施例5人参总皂苷20份 白芍5000份取白芍加10倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍水溶解，滤过，滤液以0.6ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积8％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得白芍提取物，加入注射用水溶解，药液备用；取人参总皂苷，加注射用水溶解，调节pH5.0～7.0之间，药液备用；将上述两种溶液混合，按体积加入2％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到搪瓷盘中，温度-40℃，预冻时间10h；-35℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持4h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得冻干无菌粉末。经检测，芍药苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.2％；人参总皂苷、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的36％。
实施例6人参茎叶总皂苷20份 赤芍100份取赤芍加8倍80％乙醇回流提取3次，每次1.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液以0.7ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的65％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与人参总皂苷混合均匀，加入适量注射用水搅拌溶解，加入0.3％(W/V)的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在5℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为70℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得喷雾干燥无菌粉末。
实施例7人参总皂苷8份 赤芍50份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将人参总皂苷与赤芍提取物合并，加入适量PEG-400，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的液体石蜡，即得滴丸剂。经检测，人参总皂苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的4.12％。
实施例8人参茎叶总皂苷15份 白芍1000份取白芍，加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40，将白芍提取物与人参茎叶总皂苷混匀，制成软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例9人参茎叶总皂苷50份 白芍提取物10份将人参茎叶总皂苷与白芍提取物混匀，加入0.8倍药粉重量的植物油和3％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得软胶囊剂。经检测芍药苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.25％；实施例10人参总皂苷30份 赤芍提取物20份将人参总皂苷与赤芍提取物混合均匀，粉碎成细粉，加入MCC和羟丙基淀粉适量，压片，即得口腔崩解片。
实施例11人参总皂苷1份 白芍3000份取白芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.35～1.40，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.35～1.40，制成软材，干燥，粉碎成细粉，过筛，加入上述人参总皂苷混合均匀，加入甜叶菊苷和淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。
实施例12人参总皂苷28份 赤芍5000份取赤芍加10倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍水溶解，滤过，浓缩，干燥，粉碎，加入人参总皂苷，加适量CMC-Na与低取代羟丙基纤维素混匀，加75％乙醇湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。
实施例13人参茎叶总皂苷叶0.1份 赤芍10000份取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥，粉碎，加入上述人参茎叶总皂苷，混匀，，加入30％乙醇，滚圆法制丸，即得微丸剂。
实施例14人参总皂苷50份 白芍10份取白芍加8倍80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，浓缩，干燥得白芍提取物，将人参总皂苷与白芍提取物混匀，制软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由人参总皂苷0.1～50份与赤芍10～10000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由人参总皂苷1～30份与赤芍100～5000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它由人参总皂苷8～20份与赤芍1000～3000份经提取精制而成；或是由相应重量份人参总皂苷与相应重量份赤芍药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，其中人参总皂苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；芍药苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的0.1％；注射剂中人参总皂苷、来源于赤芍的苷类成分和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。
7.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得赤芍粗提物，或进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍精提物，将赤芍粗提物或精提物与人参总皂苷混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
8.按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于取赤芍，加乙醇回流1～5次，合并提取液，浓缩，加入水溶解，静置，过滤，浓缩，或进一步采用大孔树脂进行纯化，浓缩，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物和人参总皂苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。
9.按照权利要求7或8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射剂是这样制备的取赤芍加5～15倍40～80％乙醇回流提取1～5次，每次0.5～4小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍水溶解，滤过，滤液以0.3～1ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物和人参总皂苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。
10.按照权利要求7～9任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物是这样制备的取赤芍加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和3倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与人参总皂苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
11.按照权利要求7～9中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚维酮PVPP、CMC-Na、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
12.按照权利要求1～3、7～10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。
13.按照权利要求1～3所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛、心肌缺血等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，属于药品的技术领域。本发明由人参总皂苷(或人参茎叶皂苷)与赤芍(或白芍)或其提取物组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，主要用于冠心病心绞痛、心肌缺血等心脑血管疾病的治疗。本发明工艺合理可行，质量稳定可控，安全有效，无毒副作用，适于大规模生产，且成本低廉，是药品生产企业低投入，高收益的绝好产品；能有效提高患者的生活质量，是病患的一大福音。
文档编号A61K31/704GK1935197SQ20051010358
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所