专利名称：Dna拓扑异构酶抑制剂和iap抑制剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合，其包含(a)DNA拓扑异构酶抑制剂化合物和(b)抑制凋亡抑制蛋白(IAP)的胱天蛋白酶-9抑制性质的化合物(IAP抑制剂)，和任选至少一种可药用的载体，用于同时、分离或顺序使用，特别是用于治疗增生性疾病，尤其是实体瘤疾病；涉及包含这样的组合的药物组合物；这样的组合用于制备治疗增生性疾病的药物的用途；包含这样的组合作为组合制剂同时、分离或顺序使用的市售包装或产品；还涉及温血动物特别是人类的治疗方法。以组合形式使用化合物(a)和(b)时，可看到比加性效应更大的作用。
DNA拓扑异构酶是在许多关键过程，包括复制、转录和修复中松弛DNA所必需的酶。有两种类型的拓扑异构酶；拓扑异构酶I和拓扑异构酶II。喜树碱和有关的化合物是拓扑异构酶I最重要的抑制剂。
喜树碱是下列结构的植物生物碱 伊立替康和拓扑替康为已被批准用于某些癌症治疗的有关化合物。除此之外，结构上与喜树碱有关的几种拓扑异构酶I抑制剂正在开发中，包括BNP1350、SN38、9-氨基-喜树碱、勒托替康(lurtotecan)、gimatecan、几种高喜树碱如diflomotecan、以及几种通常通过20S羟基或10羟基与例如羧甲基葡聚糖、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇等连接的缀合物，如T-0128、DX-310、CT-2106和Protecan。
最近报导的凋亡规避的分子机理涉及IAP家族成员的过度表达。通过直接与胱天蛋白酶相互作用并中和胱天蛋白酶，IAP破坏了细胞凋亡。原型IAP，即XIAP，具有三个称之为BIR 1、2和3结构域的功能结构域。BIR3直接与胱天蛋白酶9相互作用，并抑制与它结合和切割其天然底物胱天蛋白酶原3的能力。所以，在本发明的重要实施方案中，IAP抑制剂化合物抑制在XIAP的BIR3结构域和胱天蛋白酶-9之间的相互作用。
抑制在XIAP的BIR3结构域和胱天蛋白酶-9之间相互作用的治疗性化合物包括SMAC的模拟物和反义核酸，例如在美国专利号6,300,492中要求保护的SMAC的模拟物和反义核酸。
SMAC的模拟物包括描述于WO2004/005248中的化合物，特别是化合物C 或化合物D
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但并不局限于蒽环类抗生素阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表阿霉素、依达比星和萘莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。
因此，本发明也涉及组合，如组合的制剂或药物组合物，其包含(a)DNA拓扑异构酶抑制剂和(b)IAP抑制剂。更特别地，在第一个实施方案中，本发明涉及组合，其包含(a)拓扑异构酶I抑制剂和(b)IAP抑制剂，在第二个实施方案中，本发明涉及组合，其包含(a)拓扑异构酶II抑制剂和(b)IAP抑制剂。
本文所用的术语“组合的制剂”特别定义为“各部分的药盒”，在这个意义上，如上所定义的组合组分(a)和(b)可独立地施用，或使用具有组合组分(a)和(b)显著量的不同固定组合，即同时或在不同的时间点施用。各部分药盒的部分可同时或按时间顺序施用，即在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用各部分的药盒的任何部分。在组合制剂中施用的组合组分(a)和组合组分(b)的总量的比率是可以变化的，以符合被治疗的患者亚群或被治疗的个体的需要。
在本发明的一个实施方案中，(a)拓扑异构酶I抑制剂选自喜树碱、伊立替康和拓扑替康以及已获批准用于治疗某些癌症的有关化合物BNP1350、SN38、9-氨基-喜树碱、勒托替康、gimatecan、几种高喜树碱，如diflomotecan、以及几种通常通过20S羟基或10羟基与例如羧甲基葡聚糖、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇等连接的缀合物，如T-0128、DX-310、CT-2106和Protecan。
在本发明的一个实施方案中，(b)IAP抑制剂选自抑制在XIAP的BIR3结构域和胱天蛋白酶-9之间相互作用的治疗性化合物如反义核酸，例如在美国专利号6,300,492要求保护的反义核酸，以及SMAC的模拟物，例如描述于WO2004/005248中的化合物，特别是化合物C和化合物D。
本文所用的术语“进行治疗”或“治疗”包含实现了延缓疾病发展的治疗。本文所用的术语“发展的延缓”表示将本组合施用于患有处于被治疗的增生性疾病的前期或早期的患者，其中患者诊断为相应疾病的先前形式，或其中患者患有病症，如处于医学治疗或由于事故造成的病症之中，在这种情况下可能发展相应的疾病。
术语“实体瘤”特别表示乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和通常地GI(胃-肠)道癌、宫颈癌、肺癌，特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。本组合抑制实体瘤的生长，也抑制液体肿瘤的生长。此外，依据肿瘤的类型和所用的特定组合，可获得肿瘤体积的减小。本文所公开的组合也适用于预防肿瘤的转移扩散和微转移的生长或发展。本文所公开的组合特别适于治疗预后差的患者，特别是患有非小细胞肺癌的这样的预后差的患者。
通过代号、通用名或商品名标识的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“默克索引”(“The Merck Index”)或取自数据库，如PatentsInternational(如IMS World Publications)。此处引用其相应的内容作为参考。
应该理解组合组分(a)和(b)的参考也包括可药用盐。如果这些组合组分(a)和(b)具有如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如有需要，也可形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(如COOH)的组合组分(a)和(b)也可与碱形成盐。组合组分(a)或(b)或其可药用盐也可以水合物形式使用，或包含用于结晶的其他溶剂。
包含(a)DNA拓扑异构酶抑制剂和(b)IAP抑制剂和任选至少一种可药用的载体的组合在下文中将被称之为本发明的组合，其中在每一种情况下活性成分以游离形式或可药用盐形式存在。
本发明组合的药理学活性，例如，可以通过基本上描述于下文的临床研究或实验方法得到阐明。适宜的临床研究为例如在晚期实体瘤患者中进行的开放标签非随机的、剂量递增的研究。这样的研究尤其证实了本发明组合的活性成分的协同作用。对增生性疾病的有益作用可通过这些研究的结果，或通过本领域技术人员已知的研究设计中的改变而直接地得到证实。这样的研究特别适用于使用活性成分和本发明的组合比较单治疗的效果。优选地，施用固定剂量的组合组分(a)，且递增组合组分(b)的剂量直至达到最大耐受剂量。
伊立替康可以以上市的形式施用，如商标为CAMPTOSARTM的产品。拓扑替康可以以上市的形式施用，如商标为HYCAMTINTM的产品。依托泊苷可以以上市的形式施用，如商标为ETOPOPHOSTM的产品。替尼泊苷可以例如以上市的形式施用，如商标为VM 26-BRISTOLTM的产品。阿霉素可以以上市的形式施用，如商标为ADRIBLASTINTM的产品。表阿霉素可以以上市的形式施用，如商标为FARMORUBICINTM的产品。伊达比星可以上市的形式施用，如商标为ZAVEDOSTM的产品。米托蒽醌可以以上市的形式施用，如商标为NOVANTRONTM的产品。
本发明的一个目的是提供包含对增生性疾病治疗有效量的本发明组合的药物组合物。在该组合物中，在一个组合的单位剂型或在两个单独的单位剂型中的组合组分(a)和(b)可一起、一个接着一个或分离地施用。单位剂型可以是固定的组合。
根据本发明的药物组合物可用本身已知的方法制备，并适于对包括人类的哺乳动物(温血动物)经肠施用，如口服或直肠施用，以及胃肠外施用。或者。备选地，当分离地施用活性剂时，一种可为经肠的制剂，另一种可为胃肠外施用的制剂。
新的药物组合物含有，例如从约10％至约100％，优选从约20％至约60％的活性成分。经肠或胃肠外施用的用于组合疗法的药物制剂为例如以单位剂型存在的制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂和安瓿剂。除非另有说明，它们以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥的方法。应该理解，在每一种剂型的单个剂量中含有的组合组分的单位含量不必自身构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到。
在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药物介质，例如水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂；或在口服固体制剂如粉剂、胶囊剂和片剂的制备中，可以采用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，固体口服制剂比液体制剂优选。由于它们易于施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位，在这样的情况下明显使用固体药用载体。
特别地，本发明组合的每一种组合组分的治疗有效量可同时或按顺序和以任何次序施用，并且组分可以分离地或作为固定的组合施用。例如，根据本发明的增生性疾病的延缓发展或治疗的方法可包括(i)施用游离或可药用盐形式的第一种组合组分，和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种组合组分，同时或以任何次序按顺序、以共同治疗有效量、优选以协同治疗有效量施用。本发明组合的单个组合组分可在治疗的过程中不同的时间分离地施用，或以分份或单一组合形式同时施用。此外，术语施用也包含使用在体内可转化成组合组分的组合组分前体药物。因此本发明也应该被理解为包含所有同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
本发明的组合可以是组合的制剂或药物组合物。
此外，本发明涉及治疗患有增生性疾病的温血动物的方法，其包括对动物施用对所述增生性疾病治疗有效量的本发明组合。
此外，本发明涉及本发明组合的用途，用于治疗增生性疾病和制备治疗增生性疾病的药物。
此外，本发明提供了商业包装，其包含作为活性成分的本发明组合，以及关于同时、分离或按次序使用以治疗增生性疾病或延缓增生性疾病的发展的说明书。
本发明优选的实施方案以组合为代表，包含●化合物C和拓扑替康，●喜树碱和化合物D，或●化合物C和喜树碱。
在其他方面，本发明提供了●包含(a)本发明组合和任选至少一种可药用载体的组合，其中在每一种情况下活性成分以其游离形式或可药用盐形式或任何水合物形式存在，用于同时、分离或按次序使用；●包含对增生性疾病共同治疗有效量的本发明组合和至少一种可药用载体的药物组合物；●本发明的组合用于治疗增生性疾病的用途；●本发明的组合用于制备治疗增生性疾病的药物的用途；●本发明组合的用途，其中IAP抑制剂选自化合物C和化合物D；●本发明组合的用途，其中DNA拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶I抑制剂；●本发明组合的用途，其中DNA拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶II抑制剂。
特别地，本发明涉及包含(a)拓扑异构酶I抑制剂和(b)IAP抑制剂的组合。
此外，特别地，本发明涉及组合的制剂，其包含(a)拓扑异构酶I抑制剂的一种或多种单位剂型，和(b)IAP抑制剂的一种或多种单位剂型。
此外，特别地，本发明涉及包含(a)拓扑异构酶I抑制剂和(b)IAP抑制剂的组合的用途，用于制备治疗增生性疾病的药物。
在本发明组合中采用的每一种组合组分的有效剂量，可根据采用的特定化合物或药物组合物、施用方式、治疗的病症、治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案应根据多种因素选择，这些因素包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、抗击或阻止病症的发展所需的单一活性成分的有效量并开出处方。实现活性成分在可有效性而没有毒性的范围之内的浓度的最佳精度需要基于活性成分到达靶标部位的动力学的方案。
当本发明的组合中采用的组合组分以已上市的形式作为单一药物使用时，除非本文另有说明，它们的剂量和施用方式可依据各自已上市药物的包装插页上提供的信息确定，以产生本文所述的有益效果。
可在从约50至350mg/m2天的剂量范围之间对人施用伊立替康。
可在从约1至5mg/m2天的剂量范围之间对人施用拓扑替康。
可在从约25至115mg/m2天的剂量范围之间，如以56.8或113.6mg/m2天的剂量对人施用磷酸依托泊苷。
可在从约每两周约75至150mg的剂量范围之间对人施用替尼泊苷。
可在从约10至100mg/m2天的剂量范围之间，如以25或50mg/m2天对人施用阿霉素。
可在从约10至200mg/m2天的剂量范围之间对人施用表阿霉素。
可在从约0.5至50mg/m2天的剂量范围之间对人施用伊达比星。
可在从约2.5至25mg/m2天的剂量范围之间对人施用米托蒽醌。
下列实施例阐明如上所述的本发明；但它们不以任何方式限制本发明的范围。本发明组合的有益效果可通过本领域技术人员已知的其他试验模型来确定。
实施例1在黑素瘤模型中，化合物D(250nM)显示出对照的90％的生长，喜树碱(5nM)显示出对照的约50％的生长，而化合物D(250nM)和喜树碱(5nM)的组合显示小于对照的3％的生长。
实施例2在乳腺肿瘤模型中，化合物C和拓扑替康(1nM)都各个地比对照增加不到两倍的胱天蛋白酶-3活性。可以看到相同量的化合物C和约1nM浓度的拓扑替康导致胱天蛋白酶-3活性增加近12倍。
实施例3在转移的黑素瘤细胞系A2058中，从用喜树碱和化合物C、喜树碱和化合物D进行的协同实验得到下列组合指数(combination index)(CI)值。对于每一种组合组分，在ED90、ED75和ED50处计算每一种化合物的CI值。
带有星号(*)的值表示强的协同作用。结果表明在化合物D和喜树碱、化合物C和喜树碱之间的强协同作用。
权利要求
1.一种组合，其包含(a)DNA拓扑异构酶抑制剂和(b)IAP抑制剂，其中在每一种情况下活性成分以其游离形式或可药用盐形式或任何水合物形式存在，和任选至少一种可药用载体；用于同时、分别或顺序使用。
2.药物组合物，其包含对增生性疾病共同治疗有效量的根据权利要求1的组合和至少一种可药用载体。
3.如权利要求1所定义的组合的用途，用于治疗增生性疾病。
4.如权利要求1所定义的组合的用途，用于制备治疗增生性疾病的药物。
5.根据权利要求3或4的用途，其中IAP抑制剂选自化合物C 和化合物D
6.根据权利要求3至5的任何一项的用途，其中DNA拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶I抑制剂。
7.根据权利要求3至5的任何一项的用途，其中DNA拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶II抑制剂。
8.治疗患者中增生性疾病的方法，其包括对患者施用(a)DNA拓扑异构酶抑制剂和(b)IAP抑制剂的有效组合。
9.根据权利要求8的方法，其包括对患者施用(a)拓扑异构酶I抑制剂和(b)IAP抑制剂的有效组合。
10.组合制剂，其包含(a)拓扑异构酶I抑制剂的一种或多种单位剂型，和(b)IAP抑制剂的一种或多种单位剂型。
11.根据权利要求8的方法，其包括对患者施用(a)拓扑异构酶II抑制剂和(b)IAP抑制剂的有效组合。
12.组合制剂，其包含(a)拓扑异构酶II抑制剂的一种或多种单位剂型，和(b)IAP抑制剂的一种或多种单位剂型。
全文摘要
本发明涉及药物组合，其包含(a)DNA拓扑异构酶抑制剂化合物和(b)抑制凋亡抑制蛋白(IAP)的胱天蛋白酶－9抑制性质的化合物，用于治疗增生性疾病，尤其是实体瘤疾病；涉及包含这样的组合的药物组合物；这样的组合用于制备治疗增生性疾病的药物的用途；包含这样的组合作为组合制剂同时、分开或顺序使用的商业包装或产品；还涉及治疗温血动物，特别是人类的方法。
文档编号A61P35/00GK1953744SQ200580003036
公开日2007年4月25日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者L·扎维 申请人:诺瓦提斯公司