孕酮受体调节剂的纯化的制作方法

专利名称：孕酮受体调节剂的纯化的制作方法
背景技术：
本发明涉及孕酮受体调节剂的生产。
可以通过使用有机溶剂重结晶来实现所述孕酮受体(PR)调节剂的纯化。然而，由于许多PR调节剂在有机溶剂中具有差的加溶性，因此重结晶需要大量的所述有机溶剂来溶解所述PR调节剂，因此使得所述纯化过程更不经济。
在本领域所需要的即是用于纯化孕酮受体调节剂的替代方法。
发明概述在一个方面，本发明提供一种用于纯化吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亚基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亚基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亚基氨腈化合物或它们的衍生物的方法。
在一个进一步的方面，本发明提供一种用于纯化吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亚基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亚基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亚基氨腈化合物或它们的衍生物的方法。
在又一个进一步的方面，这些化合物是孕酮受体调节剂。
在另一个方面，本发明提供一种用于纯化式I化合物的方法 在对它们的优选实施方案的以下详细说明中进一步描述了本发明的其他方面和优点。
发明详述本发明提供用于纯化孕酮受体调节剂的方法，所述孕酮受体调节剂包括激动剂和拮抗剂以及它们的中间体。在一个实施方案中，所述的根据本发明制备的孕酮受体调节剂含有酸性氢原子。在一个进一步的实施方案中，所述的根据本发明制备的孕酮受体调节剂含有酸性N-H基团。在更进一步的实施方案中，所述化合物是吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亚基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亚基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亚基氨腈化合物或它们的衍生物，或者吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亚基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亚基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亚基氨腈化合物或它们的衍生物。
本发明人已经发现通过以碱处理式I化合物的粗形式从而形成碱式盐，可以将该碱式盐转变为同一化合物的纯化形式。参见，方案1，其中A、B、T、Q和R1被定义如下方案1 I.定义在此所用的术语“烷基”是指具有1至大约10个碳原子，或者1至大约6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基。在此所用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且含有大约2个至大约10个碳原子的直链和支链烃基。在一个实施方案中，术语烯基是指具有1或2个碳-碳双键并且具有2至大约6个碳原子的烃基。在此所用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有2至大约8个碳原子的直链和支链烃基。在一个实施方案中，术语炔基是指具有1或2个碳-碳三键并且具有2至大约6个碳原子的烃基。
在此所用的术语“环烷基”是指烷基，如前所述，它是环状结构的并且具有大约3至大约10个碳原子，大约4至大约8个碳原子，或者大约5至大约8个碳原子。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”以及“取代的环烷基”是指烷基、烯基、炔基以及环烷基基团，分别地，具有一个或多个相同的或不同的取代基，包括，但不限于，卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，这些基团可被任选取代。这些取代基可以被连接至烷基、烯基或炔基基团的任何碳上，只要该连接构成一种稳定的化学部分。
在此被使用的术语“芳基”作为基团或基团的一部分是指一种芳香族体系，其可以包括单个环或多个稠合或连接在一起的芳香环，其中所述稠合的或连接的环的至少一部分形成所述共轭的芳香族体系，例如，具有6至14个碳原子的芳香族体系。所述芳基可以包括，但不限于，苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可以任选地被取代。在一个实施方案中，取代的芳基被1至大约4个取代基取代。
在此所用的术语“杂环”是指稳定的4-至10-元单环的或多环的杂环，其是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。所述杂环具有碳原子以及一或多个包括氮、氧和硫原子的杂原子。在一个实施方案中，所述杂环在所述环的骨架中具有1至大约4个杂原子。当所述杂环在所述环的骨架中含有氮或硫原子时，所述氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环”还指多环的环，其中杂环与芳香环稠合，例如，与6至14个碳原子的芳香环稠合。可以通过杂原子或碳原子将所述杂环连接至所述芳香环，只要所得到的杂环结构在化学上是稳定的。
许多杂环基团在本领域中是已知的并且包括，但不限于，含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子的环、含有稠合杂原子的环以及它们的组合。含氧环包括，但不限于，呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基以及二氧杂环己烯基环。含氮环包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基以及氮杂基环。含硫环包括，但不限于，噻吩基和二硫杂环戊二烯基环。含有混合杂原子的环包括，但不限于，噻基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、噻基、嗪基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂基环。含有稠合杂原子的环包括，但不限于，苯并呋喃基、硫茚(thionapthene)、吲哚基、吲唑基(benazazolyl)、二氢嘌呤、吡喃并吡咯基、异吲哚基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并唑基、氨茴基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、1，5-二氮杂萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、咕吨基、吖啶基和嘌呤基环。
在此所用的术语“取代的杂环”是指具有一个或多个相同或不同取代基的杂环基团，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可以任选地被取代。在一个实施方案中，取代的杂环基被1至大约4个取代基取代。
在此所用的术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中所述连结点是经由该氧原子的并且所述烷基是任选被取代的。
在此所用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中所述连结点是经由该氧原子的并且所述芳基是任选被取代的。
术语“烷基氧基”包括羟烷基并且在此所用的是指所述烷基OH基团，其中所述连结点是经由所述烷基的。
在此所用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中所述连结点是经由该硫原子的并且所述芳基是任选被取代的。
在此所用的术语“烷基羰基”是指CO(烷基)基团，其中所述连结点是经由该羰基部分的碳原子的并且所述烷基是任选被取代的。
在此所用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中所述连结点是经由该羧基部分的碳原子的并且所述烷基是任选被取代的。
术语“氨基烷基”包括“烷基氨基”并且在此所用的是指仲和叔胺，其中所述连结点是经由所述氮原子的并且所述是任选被取代的。
所述烷基可以是相同的或不同的。
在此所用的术语“硫代烷氧基”或“硫代烷基”是指S(烷基)基团，其中所述连结点是经由该硫原子的并且所述烷基是任选被取代的。
在此所用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。
在此所用的术语“酯”是指C(O)O，其中所述连结点是经由该C原子和O原子的。所述酯基的一个或两个氧原子可以被硫原子代替，从而形成“硫酯”，即，C(O)S或C(S)S基团。
在本发明中有用的“碱”是具有大于16的pKa的化合物，其能够抽去一个与分子结合的酸性氢原子。
在本发明中有用的“酸”是具有小于16的pKa的化合物。根据本发明可以使用许多种酸并且包括水、无机酸和有机酸，例如盐酸、乙酸和含有盐酸或乙酸的溶液，以及其它的。在一个实施方案中，所述酸是含水的盐酸或含水的乙酸。
在此所用的术语“纯化的”或“纯的”是指含有小于大约10％杂质的化合物。在一个实施方案中，术语“纯化的”或“纯的”是指含有小于大约5％杂质、小于大约2％杂质或小于大约1％杂质的化合物。术语“纯化的”或“纯的”还可以指含有大约0％杂质的化合物。
在此所用的术语“粗的”是指含有大于大约10％杂质的化合物。在一个实施方案中，术语“粗的”是指含有大于大约5％杂质，大于大约2％杂质或大于大于1％杂质的化合物。那些可以存在于粗样品中的杂质可以包括未使用的起始原料或在所述形成粗化合物的反应过程期间形成的不希望的副产物。在一个实施方案中，这样的杂质作为固体存在。所述杂质还可以包括存在或截留在所述粗化合物中的溶剂。
术语“干燥(dry)”或“干燥(drying)”是指一种过程，通过该过程从样品中除去被截留的溶剂，包括有机溶剂、纯化溶剂、加溶性溶剂或水，或者挥发性固体。
在此所用的术语“吸电子基团”描述一种从与其相连的化学基团中吸取电子的化学取代基。吸电子基团的例子包括，但不限于，CN、SO3H、CO2H、CO2R、CHO、COR、NO2、NR3+、CF3或CCl3。在一个实施方案中，所述吸电子基团是CN。
II.本发明的方法因此本发明提供用于纯化吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亚基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亚基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亚基氨腈化合物或它们的衍生物的方法。在一个进一步的实施方案中，根据本发明制备吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亚基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亚基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亚基氨腈化合物或它们的衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供用于纯化式I化合物的方法。
其中，A和B独立地选自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8环烷基、取代的C3至C8环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、CORA或NRBCORA。可选择地，A和B相连形成环，该环包括(i)基于碳的3至8元饱和螺环；(ii)在其骨架中含有一或多个碳-碳双键的基于碳的3至8元螺环；或者(iii)在其骨架中含有一至三个选自O、S和N的杂原子的3至8元杂环。所述环任选地被1至4个独立地选自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)或者N(C1至C6烷基)2的基团取代。在一个实施方案中，A和B是C1至C6烷基或者被稠合形成基于碳的饱和螺环。RA选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基或者取代的C1至C3氨基烷基。RB选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基。T选自O、S或者不存在以及Q选自O、S或NR3。R3可以是吸电子基团。在一个实施方案中，R3选自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4以及R4选自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基或取代的芳基。在另一个实施方案中，R3是CN。
R1位于所述环上的任何位置。在一个实施方案中，R1是卤素。在另一个实施方案中，所述卤素是溴。在又一个实施方案中，R1选自含有所述取代基X、Y和Z的取代苯环，如下所示 其中，X选自H、卤素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3个杂原子的5或6元杂环、SO2NH2、CORC、OCORC或NRDCORC；RC选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RD选自H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；以及Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基。
在另一个实施方案中，R1是五或六元杂环，其包含1、2或3个杂原子或者含有包括O、S、SO、SO2或NR2的杂原子以及含有一或两个独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE或NRFCORE的取代基的基团；RE选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；以及RF选自H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2不存在或选自H、O或C1至C4烷基。在一个实施方案中，R1是吡咯环或者具有氰基取代基的吡咯环。
在另一个实施方案中，根据本发明纯化了以下化合物，其中A、B和R1如上所定义。
在一个进一步的实施方案中，根据本发明纯化了以下化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的方法纯化了根据在美国专利号6,509,334；6,566,358；6,391,907；6,608,068；6,466,648；6,521,657；6,583,145；6,436,929；6,407,101；6,562,857；5,171,851；和5,874,430中描述的方法制备的化合物以及Singh(J.Med.Chem.，37248-254(1994))。
在存在纯化溶剂的情况下用碱处理本发明的化合物从而形成碱式盐。本领域熟练技术人员将能够容易地根据其碱性以及被纯化的化合物来选择合适的碱。根据本发明可以使用许多碱并且这些碱包括氢氧化物、醇盐、胺、脒、酮以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸以及甜菜碱，以及其它的。氢氧化物可以包括，但不限于，氢氧化2-羟基-N，N，N-三甲基乙铵(胆碱氢氧化物)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锌、氢氧化钙以及氢氧化镁。醇盐可以包括，但不限于，钾、钠和锂的醇盐例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠以及叔戊醇钾。胺可以包括二甲胺、二乙胺、哌啶、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、吗啉以及三(羟甲基)氨基甲烷，以及其它的。在一个实施方案中，所述胺是二乙胺。脒可以包括四甲基胍、二氮杂双环十一碳烯或二氮杂双环壬烯，以及其它的。酮可以包括低级酮，例如，2至7个碳原子的，例如丙酮以及甲基乙基酮。
本发明人已经发现当与所述粗的母体化合物相结合时，二乙胺形成如图2所示的复合物。
一般地，使用1∶1至3∶1的摩尔比或更大的碱对所述粗形式的本发明的化合物。在此要求，所述摩尔比是至少大约1.5∶1，至少大约2∶1或者至少大约3∶1。所述碱还可以用作用于所述纯化的溶剂。本领域熟练技术人员将能够容易地确定形成所述碱式盐的所要求的碱量。
可以使用几种纯化溶剂来形成所述碱式盐并且该纯化溶剂包括醇，包括低级醇例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)以及异丙醇(iPrOH)，醚例如四氢呋喃(THF)和1，2-乙二醇二甲醚(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基嘧啶酮或者它们的组合，以及其它的。在一个实施方案中，所述纯化溶剂是醇，包括低级醇，例如1至6个碳原子的，例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和异丙醇(iPrOH)、醚例如四氢呋喃(THF)、1，2-乙二醇二甲醚(DME)或者它们的组合。水，单独或与水溶性溶剂例如醇、丙酮或THF相结合；以及氢氧化合物盐例如氢氧化钠水溶液，也可以被用作所述溶剂。如上所述，所述溶剂还可以是用于形成所述碱式盐的碱并且包括二乙胺、脒碱以及二甲胺，任选地在压力下。在一个进一步的实施方案中，纯化溶剂选自MeOH、THF以及它们的组合。然而，本领域熟练技术人员将能够容易地根据所述的将要被纯化的化合物来选择合适的纯化溶剂或者含有纯化溶剂的混合物。
方案2 所使用的溶剂的量取决于所述反应的规模，即，所使用的试剂的量。本领域熟练技术人员将能够容易地确定用于纯化所述吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亚基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亚基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亚基氨腈化合物或者它们的衍生物所需要的溶剂量。
根据本发明所制备的碱式盐可以是在所述纯化溶剂中可溶的。可以除去任何固体，包括在向所述可溶的碱式盐转化之后仍然存在于所述纯化溶剂中的不需要的原料。例如，固态残余的重金属例如钯、固体无机化合物以及固体有机化合物可以作为杂质存在并且可以被除去。
可选择地，本发明的碱式盐可以是在所述纯化溶剂中不溶解的。如果是不溶解的，所述滤液则缺乏所述碱式盐，但是含有任何杂质，然后能够被除去并且使用本领域熟练技术人员已知的方法收集碱式盐以及此后用于进一步的反应中或者用于其他目的。例如，比所述中性的纯化的化合物具有更有利的物理特性的碱式盐可以被用作用于给药给病人的药物实体。
在一个实施方案中，可以通过过滤分离存在于溶液中的固体材料，包括本发明的不溶解的碱式盐或者不溶性杂质。然而，本领域熟练技术人员将能够容易地利用其他方法分离所述固体材料并且包括，但不限于，离心。
本发明还提供用于将所述碱式盐转变为所述纯化化合物。用于将所述碱式盐转变为所述纯化化合物的方法包括以水、酸或者通过加热处理所述碱式盐。在一个实施方案中，通过加热其在所述纯化溶剂例如二乙胺和水中的溶液而将所述二乙胺碱式盐转变为所述纯化化合物。
为了将在所述纯化溶剂中可溶的的碱式盐转化为所述纯化化合物，可以用水或中和所述碱式盐的酸处理含有所述可溶碱式盐的纯化溶剂以及导致其在所述纯化溶剂中沉淀。
如果由于其在所述纯化溶剂中的不溶性使得所述碱式盐被以固态从所述纯化溶剂中分离，那么可以将所述碱式盐溶于加溶性溶剂中以及因而使用水、酸或加热从所述加溶性溶剂中沉淀。各种加溶性溶剂可被用于溶解碱式盐，该碱式盐不溶于所述用于制备其的纯化溶剂。在一个实施方案中，所述加溶性溶剂是极性溶剂并且包括，但不限于，丙酮、水、THF、二乙胺、如上所述的低级醇或者它们的组合。本领域熟练技术人员将能够容易地选择用于溶解根据本发明的碱式盐的加溶性溶剂。
用于将所述碱式盐转变为所述纯化化合物的温度必须足够低从而避免所述碱式盐或纯化化合物的分解以及本领域熟练技术人员能够容易地确定之。在一个实施方案中，使用小于所述有机或加溶性溶剂的沸点的温度。在另一个实施方案中，所用的温度小于大约100℃。
一旦被转变为所述纯化化合物，可以使用本领域熟练技术人员已知的方法来分离所述沉淀的纯化化合物并且包括过滤和离心，以及其它的。
然后可以使用本领域熟练技术人员已知的方法进一步纯化所述纯化化合物并且包括色谱法、蒸馏、干燥、重结晶或它们的组合。在一个实施方案中，可以通过使用本领域熟练技术人员已知的方法将所述纯化化合物溶解在如前所述的加溶性溶剂中来重结晶所述纯化化合物。在一个进一步的实施方案中，将所述纯化化合物溶于最小量的如前所述的加溶性溶剂中，通过除去一些加溶性溶剂来浓缩所述溶液的体积，以及冷却所述溶液的温度从而促进所述两次-纯化的化合物的沉淀。本领域熟练技术人员将能够容易地确定所需用于重结晶所述纯化化合物的加溶性溶剂的量。然后可以使用如前所讨论的方法分离所述两次-纯化的沉淀化合物。
在另一个实施方案中，可以在大气压力下或在真空下干燥所述纯化化合物。本领域熟练技术人员将能够容易地选择合适的真空度来干燥所述纯化化合物。在干燥期间还可以将更高的温度施用于所述纯化化合物从而除去截留的纯化溶剂或加溶性溶剂。本领域熟练技术人员能够容易地选择这样的温度。
在一个实施方案中，本发明因此提供一种用于纯化式I化合物的方法 其中，A和B独立地选自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8环烷基、取代的C3至C8环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、CORA或NRBCORA。在另一个实施方案中，A和B相连形成环，该环包括(i)基于碳的3至8元饱和螺环；(ii)在其骨架中含有一或多个碳-碳双键的基于碳的3至8元螺环；或者(iii)在其骨架中含有一至三个选自O、S和N的杂原子的3至8元杂环，其中环(i)、(ii)和(iii)任选地被1至4个选自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)以及N(C1至C6烷基)2的基团取代。RA选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基以及取代的C1至C3氨基烷基。RB是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。T是O、S或者不存在。Q是O、S或NR3。R3选自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4。R1是卤素。R1可以是卤素。R1还可以是含有所述取代基X、Y和Z的取代的苯环，如下所示 其中，X选自H、卤素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3个杂原子的5或6元杂环、SO2NH2、CORC、OCORC和NRDCORC。RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基。在另一个实施方案中，R1是五或六元杂环，在其骨架中包含1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR2的杂原子以及含有一或两个独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE或NRFCORE的取代基。RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2是H、不存在、O或C1至C4烷基。所述方法包括用碱处理所述式I化合物从而形成碱式盐；以及将所述碱式盐转变为式I的纯化的化合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供一个用于纯化式I化合物的方法
其中，A和B独立地选自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8环烷基、取代的C3至C8环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、CORA和NRBCORA。在另一个实施方案中，A和B相连形成环，该环包括(i)基于碳的3至8元饱和螺环；(ii)在其骨架中含有一或多个碳-碳双键的基于碳的3至8元螺环；或者(iii)在其骨架中含有一至三个选自O、S和N的杂原子的3至8元杂环，其中环(i)、(ii)和(iii)任选地被1至4个选自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)以及N(C1至C6烷基)2的基团取代。RA选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基以及取代的C1至C3氨基烷基。RB是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。T是O、S或者不存在。Q是O、S或NR3。R3选自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4。在另一个实施方案中，R1是卤素。在又一个实施方案中，R1是含有所述取代基X、Y和Z的取代苯环，如下所示 其中，X选自H、卤素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3个杂原子的5或6元杂环、SO2NH2、CORC、OCORC和NRDCORC。RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基以及C1至C3硫代烷氧基。在另一个实施方案中，R1是五或六元杂环，在其骨架中具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR2的杂原子以及含有一或两个独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE以及NRFCORE的取代基。RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2是H、不存在、O或C1至C4烷基。所述方法包括将所述式I的化合物与溶剂混合；向所述溶剂加入碱；以及使用选自酸、水的试剂或者加热使得纯化的式I化合物沉淀。
III.使用本发明的纯化化合物的方法本发明的纯化化合物可用作孕酮受体调节剂，包括拮抗剂和激动剂。在一个实施方案中，本发明的纯化化合物可以作为黄体酮的竞争性抑制剂与PR相结合以及因此在功能模型中作为激动剂，无论在体外或在体内。
因此，所述纯化化合物作为口服避孕药在雄性和雌性中都是有用的。所述纯化化合物还在激素替代治疗中是有用的，所述纯化化合物进一步地在治疗子宫内膜异位、黄体期缺陷、激素-依赖的肿瘤病、同步发情期以及良性乳房和前列腺疾病中是有用的。所述激素依赖的肿瘤病可以包括子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大、所述子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体、子宫以及脑膜瘤的癌和腺癌。所述纯化化合物还在治疗多毛症或粉刺中是有用的。
在一个实施方案中，本发明的纯化化合物被单独用作惟的治疗剂。在另外的实施方案中，本发明的纯化化合物被与其他试剂，例如雌激素、孕酮、雌甾酮或雄激素组合使用。
本发明的纯化化合物包括以所画结构的生物活性为特征的在此提供的结构的互变异构形式。进一步地，本发明的纯化化合物可以衍生自药学或生理学上可接受的酸、碱、碱金属以及碱土金属的药学可接受盐的形式被使用。
生理学上可接受的酸包括那些衍生自无机酸和有机酸的，许多无机酸在本领域是已知的并且包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸以及磷酸，以及其它的。类似地，各种有机酸在本领域是已知的并且包括，但不限于，乳酸、甲酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、酒石酸、丙二酸、苹果酸(mallic acid)、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、泛醇酸(panthenoicacid)、苯磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、海草酸和半乳糖醛酸以及其它的。
生理学上可接受的碱包括那些衍生自无机碱和有机碱的。许多无机碱在本领域中是已知的并且包括铝、钙、锂、镁、钾、钠以及锌的硫酸盐或磷酸盐化合物以及其它的。许多有机碱在本领域中是已知并且包括，但不限于，N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因以及其它的。
生理学上可接受的碱金属盐以及碱土金属盐可以包括，但不限于，以酯的形式存在的钠、钾钙和镁盐以及氨基甲酸酯。还可以使用其他常规的“前药”形式，当以这种形式被输送时，其在体内转变成所述活性部分。
这些盐，以及本发明的其他纯化化合物可以是以酯、氨基甲酸酯及其他常规的“前药”形式的形式的，它们，当以这样的形式给药时，在体内转变成所述活性部分。在目前的一个优选实施方案中，所述前药是酯。参见，例如，B.Testa和J.Caldwell“Prodrugs RevisitedThe“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，MedicinalResearch Reviews，16(3)233-241，John Wiley & Sons(1996)。
在此讨论的纯化化合物还包括“代谢物”，其是由细胞或病人处理本发明所述的化合物所形成的独特产物。在一个实施方案中，所述代谢物在体内形成。
在一个实施方案中，本发明的纯化化合物被配制为纯的。在其他实施方案中，本发明的纯化化合物被与用于给药的药学载体配制在一起，其比例是由所述化合物的加溶性和化学性质、选择的给药途径以及标准药物学实践决定的。所述药学载体可以是固体或液体。
固体载体可以包括一种或多种物质，其还可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂或者片剂-崩解剂；它还可以是形成胶囊的材料。以粉剂形式时，所述载体是细碎的固体，其是呈与所述细碎的活性成分的混合物形式。呈片剂形式时，所述活性成分被与具有必要压制性质的载体以合适的比例混合并且压制为所需的形状和尺寸。所述粉剂和片剂可以含有至多99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。
液体载体被用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂以及加压组合物。所述活性成分可以被溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、二者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可以含有其他合适的药学添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压-调节剂。用于口服以及非肠道给药的液体载体的合适例子包括水(部分含有如上的添加剂，例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)以及它们的衍生物、卵磷脂、以及油(例如，精馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，所述载体还可以是油的酯例如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体在用于非肠道给药的无菌液体形式组合物中是有用的。所述用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或者其他药学上可接受的推进剂。
可以经由例如口服的、经皮的、透皮的、支气管内的、鼻内的、静脉内的、肌内的、皮下的、非经肠的、腹膜内的、鼻内的、阴道的、直肠的、舌下的、颅内的、硬膜外的、气管内的途径或者通过持续释放来输送本发明所述的纯化化合物。在一个实施方案中，输送是口服的或透皮的。
在另一个实施方案中，以片剂、胶囊剂、微胶囊剂、可分散性粉剂、粒剂、混悬液、糖浆剂、酏剂以及气雾剂形式经口腔输送所述组合物。在一个实施方案中，当所述组合物是经口腔输送时，以片剂以及硬的或液体-填充的胶囊形式输送。
在又一个实施方案中，以无菌可注射溶液、混悬液、分散体以及粉剂的形式经静脉内地、肌内地、皮下地、非经肠的地以及腹膜内地输送所述组合物，其在一定程度上是存在易于注射性能的液体。这样的可注射组合物是无菌的、在制造及存储条件下是稳定的以及无微生物例如细菌和真菌污染的。
可注射的形式可以通过将所述组合物与液体结合来制备。所述液体可以选自水、丙三醇、乙醇、丙二醇以及聚乙二醇、油以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述液体载体是水。在另一个实施方案中，所述油是植物油。任选地，所述液体载体大约含有助悬剂。在另一个实施方案中，所述液体载体是等渗介质以及含有大约0.05至大约5％助悬剂。
在一个进一步的实施方案中，以常规栓剂的形式经直肠地输送所述组合物。
在另一个实施方案中，以常规栓剂、乳膏剂、凝胶、环形物、被涂敷了的子宫内避孕器(IUD)的形式经阴道地输送所述组合物。
在又一个的实施方案中，以气雾剂的形式经鼻内地或支气管内地输送所述组合物。
在一个进一步的实施方案中，通过使用透皮小块透皮地或者通过持续释放来输送所述组合物，该透皮小块含有所述组合物以及任选的对所述化合物惰性的、对皮肤无毒的以及允许将用于全身性吸收的纯化化合物输送入血流的载体。这样的载体可以是乳膏、软膏、糊、凝胶或者闭合的装置。所述乳膏和软膏可以是粘性液体或半固体乳液。糊可以包括分散在石油或亲水石油中的吸附粉末。进一步地，可以使用各种闭合的装置来将所述活性试剂释放入血流并且闭合的装置包括半透膜覆盖的含有所述活性试剂的贮存器或者含有所述反应性试剂的基片。
在一个实施方案中，使用持续输送装置从而免去病人每天服药的必要性。术语“持续输送”在此被用于表示延迟活性试剂即本发明的组合物的释放，直到放置入输送环境中之后，接着在后来的时间持续释放所述试剂。在本领域已知许多持续输送装置并且包括水凝胶(美国专利号5,266,325；4,959,217；5,292,515)；渗透泵(美国专利号4,295,987和5,273,752以及欧洲专利号314,206，以及其它的)；疏水性膜材料，例如甲基丙烯酸乙烯酯(EMA)和乙烯-乙酸乙烯基酯(EVA)；生物可吸收的聚合物体系(国际专利公布号WO 98/44964以及美国专利号5,756,127和5,854,388)；以及由例如聚酯、聚酐或乳酸/羟基乙酸共聚物组成的其他生物可吸收植入装置(美国专利号5,817,343)。为了在这样的持续输送装置中使用，可以如在此所描述的配制本发明的组合物。参见，美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123以及4,008,719。
所述剂量要求随所使用的具体组合物、给药的途径、所存在症状的严重性以及所述被治疗的个别受试者而变化。基于在标准药物学试验过程中得到的结果，建议的物质的每日剂量将是大约0.1至大约500毫克/公斤，大约1至大约100毫克/公斤，大约2至大约80毫克/公斤，大约5至大约50毫克/公斤或者大约5至大约25毫克/公斤。通常将以小于所述纯化化合物的最佳剂量的小剂量开始治疗。此后增加所述剂量直到达到在这种情况下的最佳效果。
有利地，特别有效的PR调节剂(例如，式I的那些)在在此提供的剂量范围的低端可以是有用的。然而可以调节所述给药方案从而提供最佳的治疗响应。例如，可以每天施用几个间隔的剂量(例如，以一天2至4次间隔剂量的形式)或者按所治疗位置的紧急性所表明的按比例地减少所述剂量。可选地，可以输送单一剂量。在一定的实施方案中，所述输送可以基于每天、每周或每月。在一个实施方案中，输送是基于每天的。基于所述周期性输送，每天的剂量可以降低或升高。
可以由施药的医师基于经验和被治疗的单个受试者来决定用于口服的、非经肠的、经鼻的、支气管内给药的准确剂量。在一个实施方案中，所述药物组合物是单位剂量形式的，例如，作为片剂或胶囊。在这样的形式中，所述组合物被次分配在含有适当量的所述活性成分的单位剂量中；所述单位剂量形式可以是包装了的组合物，例如，包装了的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或者含有液体的小袋。所述单位剂量形式可以是，例如，胶囊剂或片剂本身，或者其可以是合适数目的任何呈包装形式的这样的组合物。
IV.药学试剂盒本发明提供包括在此所述的式I的纯化化合物的试剂盒或药物配方包装。当式I的纯化化合物将被连续输送时，包装或试剂盒可以包括在每个片中的所述纯化化合物。当所述纯化化合物将按周期性中止被输送时，包装或试剂盒可以当在那些所述纯化化合物不被输送时的日子里包括安慰剂。
在一个实施方案中，所述试剂盒还被组织用来指示单一口服配方或者口服配方的组合，用于在所述周期的每天被服用。在一个进一步的实施方案中，所述试剂盒包括口服片剂，用来在特定的每一天被服用。在又一个实施方案中，一个口服片将含有所标明的组合的每种每日剂量。
类似地，如上所述类型的其他试剂盒可以被制备，其中式I的纯化化合物被输送。在一个实施方案中，在每个其被输送的具体阶段中，所述式I的纯化化合物的每日剂量保持固定。在一个进一步的实施方案中，所描述的日剂量单位将以所描述的顺序，即第一阶段、顺次接着第二以及第三阶段被输送。在又一个实施方案中，所述试剂盒含有被描述用于所述周期的最后日子的安慰剂，从而帮助促进对每种服药方案的顺应性。
在本领域已知许多用于分配口服使用的药物试剂的包装或试剂盒。在一个实施方案中，所述包装具有对于每天的指示器，以及可以是被标记的泡罩包装、转盘配药器包装或瓶子。
以下的实施例被提供来说明本发明并且不限制它们的范围。本领域熟练技术人员将理解虽然在下面的实施例给出具体的试剂和条件，仍可以进行被认为是包括在本发明的精神和范围内的修饰。
实施例实施例1.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的纯化将叔丁醇钾(126克)在THF中的浆液加入到溶于THF(0.50升)的粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈中并且冷却至15℃。加入更多THF(0.25升)并且将该混悬液搅拌1小时，在布氏漏斗上过滤并且用THF(0.50升)冲洗。在干燥该滤饼过夜之后，将其在大约5℃下溶于1∶1丙酮∶水混合物(0.70升)(大约13至大约14的pH值)中。滴加入10％HCl水溶液(0.35升)同时保持该温度(pH值大约3至大约4)。在将该混悬液搅拌30分钟之后，在布氏漏斗上过滤该搅拌了的混悬液。
用水(0.15和0.25升)洗涤来自该布氏漏斗的滤饼并且在真空下干燥从而得到黄色固体形式的纯化产物(90.0克)(纯度＞99％HPLC面积)。
实施例2.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的纯化粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(10.0克)，含有16％的杂质，被悬浮在MeOH(25毫升)中，接着加入叔丁醇钾(4.48克)。将该混悬液在65℃搅拌直到得到透明溶液。当冷却至大约5℃时，滴加入4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(12毫升)。过滤该黄色沉淀并且用1∶1丙酮∶水混合物洗涤。从丙酮∶水混合物中重结晶，得到5.4克含有仅0.5％杂质的产物。
实施例3.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的纯化在1M NaOH水溶液(92毫升)中搅拌粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(10.8克)1小时。通过过滤除去不溶解的物质并且将该滤液慢慢加入含有乙酸(5.64克)的MeOH(92毫升)溶液中。通过过滤收集结晶产物并且在真空下、大约50℃干燥从而得到6.95克(收率65％；纯度96.0％HPLC面积)。
实施例4.5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈钠盐的纯化5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在MeOH或THF中的混悬液，当加入叔丁醇钾、四甲基胍或者二氮杂二环十一碳烯时得到溶液。在二氮杂二环十一碳烯中的所述溶液得到淡色的溶液。当以5％HCl水溶液酸化时发生所述纯化产物的沉淀。
以乙酸代替所述HCl溶液，得不到所述纯化化合物的沉淀。
实施例5.6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮钠盐的制备在室温下，将6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮(2.59克)溶于THF(50毫升)中，接着加入叔丁醇钠(0.96克)。将该混合物逐渐加热直到得到溶液。蒸发该溶液从而得到白色固体(2.86克；定量收率)，其被加热到大约40至大约50℃可溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基嘧啶酮(DMPU)。1H-NMR(DMSO-d6)不显示相当于N-H基团的峰。
实施例6.6-溴-4，4-甲基-苯并嗪-2-酮锂盐的制备类似地，将6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮(2.55克)与叔丁醇锂(10毫升在THF中的1M溶液)反应。在蒸发之后得到呈褐色的固体(3.35克；定量收率)，其无需加热即可溶于二甲基嘧啶酮(DMPU)。1H-NMR(DMSO-d6)不显示相当于N-H基团的峰。
实施例7.5-溴-螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮的制备与纯化在大约0至大约5℃使用在THF中的3当量的叔丁醇钾从5-溴代羟吲哚(150克)制备5-溴-螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮。当该反应完成时，以稀HCl(1升)猝灭该含有钾盐的反应混合物至大约1的pH值。用盐水洗涤该有机层以及将其蒸馏从而除去一些THF。持续蒸馏同时加入乙腈。将该沉淀的产物过滤，用乙腈洗涤以及在真空烘箱中干燥，从而得到5-溴-螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮(158克；80％收率；纯度98.1％HPLC面积)。
实施例8.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐的制备将在乙醇(20毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(0.96克)与氢氧化胆碱(0.91克；在甲醇中的45％溶液)反应从而在冷却、过滤和干燥下形成固体形式的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐(0.88克)。
5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐在DMF中的溶解度是11毫克/毫升，而5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈的溶解度是3毫克/毫升。类似地，5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐的熔点是205.5℃，而5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈的熔点是270.5-273.5℃。
该胆碱盐具有大约5-30微米的单个颗粒。当将该胆碱盐合并在水中从而形成浆液时，该母体化合物的沉淀析出物具有大约20-50微米的颗粒。
得到该中性化合物(X＝H)和盐(X＝胆碱)的1H-NMR数据(DMSO-d6)并且列于下表1中。
表1
实施例9.5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的纯化将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(12.3克，98.7％纯度)溶于沸腾的二乙胺(280毫升)中。蒸馏掉一部分溶剂并且加入水(230毫升)从而形成混悬液。通过过滤移出所述固体，用水洗涤并且在47℃、在真空下干燥，从而得到11.25克(91.5％收率，99.1％纯度，0.52％残余二乙胺)的纯化产物。
实施例10.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈和其盐的化学位移的对比将在乙醇(20毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈与表2中所列出的碱反应，从而在冷却、过滤和干燥下形成固体形式的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈盐。得到该纯化化合物(X＝H)和分离的盐(X＝Na、K、胆碱以及Et2NH-H)的1H-NMR谱(DMSO-d6)并且将所述数据汇集于表2中。
表2
本实施例说明当二乙胺被用作碱时，所述二乙胺盐在1H-NMR谱中产生峰，这与所述中性母体化合物或所述钠、钾或胆碱盐的峰不一致。具体地，在所述二乙胺盐的1H-NMR谱中的峰位于在所述中性化合物与钠、钾或胆碱盐之间的化学位移处。
实施例11.5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钠盐的制备在室温下将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。将1毫升该溶液与1N NaOH含水溶液混合(0.22毫升)。蒸发并用庚烷研制，得到固体形式的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钠盐(熔点83.4℃)。
实施例12.5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈胆碱盐的制备在室温下将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。将该溶液的1毫升与1N氢氧化胆碱的含水溶液混合(62.1毫克，在MeOH中的45％溶液)。蒸发并用庚烷研制，得到固体形式的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钠盐(熔点159℃)。
实施例13.5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钾盐的制备(i)方法A在室温下将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。将该溶液的1毫升与叔丁醇钾混合(25.3毫克)。蒸发并用庚烷研制，得到固体形式的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钠盐(熔点79.2℃)。
(ii)方法B将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.163克)悬浮于丙酮(3毫升)中。加入无水325筛目碳酸钾(0.726克)并且将该混合物在氮气下搅拌过夜。将该搅拌了的混合物过滤，用丙酮(5毫升)洗涤并且将所述滤液蒸发，从而得到固体形式的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钾盐(0.185克)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)(不存在N-H)，7.64，7.25，7.05，7.0，6.27，3.72，2.1-1.65以及1.1-1.0。
实施例14.通过其钠盐纯化5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将粗的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.0克，纯度97.3％HPLC面积)悬浮于丙酮(6.6毫升)和水(2毫升)中。加入氢氧化钠(0.33克，在水中的50％溶液)并且将该混合物温热至32-35℃15分钟。将该温热了的溶液过滤，用水(2毫升)稀释并且冷却至5-10℃。然后用含水HCl将该冷却了的溶液中和至5-7的pH值，搅拌30分钟，过滤并用丙酮-水(1∶1)混合物洗涤，从而得到纯化的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.97克，纯度98.7％HPLC面积)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.75(N-H)，7.82，7.44，7.15，7.04，6.35，3.72，2.0-1.7以及1.4-1.3。
实施例15.通过其铯盐纯化5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.204克，纯度96.8％HPLC面积)与在乙醇SDA3(5毫升)中的碳酸铯(0.419克)加热至回流，从而得到透明溶液。加入水(5毫升)，接着加入浓HCl(0.3毫升)至于pH值6。将得到的固体过滤，用水(3毫升)洗涤并且干燥，从而得到纯化的5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.176克，99.0％HPLC面积)。
实施例16.通过其钾盐纯化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈在60-70℃将粗的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(2.7克，纯度90％HPLC面积)溶于DMSO(11毫升)中，接着加入异丙醇(30毫升)。在冷却该混悬液至10℃之后，过滤该冷却了的混悬液并且用异丙醇洗涤。将所得到的含有残余DMSO的湿滤饼悬浮在异丙醇(10毫升)中并且加入叔丁醇钾(1.9克)。将所得到的透明溶液冷却至5-15℃并且用10％HCl酸化至于3-4的pH值从而形成混悬液。将该混悬液过滤并且用水洗涤直到所述滤液的样品被发现根据pH值是中性的。将得到的固体在真空下干燥，从而得到纯化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(1.8克，67％收率，基于所述粗品；纯度98.9％HPLC面积；DMSO0.008％)。
实施例17.通过其钾盐从5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈排除残余的钯将粗的含有残余的Pd(5100ppm)的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(1.0克)悬浮于THF(5毫升)中。在加入含水的1M KOH(5毫升)后，得到透明的橙色溶液。加入N-乙酰半胱氨酸(1.3克)，将该混合物搅拌1小时，并且过滤。向该滤液中滴加入百分之十含水HCl(3毫升)，产生白色固体沉淀。过滤该溶液，用甲醇洗涤所述固体，以及将洗涤了的固体干燥，从而得5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(0.6克；60％收率；96ppm Pd)。
实施例18.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈二乙胺盐/复合物的制备将在THF(100毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(16克)用二乙胺(37克)处理并且回流直到得到溶液。在冷却至室温后，形成白色沉淀。过滤该溶液，用THF洗涤所述沉淀以及干燥，从而得到18.0克(90％收率)的二乙胺盐/复合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.58，7.21，7.05，7.00，6.5-6(br)，6.27，3.71，2.80(q)，1.9-1.7，1.5-1.4以及1.10(t)。
实施例19.通过其二乙胺盐/复合物纯化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈将在THF(250毫升)中的粗的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(95.0克，纯度78％HPLC面积)用二乙胺(105克)处理，并且与伴随加入的THF(3.35升)回流直到溶解。蒸馏出所述溶剂(2.5升)，在此期间形成沉淀。将该烧瓶冷却至室温并且过滤所述白色沉淀，用醚洗涤并且干燥，从而得到58.0克(61％收率)的纯化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(纯度＞99％HPLC面积)。
在本说明书所列的所有出版物在此引入作为参考。虽然已经参考特别优选的实施方案对本发明进行了描述，将被理解的是可以在不背离本发明的精神的情况下进行修饰。这样的修饰落入所附的权利要求书的范围。
权利要求
1.一种用于纯化式I化合物的方法 其中其中，A和B独立地选自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8环烷基、取代的C3至C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、CORA或NRBCORA；或者A和B相连形成环，该环包括(i)、(ii)或(iii)(i)基于碳的3至8元饱和螺环；(ii)在其骨架中含有一或多个碳-碳双键的基于碳的3至8元螺环；或者(iii)在其骨架中含有一至三个选自O、S和N的杂原子的3至8元杂环；所述(i)、(ii)和(iii)的环任选地被1至4个独立地选自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)和N(C1至C6烷基)2的基团取代；RA选自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基或者取代的C1至C3氨基烷基；RB选自H、C1至C3烷基或者取代的C1至C3烷基；T是O、S或者不存在；Q是O、S或NR3；R1是(iv)、(v)或(vi)(iv)卤素(v)含有所述取代基X、Y和Z的取代苯环，如下所示 其中X选自H、卤素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3个杂原子的5或6元杂环、SO2NH2、CORC、OCORC或NRDCORC；RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基；或者(vi)五或六元环，在其骨架中具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR2的杂原子以及含有一或两个独立地选自H、卤素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE以及NRFCORE的取代基；RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；R2是H、不存在、O或C1至C4烷基；以及R3是C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4；R4是C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基或取代的芳基；其中所述方法包括步骤(a)在存在溶剂的情况下以碱处理粗形式的式I化合物从而形成碱式盐；以及(b)将所述碱式盐转变为纯化形式的式I化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述式I的化合物选自吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亚基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亚基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮以及苯并噻嗪-2-亚基氨腈。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二乙胺、丙酮和水。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述碱选自醇盐、二乙胺、氢氧化物盐、四甲基胍和二氮杂二环十一碳烯。
5.根据权利要求书4的方法，其中所述氢氧化物盐是氢氧化钠、氢氧化胆碱或者氢氧化钾。
6.根据权利要求4的方法，其中所述醇盐选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠以及叔戊醇钾。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述碱式盐是可溶于所述溶剂的。
8.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述碱式盐是不溶于所述溶剂的。
9.根据权利要求8的方法，进一步地包括分离所述碱式盐的步骤。
10.根据权利要求9的方法，其中所述分离是利用过滤进行的。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述分离的碱式盐被溶于加溶性溶剂中。
12.根据权利要求11的方法，其中所述加溶性溶剂是丙酮或含水丙酮。
13.根据权利要求1-6任一项的方法，进一步地包括过滤步骤(a)的产物的步骤。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述式I的纯化的化合物被沉淀。
15.根据权利要求14的方法，其中所述沉淀是使用酸进行的。
16.根据权利要求15的方法，其中所述酸是有机酸或无机酸。
17.根据权利要求15的方法，其中所述酸选自盐酸和乙酸。
18.根据权利要求14的方法，其中所述沉淀是使用水进行的。
19.根据权利要求14的方法，其中所述沉淀是使用加热进行的。
20.根据权利要求1-14任一项的方法，其中所述步骤(b)包括以试剂处理所述碱式盐，该试剂将所述碱式盐转变为所述式I的纯化化合物。
21.根据权利要求20的方法，其中所述试剂选自水、酸以及加热。
22.根据权利要求1-21任一项的方法，进一步地包括分离所述式I的纯化化合物。
23.根据权利要求1-22任一项的方法，进一步地包括重结晶所述式I的纯化化合物。
24.根据权利要求书1-23任一项的方法，进一步地包括将所述式I的纯化化合物转变为它们的药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1-24任一项的方法，其中所述式I化合物选自6-(1-甲基-2-氰基-吡咯-5-基)5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-苯并嗪)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-苯并嗪)-3-氯-苄腈、5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-苯并嗪)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并嗪-2-酮、5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-苯并嗪)-3-氟-苄腈、5-(4，4-二乙基-2-氧-1，4-二氢-苯并嗪)-3-氯-4-氟-苄腈、5-(2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-1-甲基-2-吡咯-2-甲腈、5-溴-螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚-2(1H)-酮以及5-溴-螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚-2(1H)-硫酮。
26.根据权利要求1-24任一项的方法，其中所述碱式盐选自5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈钠盐、6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮钠盐、6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮锂盐、5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐以及5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′-亚基氨腈胆碱盐。
27.根据权利要求1-24任一项的方法，其中所述吸电子基团R3是CN。
28.一种用于避孕、激素替代治疗、治疗或预防激素依赖性肿瘤病、同步发情期、治疗粉刺或者治疗多毛症的药物试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-27任一项的方法制备的式I的纯化化合物。
全文摘要
本发明提供用于纯化式I化合物的方法，其中在此定义了A、B、X、Q以及R
文档编号A61K31/4747GK1953967SQ200580013278
公开日2007年4月25日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年4月27日
发明者B·K·维尔克, A·Z·鲁贝兹霍夫, A·F·哈德费尔德, J·L·赫洛姆 申请人:惠氏公司