专利名称：新的苯并噻二嗪化合物及其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并噻二嗪化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
现在已经认识到兴奋性氨基酸，非常特别是谷氨酸在神经可塑性(neuronal plasticity)的生理学过程以及在学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔茨海默氏症地发展有着紧密关系(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作已经证明存在兴奋性氨基酸受体的亚型以及它们的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经元兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，已经表明，学习与海马区AMPA与其受体结合的增加有关，而海马区是大脑中对于记忆和认知过程所必需的区域之一。类似地，在最近已被描述益智剂如茴拉西坦以正向方式调节神经元细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报道了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利说明书EP 692484描述了一种对AMPA流有促进作用的苯并噻二嗪化合物，专利申请WO 99/42456尤其描述了某些作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
本发明所涉及的苯并噻二嗪化合物除了是新的以外，而且还令人惊奇地表现出对AMPA流具有特别有价值的药理学活性。它们可作为AMPA调节剂来治疗或预防与下述因素相关的记忆和认知紊乱年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用的酸或碱的加成盐，
其中
X代表氧或硫原子，
R1代表被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
R2代表氢原子、卤原子或羟基，
R3代表基团R4或-Y-R5，其中
R4代表任选被芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选被芳基取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；(C3-C7)环烷基；金刚烷基；芳基；或杂芳基，
Y代表氧或硫原子或NR基团，其中R代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
以及R5与R4的含义相同。
可以理解
◆芳基指单环芳族基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基)、(C1-C6)烷基磺酰氨基和苯基(任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基)，
◆杂芳基指单环芳族基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基)和(C1-C6)烷基磺酰氨基。
更优选X代表氧原子。
优选R1基团为卤代乙基，如氟乙基、氯乙基或溴乙基。
R2最好代表氢原子。
优选R3为芳基或杂芳基。
更具体而言，本发明涉及的式(I)化合物为
·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基-3-噻吩甲酸盐，和
·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3,4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸盐。
本发明还涉及式(I)化合物的合成方法，其特征在于使用式(II)化合物为原料，
其中R2如式(I)中定义，
在碱性介质中与带有羟基的直链或支链(C1-C6)卤代烷基缩合；
然后转化为相应的卤化化合物，从而得到式(III)化合物，其中R1和R2如式(I)中定义
式(III)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到式(IV)化合物，其中R1和R2如前文定义
式(IV)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(V)化合物，其中R1和R2如前文定义
式(V)化合物还可以通过以式(III)化合物为原料得到，式(III)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(VI)化合物，其中R1和R2如前文定义
式(VI)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到如前文定义的式(V)化合物，
式(V)化合物与式(VII)化合物进行缩合反应，其中R3如式(I)中定义
得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义
式(I/a)化合物经过与硫化剂如Lawesson试剂反应，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义
式(I/a)和(I/b)化合物构成式(I)化合物的总体，根据需要采用常规的纯化技术进行纯化，并酌情采用常规分离技术分离为它们的异构体，并且根据需要转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
本发明还涉及式(V)化合物
如前文所定义，它可用作合成式(I)化合物的合成中间体和用作AMPA受体调节剂，
更尤其是涉及式(VIII)化合物，它是式(V)化合物的一个具体实例
其中X代表氟、氯、溴或碘原子，它可用作合成式(I)化合物的合成中间体和用作AMPA受体调节剂。
本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可被提及的尤其是适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻给药的那些，如片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射剂和可饮用悬浮液等。
使用剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变，为每天1-500mg，单次或多次给药。
下述制备例和实施例用于解释本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用原料均为公知产品或可按公知的操作步骤制得。
在实施例中所描述的化合物结构通过常规的分光光度技术(红外、NMR、质谱等)测定。
制备例14-(2-溴乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
步骤A2-(7-甲氧基-1，1-二氧化-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-4-基)乙醇
向7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(4.0g，18.8mmol)在30ml DMF和30ml CH3CN的混合物中的溶液中加入8.6g(56.6mmol)的CsF和1.47ml(18.8mmol)的2-溴乙醇。于75℃搅拌2小时并加入1.47ml(18.8mmol)的2-溴乙醇。在75℃下再过6小时，再次加入1.47ml(18.8mmol)的2-溴乙醇，然后加入2.8g(18.8mmol)的CsF并于75℃持续搅拌过夜。在环境温度下滤出盐，用CH3CN冲洗；蒸干滤液。将残余物置于CH2Cl2中，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发后，将粘稠残余物溶于乙醚/CH2Cl2的混合物中。研磨树胶直至得到固体，经滤出得到标题化合物。
熔点160-162℃
元素微量分析
步骤B4-(2-氟乙基)-7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
向在冰浴中冷却的3.85g(15.02mmol)前述步骤的化合物在100mlCH2Cl2中的溶液中逐滴加入用20ml CH2Cl2稀释的3.97ml(30.0mmol)DAST。然后反应溶液在约1小时内恢复至环境温度；然后倒入100ml饱和NaCl溶液，倒出有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物在乙醚/CH2Cl2的混合物中研磨至得到固体，经滤过得到标题化合物。
熔点123-128℃
元素微量分析
步骤C4-(2-氟乙基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将454mg(12.0mmol)的NaBH4分小批量加入2.77g(10.7mmol)前述步骤中的化合物在25ml乙醇中的混悬液中。于环境温度搅拌2小时后，逐滴加入1N HCl直至生成白色沉淀，滤出沉淀以回收标题化合物。
熔点91-93℃
步骤D4-(2-溴乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
将17.6ml(17.6mmol)的1M BBr3的CH2Cl2溶液逐滴加入1.53g(5.88mmol)前述步骤中的化合物在70ml CH2Cl2的溶液中，冰浴冷却。搅拌混合物过夜，同时使温度返回到环境温度。反应混悬液在冰浴中冷却，逐滴加入50ml水。搅拌30分钟后，滤出沉淀，用水冲洗并真空干燥。由此得到所需化合物，为浅褐色粉末状。
熔点144-148℃
制备例24-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
步骤A4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
将100ml(950mmol)的BF3-Me3S复合物加入用氮净化过的双颈烧瓶中，该烧瓶与装有次氯酸钠溶液的阱通过套管相连，并加以氮压。然后在搅拌和通轻微氮气流的同时，迅速小批量加入5.63g(21.8mmol)制备例1步骤B的化合物在75ml CH2Cl2中的混悬液。停止氮气流，反应混悬液于环境温度搅拌过夜。冰浴冷却反应混合物，并加入冰水。混悬液搅拌30分钟，滤出沉淀，用水和庚烷冲洗。干燥固体，从水中重结晶，得到标题化合物。
熔点230-235℃
元素微量分析
步骤B4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
条件和处理方法与制备例1的步骤C相同，除了所需化合物在加入1NHCl后不产生沉淀，但可用CH2Cl2提取出。
熔点178-180℃
元素微量分析
制备例34-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
步骤A4-(2-氯乙基)-7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物
在环境温度下，向1.0g(3.90mmol)制备例1步骤A的化合物在20mlCH2Cl2中的混悬液中加入0.1ml DMF，然后逐滴加入1.42ml(19.5mmol)SOCl2在5ml CH2Cl2中的溶液。加完后，得到溶液，在CH2Cl2中搅拌回流2小时。真空蒸去CH2Cl2，将残余物溶于5％NaHCO3溶液中。研磨残余物后，得到固体，将固体滤出，用水冲洗并干燥，得到标题化合物。
熔点126-130℃
元素微量分析
步骤B4-(2-氯乙基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物条件和处理方法与制备例1的步骤C相同。
熔点139-143℃
元素微量分析
步骤C4-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物
条件和处理方法与制备例1的步骤D相同。
实施例14-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基3-噻吩甲酸盐
向制备例2所得的化合物(200mg，0.812mmol)在25ml CH2Cl2中的溶液中加入228μl(1.62mmol)Et3N，然后逐滴加入噻吩-3-甲酸氯化物在10mlCH2Cl2中的溶液。反应溶液于环境温度搅拌2小时。加入20ml 1N HCl，倒出有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物进行硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到标题化合物。
熔点183℃
元素微量分析
实施例24-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸盐
工艺同实施例1，原料为制备例2所得的化合物和苯甲酸氯化物。
熔点145℃
元素微量分析
本发明化合物的药理学研究
爪蟾卵母细胞(xenopus oocyte)中由AMPA诱导的兴奋流的研究
a-方法
用胍鎓硫氰酸盐(guanidinium thiocyanate)/苯酚/氯仿法由雄性Wistar大鼠的大脑皮层得到mRNA’s。通过寡脱氧胸苷酸纤维素层析法分离出聚(A+)mRNA’s，以50ng/卵母细胞的用量注射。将卵母细胞于18℃孵育2-3天以允许受体表达，然后在8-10℃下储存。
于20-24℃和OR2介质中，在Plexiglass室(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)中采用2-电极“电压钳”法记录电生理信号，第3个电极置于浴中作为参考。
所有化合物均通过孵育培养基应用，在应用期结束时测定电流。所用AMPA的浓度为10μM。对于所研究的每个化合物，测定两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于由AMPA单独诱导的电流强度(5到50nA)时的浓度。
b-结果
本发明的化合物以相当大的程度加强了AMPA的兴奋作用，它们的活性非常明显地高于参比化合物的活性。
举例来说，实施例1的化合物的EC2X值为8.0μM。
药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有100mg 4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基3-噻吩甲酸盐(实施例1)
实施例1的化合物 ……………………………………………………100g
羟丙基纤维素…………………………………………………………2g
小麦淀粉………………………………………………………………10g
乳糖……………………………………………………………………100g
硬脂酸镁………………………………………………………………3g
滑石粉…………………………………………………………………3g
权利要求
1、式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用的酸或碱的加成盐，
其中
X代表氧或硫原子，
R1代表被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
R2代表氢原子、卤原子或羟基，
R3代表基团R4或-Y-R5，其中
R4代表任选被芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选被芳基取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；(C3-C7)环烷基；金刚烷基；芳基；或杂芳基，
Y代表氧或硫原子或NR基团，其中R代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
以及R5与R4的含义相同。
2、权利要求1的式(I)化合物，其中X代表氧原子。
3、权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表卤代乙基。
4、权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表氢原子。
5、权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表芳基。
6、权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表杂芳基。
7、权利要求1的式(I)化合物，它们是
·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基-3-噻吩甲酸盐，和
·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸盐，以及它们与可药用的酸或碱的加成盐。
8、制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物为原料，
其中R2如式(I)中定义，
在碱性介质中与带有羟基的直链或支链(C1-C6)卤代烷基缩合；
然后转化为相应的卤化化合物，从而得到式(III)化合物，其中R1和R2如式(I)中定义
式(III)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到式(IV)化合物，
其中R1和R2如前文定义
式(IV)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(V)化合物，其中R1和R2如前文定义
式(V)化合物还可以通过以式(III)化合物为原料得到，式(III)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(VI)化合物，其中
R1和R2如前文定义
式(VI)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到如前文定义的式(V)化合物，
式(V)化合物与式(VII)化合物进行缩合反应，其中R3如式(I)中定义
得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义
式(I/a)化合物经过与硫化剂如Lawesson试剂反应，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义
式(I/a)和(I/b)化合物构成式(I)化合物的总体，根据需要采用常规的纯化技术进行纯化，并酌情采用常规分离技术分离为它们的异构体，并且根据需要转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
9、权利要求8的式(V)化合物
其中R1和R2如权利要求8中定义，用作式(I)化合物的合成中间体。
10、式(VIII)化合物，它是权利要求9的式(V)化合物的一个具体实例
其中X代表氟、氯、溴或碘原子，用作式(I)化合物的合成中间体。
11、药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-7、9和10中任一项的化合物以及一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体。
12、权利要求11的药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-7，9和10中任一项的化合物，用作AMPA调节剂药物。
全文摘要
式(I)化合物及药物，其中X代表氧或硫原子，R1代表被一个或多个卤原子取代的烷基，R2代表氢原子、卤原子或羟基，R3代表基团R4或－Y－R5，其中R4、Y和R5如说明书中定义。
文档编号A61P25/00GK1769276SQ20051012492
公开日2006年5月10日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者P·德索, A·科尔迪, P·莱斯塔格 申请人:瑟维尔实验室