一种药物组合物及其制备方法

专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是当今严重威胁人类生命和健康的重大疾病之首，已成为世界大多数国家第一、二位死亡原因，其不仅具有很高的致死率，而且其发病后导致患者的致残率也极高。目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。据悉，冠心病已成为威胁公众生命和健康的重要疾病，我国每年死于各种冠心病的人数估计超过100万。一项研究显示，10年内，我国男性冠心病发病率将增加26.1％，女性将增加19.0％。且冠心病的发病率死亡率仍在急剧上升。目前，临床用于冠心病治疗的西药如硝酸甘油、消心痛、5-单硝酸山梨醇等的硝酸酯制剂；肾上腺素能β受体阻滞剂如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓；抗血小板药物如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑磺；调整血脂药物如烟酸、普伐他汀、洛伐他汀；溶血栓药物如华法令、肝素、尿激酶、链激酶；但用药过程中发现，此类药物能缓解急性症状，但对病因尚缺乏有效的治疗手段，且伴有一定的毒副作用；而中药如复方丹参滴丸，复方丹参片，速效救心丸，麝香保心丸等已显示出一定优势，但大多存在着生物利用度低，起效慢，组方复杂，服用量大等弊端。现有技术中中国发明专利93103012.9，名称为“一种治疗冠心病心绞痛的中成药”和专利申请号01131789.2，名称为“一种用于治疗冠心病的中药及其制法”均以白芍入药，白芍经提取分离，纯化精制后，有效成分的含量仍有一定差别，且影响中药疗效的因素很多，如品种差异、产地区别、采收季节、药用部位、贮藏条件等等，使得同一组方的制剂不同厂家的疗效有所不同，为了避免此类问题，药品生产企业做了一定的工作，比如根据有效成分的含量多少和临床综合应用程度的高低，在生产中规定不同品种的投入量，尽管在疗效方面起到一定作用，但给生产带来很大不便，同时对患者选药也带来很大不便。所以寻找一种组方相同疗效无差异的方便群众自身选择的用药就成为一个新的热点。

发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用人参总皂苷与赤芍总苷或白芍总苷组方制成制剂；冠心病是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)病变，致使血管管腔狭窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病。中医认为，冠心病的发生多由于年老体衰，脏腑功能虚损，阴阳气血失调，加之七情六淫的影响，导致气滞血瘀，胸阳不振，痰浊内生，使心脉痹阻，不通则痛。冠心病的主要病因是气虚血瘀。故根据冠心病本虚标实的病机，中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。研究表明人参总皂苷在心血管系统有广泛的药理作用可降低动脉压阻力，减慢心率，增强心肌耐缺氧能力，升高心内电极起搏所致室上性心动过速阈值，显著提高心肌对缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中胆固醇，扩张冠脉，增加冠脉血流、抗血小板聚集等作用，故人参总皂苷对高血压、动脉粥样硬化、冠心病等常见的老年性疾病有一定防治作用，同时人参总皂苷还具有抗肿瘤作用，免疫调节作用，适应原作用，防止细胞衰老的作用，改善老年人的免疫功能，加强机体抗血清性休克，减轻老年人的疲劳及记忆减退等作用；赤芍总苷是赤芍的总提取物，赤芍是传统的活血化瘀药，现代研究表明，赤芍的总提取物赤芍总苷对血瘀大鼠血液流变学异常有明显改善作用，可增加动物冠脉血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤有显著的保护作用。临床用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性脑血管病等心脑血管疾病。组方配比的药效学试验结果表明人参总皂苷和赤芍总苷二药合用，较单独制剂人参皂苷片有更强的生理活性。本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由人参总皂苷1～99份与赤芍总苷99～1份制作而成。具体讲，按照重量组分计算，它由人参总皂苷10～90份与赤芍总苷90～10份制作而成。更具体讲，按照重量组分计算，它由人参总皂苷30～70份与赤芍总苷70～30份制作而成。
本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂，注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
所述的药物组合物的制备方法是将人参总皂苷与赤芍总苷混合，加入辅料制成各种制剂。
所述的注射剂是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两药液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.1～2％针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加入不同辅料制备成各种注射剂。
所述的注射用无菌块状物是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
本发明涉及的人参总皂苷和赤芍总苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的取人参或人参茎叶部分或红参或党参、赤芍，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩分别得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参总皂苷和赤芍总苷。
所述的药物组合物用于治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等疾病。
与现有技术相比，本发明以中药提取物人参总皂苷和赤芍总苷(或白芍总苷)入药，避免了以中药药材直接入药的提取分离，纯化精制工艺的研究，同时直接借鉴已有成果，缩短了研发周期，减少了研发资金；还具有对原料有明确的定量指标，至少知道一种或一类有效成分；有害成分大部分被除去，从而在安全性上大大提高；影响制剂的杂质被除去，从而可以制得高生药量—制剂比的制剂，提升了产品档次；药理、药效、安全性评价等是现代体系的，国际通用的，有利于推进中药现代化，中药国际化的进程。与西药相比，本发明基于中医中药理论，仍从冠心病本虚标实的病因出发，以中药提取物入药，标本兼治，同时无毒副作用，适于长期服用，同时可提高生活质量，发挥了中医药在心脑血管疾病方面的优势，又避免了长期服用西药的毒副作用和疗效不明显的不足。本发明组方的人参总皂苷、赤芍总苷是目前无论化学成分、药理药效还是临床应用等研究都较为成熟的中药提取物，将二药配伍组方，深入研究其组方的工艺、药效，为心脑血管疾病的治疗提供新的用药选择。迄今为止，没有发现二提取物配伍的制剂。
本申请人进行了以下实验，证明本发明药物的有效性。
实验例1药物组方试验研究表1 组方药效学试验研究组别人参总皂苷组 赤芍总苷组本发明组评价指标犬冠状动脉结扎法所效果明显 效果明显 效果增强致心肌缺血试验心脏功能及血流动 部分作用明显，部效果一般 效果增强力学试验 分作用不明显心肌耗氧量试验效果明显 效果一般 效果增强冠脉循环试验 效果明显 效果明显 效果增强活血化瘀试验 效果一般 效果明显 效果增强小鼠耐缺氧试验效果一般 效果一般 效果增强免疫调节试验 效果明显 效果一般 效果增强由表1药效研究表明，两味药物联合应用后，在治疗心脑缺血方面有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量，对抗心肌耗氧量的增加，改善血流指标，同时还可以提高免疫功能，抗应激，进而明显提高人体的生活质量。
实验例2注射剂工艺研究(1)溶液pH考察为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择溶液外观、人参总皂苷含量、芍药苷含量作为评价指标。
试验方法及结果按处方量投料并按所述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表2。
表2 配液pH值的考察(以溶液外观为评价指标)

表2结果表明，药液煮沸后pH值在6.5以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.0～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面从含量进行评价。结果见表3。
表3 配液pH值的考察(以含量为评价指标)

由表3可知，药液在调整pH值前后，指标成分人参总皂苷含量和芍药苷含量没有太大变化。综合上述药液的外观性状和含量变化，确定配液时药液的pH值调在6.0～7.5之间。
(2)冻干粉针支架剂种类的筛选支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选，结果见表4。
表4 支架剂种类筛选

由表4可知，在所筛选的辅料中，所有辅料都可成型，但从成品率、成型状况和样品的复溶性角度考察，使用甘露醇、甘露醇和聚乙二醇、山梨醇和吐温的效果好于其它几种辅料，同时考虑尽量减少添加过多辅料，因此选择单独使用甘露醇作为支架剂。
(3)冷冻干燥条件筛选冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，同时也是一个耗能的过程。一个理想的冻干条件不但可以使样品符合标准，同时也可以节省能源和工时，因此我们对冻干条件进行优化筛选，见表5。
表5 冷冻干燥条件筛选时温度 间 条件I 条件II 条件III 冷阱(℃)-45(预冻) 10 - 8-40(预冻) - 8 --40(抽真空) 10 - 8-35(抽真空) 10 5 8-25(抽真空) 10 5 8 保持-15(抽真空) 5 5 5 -70℃0(抽真空) 5 5 510(抽真空) 2 2 220(抽真空) 2 2 230(抽真空) 2 - 2实验结果显示条件I、II、III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况，最终选定能量消耗较小和总体用时较短的条件II，即冷冻干燥条件为预冻温度-40℃，预冻时间8h；开始抽真空，并升温至-35℃，保持5h；再升温至-25℃，保持5h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持2h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，得成品。
试验例3分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见表6。
表6 崩解剂考核表

从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
试验例4滴丸基质筛选本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表7。
方法将基质置小烧杯内，加热至85-95℃，待全部熔融后，加入人参提取物和赤芍提取物的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温80℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分)。
表7 基质筛选试验

从上述表格可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑以PEG4000为基质，配料方便，易于控制滴丸质量，因此选用PEG4000为优化后基质。
具体的实施方式(份为重量单位，如吨、千克、克)实施例1人参总皂苷1份 赤芍总苷99份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，调节pH值为5.5～7.0，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，冷冻干燥，冻干条件是预冻温度-40℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-35℃，保持8h；再升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持8h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持4h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。
实施例2人参总皂苷99份 白芍总苷1份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取白芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，调节pH值为5.5～7.0，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，在蒸汽温度为105℃，实际压力在110kN/m3条件下热压灭菌40分钟，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。
实施例3人参总皂苷60份 赤芍总苷40份取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参总皂苷溶液中，混合均匀，加入规定量的葡萄糖，调节pH值为5.5～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，在110℃灭菌40分钟，即得葡萄糖输液剂。
实施例4人参茎叶总皂苷20份 白芍总苷80份取人参茎叶总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取白芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述人参茎叶总皂苷溶液中，混合均匀，加入规定量的氯化钠，调节pH值为5.0～7.0，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，在110℃灭菌40分钟，即得氯化钠输液剂。
实施例5人参总皂苷70份 赤芍总苷30份取人参总皂苷与赤芍总苷混合，制成软材，干燥，粉碎成细粉，过筛，加入甜叶菊苷和淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。
实施例6人参总皂苷35份 白芍总苷65份人参总皂苷与白芍总苷混匀，制软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷、淀粉和糊精适量，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂。
实施例7人参茎叶总皂苷55份 赤芍总苷45份取人参茎叶总皂苷与赤芍总苷合并，加入适量PEG-4000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以甲基硅油为冷却剂，滴制，滴头内径为3mm，外径4.5mm，滴距4mm，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，即得滴丸剂。
实施例8人参总皂苷38份 赤芍总苷42份取人参总皂苷和赤芍总苷混匀，制成软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例9人参总皂苷1份 赤芍总苷1份人参总皂苷与赤芍总苷混匀，加入0.8倍药粉重量的大豆油和2％的蜂蜡；滴制法制丸，压制即得软胶囊剂。
实施例10人参总皂苷99份 白芍总苷99份取人参总皂苷和白芍总苷混匀，加入羟丙基淀粉，加入羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素组合的比例为0.8∶1的混合崩解剂及甜菊苷适量，压片，即得口腔崩解片。
实施例11人参总皂苷1份 赤芍总苷99份取人参总皂苷和赤芍总苷混匀，加入改性淀粉，滚圆法制丸，用甘草炭包衣，即得微丸剂。
实施例12人参总皂苷99份 白芍总苷1份取人参总皂苷与白芍总苷混合均匀，加适量羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素(0.8∶1)混匀，加70％乙醇湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷1～99份与赤芍总苷99～1份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷10～90份与赤芍总苷90～10份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它是由人参总皂苷30～70份与赤芍总苷70～30份制作而成。
4.按照权利要求1-3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂，注射剂包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于将人参总皂苷与赤芍总苷混合，加入辅料制成各种制剂。
7.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射剂是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两药液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.1～2％针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加入不同辅料制备成各种注射剂。
8.按照权利要求6或7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物是这样制备的称取人参总皂苷加入到一定量注射用水中，调节pH值为5.0～7.0使溶解，再取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，将上述两溶液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液备用；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，加注射用水至规定量，粗滤，精滤，分装，温度-40℃，预冻时间10h，开始抽真空，并逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
9.按照权利要求6～7任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
10.按照权利要求1～3、6～8中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于人参总皂苷和赤芍总苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的取人参或人参茎叶部分或红参或党参、赤芍，分别加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩分别得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，分别得人参总皂苷或人参茎叶总皂苷和赤芍总苷。
11.按照权利要求1～3所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，属于药品的技术领域。本发明由人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)与赤芍总苷(或白芍总苷)组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，主要用于治疗冠心病心绞痛、缺血性脑血管等心脑血管疾病，本发明工艺合理可行，质量稳定可控，安全有效，无毒副作用，适于大规模生产。
文档编号A61P9/10GK1935148SQ20051010358
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所