专利名称：11－β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的金刚烷基吡咯烷－2－酮衍生物的制作方法
代谢综合征是一种不仅在西方世界而且在亚洲和发展中国家均日益流行的疾病。它的特征是肥胖，特别是向心性肥胖或内脏性肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化、冠心病及最后慢性肾衰竭(C.T.Montague等(2000)，Diabetes，49，883-888)。已知糖皮质激素和11β-HSD1在将脂肪基质细胞分化成成熟脂肪细胞的过程中是重要因素。在肥胖患者的内脏基质细胞中，11β-HSD1 mRNA水平比皮下组织中的要高。另外，转基因小鼠中11β-HSD1的脂肪组织过度表达与脂肪组织中皮质酮水平的增高、内脏性肥胖、胰岛素敏感性、2型糖尿病、高脂血症和饮食过多有关(H.Masuzaki等(2001)，Science，294，2166-2170)。因此，11β-HSD1最有可能涉及内脏性肥胖和代谢综合征的发展。
11β-HSD1的抑制导致分化的减少和脂肪基质细胞增殖的增加。此外，糖皮质激素不足(肾上腺切除术)提高了胰岛素和瘦素促进厌食和体重减轻的能力，而给予糖皮质激素可以逆转该作用(P.M.Stewart等(2002)，Trends Endocrin.Metabol，13，94-96)。这些数据提示由11β-HSD1提高的可的松的再活化作用可使肥胖恶化，因此抑制肥胖患者脂肪组织中的此酶可能是有益的。
肥胖也与心血管危险有关。男人和女人的皮质醇分泌率和HDL胆固醇之间均有极其重要的关系，提示糖皮质激素调节心血管危险的关键成分。与此类似，主动脉硬化也与老年人的内脏性肥胖有关。
糖皮质激素与青光眼当给予外源性糖皮质激素时和在某些糖皮质激素产生增加的病症如库兴综合征中，糖皮质激素通过升高眼内压增加了青光眼的危险。由于糖皮质激素诱导的小梁网状组织和其细胞内基质的变化，导致水流出量阻抗增加，从而引起皮质类固醇诱导的眼内压升高。Zhou等(Int J Mol Med(1998)1，339-346)也报道，在器官培养牛前段的小梁网中，皮质类固醇增加纤连蛋白以及I型和IV型胶原蛋白的含量。11β-HSD1在角膜上皮的基底细胞和无色素上皮细胞中表达。糖皮质激素受体mRNA仅在小梁网状组织中被发现，然而在无色素上皮细胞中，也存在糖皮质激素-、盐皮质激素受体的mRNA和11β-HSD1。给予患者甘珀酸导致眼内压的显著降低(S.Rauz等(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，提示HSD1抑制剂在治疗青光眼中的作用。
因此，有待本发明优先解决的问题是鉴别具有高度11β-HSD1选择性的有效11β-HSD抑制剂，及其在治疗与过度皮质醇形成相关的病变例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病及青光眼中的用途。如下文所示，发现式(I)3-取代的2-吡咯烷酮衍生物可用作药物，特别是可用于制备治疗与过度皮质醇形成相关病变的药物。
Blommaert A.等(Heterocycles(2001)，55(12)，2273-2278)提供制备哌啶-和吡咯烷酮-样聚合物载体上的(R)-苯基甘氨醇衍生的结构，尤其公开了2-吡咯烷酮，1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-3-甲基-3-(苯基甲基)-和2-吡咯烷酮，1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-3-(苯基甲基)-，(3R)。
Bausanne I.等(TetrahedronAssymetry(1998)，9(5)，797-804)提供通过使手性非外消旋的γ-内酯(lacton)α-烷基化，制备3-取代的吡咯烷酮，尤其公开了1-(2-羟基-1-苯基乙基)-3-苄基吡咯烷-2-酮。
美国专利2001/034343；美国专利6,211,199；美国专利6,194,406；WO 97/22604和WO 97/19074为Aventis Pharmaceuticals Inc提交的多个专利申请，提供可用于治疗变应性疾病的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。在这些申请中，本发明3-取代的吡咯烷酮作为合成所述4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的中间体公开。这些申请尤其公开2-吡咯烷酮，3-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1S)-1-苯基乙基]-和2-吡咯烷酮，3-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1R)-1-苯基乙基]-。
然而，所述文件中无一公开本发明3-取代的2-吡咯烷酮衍生物的治疗用途。因此，在第一方面，本发明涉及式(I)化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构体形式 其中n为1或2；M代表直键或任选被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-3烷基连接基团C1-4烷基、C1-3烷氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、羟基、C1-3烷氧基-或苯基-C1-4烷基-；R1和R2各自独立代表氢、卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-4烷基、任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基、Ar1和卤素；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、氰基或羟基；R4代表氢、卤素、C1-4烷基、羟基、氰基或任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基和卤素；R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基-；R6代表氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R7代表氢，或R7和R5与它们相连接的碳原子一起形成-C2-烷基-连接基团；Ar1和Ar2各自独立代表苯基或萘基，其中所述苯基和萘基任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基-或苯基-C1-4烷基取代。
如在前述定义和下文中所使用，卤素通常为氟、氯、溴和碘；C1-3烷基定义为具有1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-4烷氧基定义为具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等；C1-4烷氧基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等。
上文中提及的药学上可接受的加成盐将包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可方便地通过用适当的酸处理该碱形式获得。适当的酸包括，例如无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等。
上文中提及的药学上可接受的加成盐将包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒碱加成盐形式。此类碱加成盐形式的实例有，例如钠盐、钾盐、钙盐，还有药学上可接受的胺盐，例如氨、烷基胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐。
所述盐形式可通过用适当的碱或酸处理成游离酸或碱形式，逆向转换。
上文中所使用的术语加成盐也包括式(I)化合物、以及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物为例如水合物、醇化物等。
上文中所使用的术语立体化学异构体形式定义为式(I)化合物可能具有的、可能的不同异构体以及构象形式。除非另外提及或指明，化合物的化学命名表示所有可能立体化学和构象异构体形式的混合物，所述混合物含有所有非对映异构体、对映异构体和/或基本分子结构的构象异构体。纯的或相互混合物形式的式(I)化合物所有立体化学异构体形式，均将被包括在本发明的范围内。
式(I)化合物的N-氧化物形式，将包括其中一个或几个氮原子被氧化成所称N-氧化物的那些式(I)化合物。
一组目标化合物由其中适用一项或多项下列限制的那些式(I)化合物组成(i)n为1或2；(ii)M代表直键或任选被C1-4烷基、羟基或羟基-C1-4烷基取代的C1-连接基团；优选M代表任选被C1-4烷基、羟基或羟基-C1-4烷基取代的C1-连接基团；特别是M代表C1-连接基团；(iii)R1代表氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基，或R1代表被卤素取代的C1-4烷氧基；(iv)R2代表氢、卤素、任选被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基-；(v)R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基；(vi)R4代表氢、卤素或C1-4烷基；(vii)R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基；特别是氢或甲基；(viii)R6代表氢或羟基，特别是氢；(ix)R7代表氢，或R7和R5与它们相连接的碳原子一起形成-C2-烷基-连接基团；(x)Ar2代表任选被C1-4烷氧基-取代的苯基。
另一组目标化合物由其中适用一项或多项下列限制的那些式(I)化合物组成(i)n为1或2；(ii)M代表C1-连接基团；(iii)R1和R2代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是甲基或甲氧基；(iv)R3代表氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基；(v)R4代表氢或卤素；
(vi)R5代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；(vii)R6代表氢或羟基；(viii)R7代表氢。
目标化合物还有其中适用一项或多项下列限制的那些式(I)化合物(i)n为1或2；(ii)M代表C1-连接基团；(iii)R1代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是甲基或甲氧基；(iv)R2代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是氢；(v)R3代表氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基；(vi)R4代表氢或卤素；(vii)R5代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；(viii)R6代表氢或羟基；(ix)R7代表氢。
在优选的实施方案中，式(I)化合物选自；1)3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；2)3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；3)3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；4)3-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；5)3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；6)3-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；7)3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-哌啶酮；
8)3-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-哌啶酮；9)3-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；10)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；11)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；12)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；13)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
在更优选的实施方案中，式(I)化合物选自；1)3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；2)3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；3)3-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；4)3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；5)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；6)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.1 3，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；7)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；8)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
根据再一方面，本发明提供下式化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构体形式 其中n为1或2；M代表直键或任选被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-3烷基连接基团C1-4烷基、C1-3烷氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、羟基、C1-3烷氧基-或苯基-C1-4烷基；R1和R2各自独立代表氢、卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-4烷基、任选被一个或其中可能两个或三个选自羟基、Ar1和卤素的取代基取代的C1-4烷氧基-；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、氰基或羟基；R4代表氢、卤素、C1-4烷基、羟基、氰基或任选被一个或其中可能两个或三个选自羟基和卤素的取代基取代的C1-4烷氧基-；R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基-；R6代表氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；Ar1和Ar2各自独立代表苯基或萘基，其中所述苯基和萘基任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基-或苯基-C1-4烷基取代。
另一组目标化合物由其中适用一项或多项下列限制的那些式(I′)化合物组成i. n为1或2；ii. M代表C1-连接基团；iii.R1和R2代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是甲基或甲氧基；iv.R3代表氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基；v.R4代表氢或卤素；vi.R5代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；
vii.R6代表氢或羟基。
目标化合物还有其中适用一项或多项下列限制的那些式(I′)化合物i.n为1或2；ii.M代表C1-连接基团；iii.R1代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是甲基或甲氧基；iv.R2代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是氢；v.R3代表氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基；vi.R4代表氢或卤素；vii.R5代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；viii.R6代表氢或羟基。
其他组具体化合物有-其中n为1的那些式(I)化合物。
-其中金刚烷基取代基在2位与该分子的其余部分相连接的那些式(I)化合物。
-其中R1或R2代表氢的那些式(I)化合物。
-其中R3相对于M位于间位的那些式(I)化合物。
-其中R6取代基相对于金刚烷基与该分子其余部分的连接点位于4位的那些式(I)化合物。
本发明的再一方面提供了用作药物的任一组前述化合物。特别是用于治疗或预防与过度皮质醇形成相关的病变，例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病及青光眼。
本发明的1，3-吡咯烷酮(pyrrolidinine)衍生物通常在碱例如(二异丙基氨基)锂(LDA)或仲丁基锂的存在下，任选在共溶剂例如N， N′，N″-六甲基磷酰胺(HMPA)或盐例如LiBr的存在下，由适当的内酰胺(II)与适当的烷基卤化物(III)烷基化制备(流程1)。该反应通常在惰性溶剂例如二异丙基醚、四氢呋喃或二氯甲烷中进行。反应温度和反应时间可随起始原料或试剂而变化，但是通常在几小时内，于低温(-50℃--90℃)进行。在某些情况下，该偶合反应缓慢，混合物必须保持直到反应完全。在这些情况中，温度可提高到(-10℃--30℃)。
流程1 上文中的适当的式(II)内酰胺通常在酸例如甲酸的存在下，通过金刚烷-2-酮(IV)与适当的氨基烷酸(alkylic acid)反应制备(流程2)。该反应通常在升高的温度，例如在100-200℃的范围内进行，直到检测不出金刚烷酮。反应完全后，将反应混合物冷却，用例如碳酸钠碱化并用醚萃取，得到式(II)的内酰胺。
流程2 在下文的试验部分中提供了更多用任一上述合成方法，合成式(I)化合物的实例。
如果必需或期望，可以任何顺序进行任一或多个下列步骤(i)除去任何剩余的保护基团；
(ii)将式(I)化合物或其保护形式转化成另一种式(I)化合物或其保护形式；(iii)将式(I)化合物或其保护形式转化成式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物；(iv)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转化成式(I)化合物或其保护形式；(v)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转化成另一种式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或溶剂化物；(vi)如果以(R)和(S)对映异构体的混合物获得式(I)化合物，拆分该混合物以获得所期望的对映异构体。
本领域技术人员将认识到，在上述方法中中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基合适的保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。羧酸合适的保护基团包括C(1-6)烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可在反应步骤之前或之后进行。
在′Protective Groups in Organic Synthesis′第2版，T W Greene&PG M Wutz，Wiley Interscience(1991)中全面地描述了保护基团的使用。
另外，式(I)化合物中的N原子可通过本领域已知方法，在合适的溶剂例如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，用CH3-I甲基化。
式(I)化合物也可按照本领域已知的官能团转化方法相互转化，其中某些实例在上文中已提及。
式(I)化合物也可按照本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，转化成相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始原料与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂吖丙啶或与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸；过氧链烷酸，例如过氧乙酸；烷基氢过氧化物，例如过氧化氢叔丁基。合适的溶剂有，例如水、低级烷醇，例如乙醇等；烃，例如甲苯；酮，例如2-丁酮；卤化烃，例如二氯甲烷；及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构体形式可通过应用本领域已知的方法获得。非对映异构体可通过物理方法例如选择性结晶和色谱技术，例如逆流分配、液相色谱等分离。
本发明的某些式(I)化合物及某些中间体可含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体形式可通过采用本领域已知方法获得。例如，非对映异构体可通过物理方法例如选择性结晶或色谱技术，例如逆流分配、液相色谱等方法分离。对映异构体可从外消旋混合物经以下方法获得首先将所述外消旋混合物用合适的拆分试剂例如手性酸转化成非对映异构体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或色谱技术，例如液相色谱等方法物理分离所述非对映异构体盐或化合物的混合物；最后将所述被分离的非对映异构体盐或化合物转化成相应的对映异构体。纯立体化学异构体形式也可从适当的中间体和起始原料的纯立体化学异构体形式获得，条件是此类干预(intervening)反应能立体专一性发生。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构体的替代方法涉及液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
某些用于上文提及反应方法中的中间体和起始原料是已知化合物，可从商业渠道获得或可根据本领域已知方法制备。
因为它们具有药理学性质，所以本发明化合物是有用的。因此它们可用作药物，特别是用于治疗与过度皮质醇形成相关的病变，例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病及青光眼。
如下文试验部分所描述，本发明化合物对11β-HSD1-还原酶活性的抑制作用(可的松(cortison)向皮质醇的转化)在体外已被证明，在酶法试验中使用重组的11β-HSD1酶，通过HPLC纯化及定量方法测定可的松向皮质醇的转化。11β-HSD1-还原酶的抑制作用也已在体外被证明，在基于细胞的试验中，该试验包括接触细胞，用待测化合物表达11β-HSD1，并评价所述化合物对这些细胞的细胞培养基中皮质醇形成的影响。优选的用于本发明试验中的细胞选自小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞、HepG2细胞、猪肾细胞，特别是LCC-PK1细胞和大鼠肝细胞。
因此，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物及其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺及立体化学异构体形式。更特别是用于治疗或预防与过度皮质醇形成相关的病变，例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病及青光眼。式(I)化合物及其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季胺及立体化学异构体形式在下文中可称为根据本发明的化合物。
考虑到根据本发明的化合物的用途，本发明提供了治疗患有与过度皮质醇形成相关的病变的动物，例如哺乳动物包括人类的方法，该方法包括给予有效量的根据本发明的化合物。所述方法包括全身或局部给予温血动物，包括人类有效量的根据本发明的化合物。
因此，本发明的目的是提供用作药物的根据本发明的化合物。特别是根据本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与过度皮质醇形成相关的病变，例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病及青光眼。
根据本发明的化合物(本文中也称为活性成分)要求达到治疗作用的量，当然将随特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、被治疗的特定病症或疾病而变化。合适的日剂量将为0.001mg/kg-500mg/kg体重，特别是0.005mg/kg-100mg/kg体重。治疗方法也可包括以每天一至四次摄取的方案给予该活性成分。
虽然活性成分可单独给药，但是优选以药用组合物提供。因此，本发明还提供药用组合物，该药用组合物包含根据本发明的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂必须在可与该组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”，并对其接受者是无害的。
本发明的药用组合物可通过药剂学领域众所周知的任何方法制备，例如，使用在Gennaro等的Remington′s Pharmaceutical Sciences(18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8部分Pharmaceutical preparations and their Manufacture(药物制剂及其制备))中描述的那些方法。将治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物作为活性成分，与药学上可接受的载体充分混合，制剂可采用各种形式，取决于给药所期望的制剂形式。这些药用组合物最好为单位剂型，优选适用于全身给药例如经口、经皮或非肠道给药；或局部给药，例如通过吸入剂、鼻喷剂、滴眼剂或通过软膏剂、凝胶剂、香波等给药。例如，在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常规药用介质，例如，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况中，可采用水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，可采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其易于给药，片剂和胶囊为最有利的口服剂量单位形式，在该情况中显而易见地采用固体药用载体。对非肠道组合物而言，载体通常将包含无菌水，至少大部分为水，然而可包括其他成分，例如助溶成分。例如可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬剂，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与少量任何性质的合适添加剂组合，该添加剂对皮肤不产生任何明显的有害作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如以透皮贴剂、定点给药剂(spot-on)或乳膏剂给药。作为局部应用的适当组合物，可提及所有通常用于局部给药的组合物，例如软膏剂、凝胶剂(gellies)、敷料、香波、酊剂、糊剂、乳膏剂、油膏剂、散剂等。可通过例如具有抛射剂例如氮、二氧化碳、氟利昂的气雾剂；或无抛射剂的气雾剂例如泵喷雾剂；滴剂、洗剂；或例如可用药签涂抹的稠组合物的半固体，来施用所述组合物。特别是，半固体组合物例如油膏剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等更便于使用。
尤其有利的是以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式配制上述药用组合物。本文说明书和权利要求书中所使用的剂量单位形式指适合作为单位剂量的物理上不连续单位，各单位含有经计算产生所期望治疗作用的预定量活性成分，及所需要的药用载体。此类剂量单位形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂小袋、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、一茶匙量、一汤匙量等，及其分开的多剂量。
为了提高药用组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物可能是有利的。共溶剂例如醇也可改善药用组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性。在水性组合物的制备中，由于其在水中的溶解度增加，目标化合物的加成盐显然更合适。
试验部分在下文中，术语′DCM′指二氯甲烷，″DIP E″指二异丙基醚，″DMF″指N，N-二甲基甲酰胺，′Et2O′指乙醚，″EtOAc″指乙酸乙酯，′LDA′指(二异丙基氨基)锂，′THF′指四氢呋喃。
A.中间体的制备实施例A1制备中间体1
将金刚烷-2-酮(5.00g，33.28mmol)、γ-氨基丁酸(6.86g，66.56mmol)和8.3ml甲酸置于圆底烧瓶中。将该混合物于140-160℃加热17小时，直到监测不到金刚烷酮。中间体1的TLC在Et2O+1滴CH3COOH中的Rf＝0.24，展开2次。将混合物倾于碎冰中，然后碱化(NaHCO3)，用Et2O(3×70ml)萃取并干燥(MgSO4)。蒸去溶剂后得到4.95g粗中间体1。层析纯化(柱h＝279mm，Φ＝46mm，230-400目硅胶170g，洗脱剂Et2O)得到4.36g(59％)纯中间体1(无色结晶)。
实施例A2a)制备中间体2 于50℃，用钯/活性碳(10％)(2g)作催化剂，在噻吩溶液(1ml)的存在下，将4-氧代-1-苯基-环己烷甲腈(0.025mol)、三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐(0.025mol)和乙酸钾盐(5g)的甲醇(150ml)混合物氢化过夜。吸收氢(1当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发。将残渣溶于DCM并用水洗涤。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到8g中间体2。
b)制备中间体3 将中间体2(0.0029mol)和氢氧化钾(0.0145mol)的1，2-乙二醇(15ml)混合物搅拌，并回流过周末。将反应混合物冷却，倾入水中并用DCM萃取。水层用柠檬酸酸化(pH5)并用DCM萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到1.8g中间体3。
实施例A3a)制备中间体4 在N2气流中，向α-甲基-苯乙腈(0.076mol)的DMF(100ml)混合物中加入氢化钠(0.08mol)。将该混合物搅拌2.5小时，然后滴加2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(0.1mol)，并搅拌该反应混合物3小时。将该混合物倾入冰中并用DCM萃取。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到15g(90％)中间体4。
b)制备中间体5 于50℃，搅拌中间体4(0.022mol)的甲酸(25ml)混合物10分钟，然后冷却。将反应混合物倾入冰中并用DIPE萃取。将有机层分离，用Na2CO3溶液和水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到3g(79％)中间体5。
c)制备中间体6 用钯/活性碳(0.5g)作催化剂，在噻吩溶液(0.5ml)的存在下，将中间体5(0.017mol)、三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐(0.017mol)和乙酸钾盐(3g)的甲醇(50ml)混合物氢化过夜。吸收氢(1当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发。将所得残渣在DIPE中搅拌，过滤并蒸发滤液，得到3.7g(71％)中间体6。
d)制备中间体7
将中间体6(0.0094mol)的硫酸(25ml)混合物室温搅拌过夜，并将反应混合物倾入冰中，然后用NaOH溶液中和该混合物，并用EtOAc萃取。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到3.7g中间体7。
e)制备中间体8 将中间体7(0.01mol)的氢溴酸(48％)(50ml)混合物搅拌并回流2小时，然后将该反应混合物冷却并过滤。过滤残渣用水洗涤并干燥，得到2.3g(57％)中间体8。
实施例A4a)制备中间体9 在N2气流下，在冰/甲醇浴(-15℃)中，搅拌N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.016mol)的THF(15ml)混合物，然后滴加(-10℃)2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.016mol)，并搅拌所得混合物10分钟。于-10℃，滴加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(0.016mol)的THF(15ml)混合物，并搅拌混合物30分钟，然后于-10℃滴加(溴甲基)苯(0.016mol)的THF(15ml)混合物。搅拌反应混合物1小时，然后室温搅拌过夜。将该混合物倾入到饱和NH4Cl溶液中并用DIPE萃取。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残渣用闪式柱层析纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得到2.2g(46％)中间体9。
b)制备中间体10 将中间体9(0.0072mol)的2-丙酮(50ml)溶液和盐酸(2.5N)(50ml)的混合物搅拌过夜，然后将反应混合物倾入DCM中。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到1.9g中间体10。
c)制备中间体11 于50℃，用钯/活性碳(0.5g)作催化剂，在噻吩溶液(0.5ml)的存在下，将中间体10(0.0073mol)、三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐(0.009mol)和乙酸钾盐(1g)的乙醇(50ml)混合物氢化过夜。吸收氢(1当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发，得到2.9g中间体11。
d)制备中间体12 将中间体11(0.0043mol)和氢氧化钾(5g)的乙醇(80ml)和水(20ml)混合物搅拌并回流1周，然后蒸发溶剂。将残渣溶解于水并用DCM洗涤。水层用HCl酸化并用DCM萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到0.774g中间体12。
实施例A5a)制备中间体13 室温搅拌2，5-二氢-2，5-二甲氧基-呋喃(0.01mol)和4-氨基-(1α，3α，4α，5β，7α)-三环[3.3.1.1 3，7]癸-1-醇(0.01mol)的水(50ml)混合物。加入浓盐酸(2ml)并将反应混合物搅拌过夜。该酸性混合物用NaHCO3水溶液中和。用DCM(3×)萃取该混合物。将合并的有机层干燥、过滤，并蒸发溶剂，得到1.5g中间体13。
b)制备中间体14 用10％钯/活性碳(0.5g)作催化剂，将中间体13(0.0064mol)的甲醇(150ml)混合物搅拌并氢化过夜。吸收氢(1当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发，得到1.2g中间体14。
B.化合物的制备实施例B1制备化合物1 在火焰干燥的Schlenk-烧瓶中，将0.20g(0.92mmol)中间体1的10ml THF溶液冷却至-80℃。用注射器将LDA(1.3当量，0.59ml，约2M市售THF/庚烷/乙苯溶液)引入，并于-80℃搅拌该混合物30分钟。引入2-氟-3-甲基苄基溴(0.19g，0.96mmol)，并于-80℃搅拌该反应混合物1小时。将温度缓慢升至-50℃并保持4小时。用2N HCl淬灭该混合物，然后用Et2O萃取，有机层用NaHCO3(5％水溶液)、H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗产物层析分离(柱h＝380mm，Φ＝17mm，30g硅胶230-400目，洗脱液石油醚/Et2O＝1∶1)，得到0.22g(71％)化合物1(无色结晶)。
实施例B2制备化合物2
在火焰干燥的Schlenk-烧瓶中，将0.16g(0.47mmol)化合物1的10ml THF溶液冷却至-80℃。用注射器将LDA(1.3当量，0.31ml，约2M市售THF/庚烷/乙苯溶液)引入，并于-80℃搅拌该混合物1小时。引入甲基碘(0.09g，0.66mmol)并于-80℃搅拌该反应混合物3小时。于-20℃保持过夜。用2N HCl淬灭该混合物，然后用Et2O萃取，有机层用NaHCO3(5％水溶液)、H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗产物层析分离(柱h＝460mm，Φ＝13mm，10g硅胶230-400目，洗脱液石油醚/Et2O＝1∶1)，得到0.90g(53％)化合物2、0.012g混合组分和0.016g副产物。(注于-20℃没有保持反应混合物过夜会更好)。
根据上述实施例制备的化合物列于表1。(下表中NMR data表示NMR数据；adamantane表示金刚烷；aromatic表示芳族)。
表1
实施例B3制备化合物34
于100℃，搅拌中间体(3)(0.00028mol)和五氯化磷(0.1g)的磷酰氯(1ml)混合物45分钟，然后将反应混合物冷却，倾入冰中，用Na2CO3溶液中和并用DCM萃取。有机层用Extrelut过滤并蒸发溶剂。残渣用Triconex闪管进行闪式柱层析纯化(洗脱剂DCM)。收集产物组分并蒸发溶剂，得到0.051g(54％)化合物34。
实施例B4制备化合物35
将中间体8(0.00024mol)的亚硫酰氯(2ml)混合物搅拌并回流2小时，然后室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残渣用Triconex闪管进行闪式柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc 95/5)。收集产物组分并蒸发溶剂，得到0.0183g(7.5％)化合物35。
实施例B5制备化合物36 于100℃，搅拌中间体12(0.00027mol)和五氯化磷(0.1g)的磷酰氯(1ml)混合物1小时，冷却后，将反应混合物倾入冰中，并用二氯甲烷萃取。有机层用Na2CO3溶液洗涤、干燥、过滤，并蒸发溶剂。残渣用Triconex闪管进行闪式柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc90/10)。收集产物组分并蒸发溶剂，得到0.027g化合物36。
实施例B6制备化合物37 反应在N2气氛中进行。在超声条件下，搅拌中间体14(0.005mol)的无水THF(25ml)和1，4-二氧六环(10ml)混合物直到完全溶解。将该混合物冷却到-78℃。加入1.3M仲丁基锂的己烷溶液(0.013mol)，于-30℃搅拌该混合物12小时，然后冷却至-78℃。滴加(溴甲基)-苯(0.01mol)并于-78℃搅拌该反应混合物1小时，然后室温搅拌过夜。将该混合物倾入到饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM萃取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析纯化(Biotage；洗脱剂DCM/CH3OH 99/1)。收集产物组分并蒸发溶剂，得到0.8g(50％)化合物37。
实施例B7
制备化合物38 反应在N2气氛中进行。于-78℃，搅拌化合物37(0.0006mol)的THF(10ml)混合物。加入1.3M仲丁基锂的己烷溶液(0.0026mol)，并于-78℃搅拌该混合物2小时。于-78℃滴加碘甲烷(0.0012mol)，所得反应混合物搅拌过周末，将温度缓慢从-78℃升至室温。将该混合物倾入到NH4Cl溶液中(4ml)。用DCM萃取该混合物。用Extrelut干燥分离的有机层。蒸发滤液。残渣经硅胶柱层析纯化(Supelco；洗脱剂DCM/CH3OH 99/2)。收集产物组分并蒸发溶剂，得到0.153g化合物38。
实施例B8制备化合物39 反应在N2气氛中进行。于-78℃，搅拌中间体14(0.005mol)的THF(50ml)混合物。滴加1.3M仲丁基锂的己烷溶液(0.013mol)，于-78℃，搅拌该混合物3小时。于-78℃滴加1-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯(0.01mol)，并于-78℃搅拌所得反应混合物1小时，然后室温搅拌过夜。将该混合物倾入到饱和NH4Cl水溶液中。用DCM萃取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析纯化(Biotage；洗脱剂；DCM/CH3OH 99/1)。收集产物组分并蒸发溶剂。将残渣(0.4g)溶解于THF。蒸发溶剂，得到0.4g化合物39。
实施例B9制备化合物40
在N2气氛中，于-78℃，搅拌化合物39(0.0011mol)的THF(25ml)混合物，滴加1.3M仲丁基锂的己烷溶液(0.0022mol)，然后于-78℃搅拌该混合物2小时，并滴加碘甲烷(0.005mol)。于-78℃搅拌反应混合物1小时，然后室温搅拌过夜。滴加饱和NH4Cl溶液(5ml)，然后搅拌所得混合物10分钟并用DCM萃取。将有机层洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/CH3OH98/2)。收集产物组分并蒸发溶剂。将残渣(0.242g)溶解于乙醚，然后于80℃蒸发(真空)溶剂，得到0.221g化合物40。
C.药理学实施例实施例C.1测试化合物对1型和2型11β-羟基类固醇脱氢酶的作用的酶法试验在含有30mM Tris-HCl缓冲液pH7.2、180μMNADPH、1mMEDTA、2μM可的松、1μl药物和/或溶剂及11μg重组蛋白质的终体积为100μl的反应混合物中，研究了化合物对可的松向皮质醇的11β-HSD1依赖性转化(还原酶活性)的作用。
在含有0.1M磷酸钠缓冲液pH9.0、300μM NADP、25μM皮质醇、1μl药物和/或溶剂和3.5μg重组蛋白质的终体积为100μl的反应混合物中，测定了对11β-HSD1-脱氢酶活性(将皮质醇转化成可的松)的作用。
在含有0.1M磷酸钠缓冲液pH7.5、300μMNAD、100nM皮质醇(其中2nM为3H-放射性标记)、1μl药物和/或溶剂和2.5μg重组蛋白质的终体积为100μl的反应混合物中，测定了对11β-HSD2依赖性脱氢酶活性的作用。
所有温育于37℃、在水浴中进行45分钟。通过加入100μl含有20μg皮质酮内标的乙腈终止反应。离心后，HPLC分析上清液中的产物形成，Hypersyl BDS-C18柱，0.05mM醋酸铵/甲醇(50/50)溶剂。在所有上述试验中，待测试药物从储液中取出，并以-10-5M-3.10-9M范围内的终浓度测试。从由此获得的剂量反应曲线，计算pIC50值并评分如下分数1＝pIC50值＜5，分数2＝pIC50值在5-6的范围内，分数3＝pIC50值＞6。某些所得结果总结于下表中(在该表中NT表示未测试)。
实施例C2测试化合物对1型和2型11β-羟基类固醇脱氢酶的作用的细胞试验在分化的3T3-L1细胞和大鼠肝细胞中测定了对11β-HSD1活性的作用。
将小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞(ATCC-CL-173)以16500细胞/ml的密度接种于12孔板中，并在DMEM培养基中(补充10％热灭活的胎牛血清，2mM谷氨酰胺和25mg庆大霉素)，于37℃、在5％CO2潮湿的气氛中生长7天。培养基每周更新两次。于37℃、在5％CO2潮湿的气氛中，在含有2μg/ml胰岛素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生长培养基中，成纤维细胞分化成脂肪细胞。
将最初的雄性大鼠肝细胞以250000细胞/孔的密度接种于BD-Biocoat Matrigel基质多孔板中，并于37℃、在5％CO2潮湿的气氛中，在含有5％Nu-血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、50μg/ml硫酸庆大霉素、5μg/ml胰岛素和392ng/ml地塞米松的DMEM-HAM F12培养基中温育10天。培养基每周更新3次。
受试化合物预温育4小时后，向培养基中加入0.5μCi3H-可的松或脱氢皮质酮。一小时后，培养基在Extrelut3-柱上用15ml乙醚萃取，并按上述用HPLC分析。
在HepG2和LCC-PK1-细胞中研究了对11β-HSD2活性的作用，将HepG2-细胞(ATCC HB-8065)以100,000细胞/ml的密度接种于12孔板中，并于37℃、在5％CO2潮湿的气氛中，在MEM-Rcga-3培养基中(补充10％热灭活的胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺和碳酸氢钠)生长。培养基每周更新两次。
将猪肾细胞(LCC-PK1，ATCC CRL-1392)以150,000细胞/ml的密度接种于12孔板中，并于37℃、在5％CO2潮湿的气氛中，在补充了改进Earls盐溶液、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％胎牛血清的培养基199中生长。培养基每周更新两次。试验开始前24小时，将培养基换为含有10％木炭吸附的(stripped)胎牛血清培养基。受试化合物预温育4小时后，向培养基中加入0.5μCi3H-皮质醇或皮质酮。一小时后，培养基在Extrelut3-柱上用15ml乙醚萃取，并按上述用HPLC分析。
至于酶法试验，将待测试化合物从储液中取出，并以-10-5M-3.10-9M范围内的终浓度测试。从由此获得的剂量反应曲线，计算pIC50值并评分如下分数1＝pIC50值＜5，分数2＝pIC50值在5-6的范围内，分数3＝pIC50值＞6。某些所得结果总结于下表中(在该表中NT表示未测试)。
D.组合物实施例下列制剂举例说明了按照本发明的适用于动物和人类患者全身或局部给药的典型药用组合物。
用于所有这些实施例中的“活性成分”(A.I.)指式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐。
实施例D.1薄膜包衣片片芯的制备将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物充分混合，然后用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯基吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛、干燥并再过筛。然后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。充分混合并压制成片，得到10.000片，每片含有10mg活性成分。
包衣向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)融化并溶解于二氯甲烷(75ml)中。将后者溶液加入到前者中，然后加入硬脂酸镁(2.5g)、聚乙烯基吡咯烷酮(5g)和浓缩色素悬浮液(30ml)并混合均匀。在包衣设备中，用由此获得的混合物包片芯。
权利要求
1.一种具有下式的化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构体形式 其中n为1或2；M代表直键或任选被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-3烷基连接基团C1-4烷基、C1-3烷氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、羟基、C1-3烷氧基-或苯基-C1-4烷基-；R1和R2各自独立代表氢、卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-4烷基、任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基、Ar1和卤素；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、氰基或羟基；R4代表氢、卤素、C1-4烷基、羟基、氰基或任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基和卤素；R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基-；R6代表氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R7代表氢，或R7和R5与它们相连接的碳原子一起形成-C2-烷基-连接基团；Ar1和Ar2各自独立代表苯基或萘基，其中所述苯基和萘基任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基-或苯基-C1-4烷基取代。
2.一种具有下式的化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构体形式 其中n为1或2；M代表任选被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-3烷基连接基团C1-4烷基、C1-3烷氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、羟基、C1-3烷氧基-或苯基-C1-4烷基-；R1和R2各自独立代表氢、卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-4烷基、任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基、Ar1和卤素；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、氰基或羟基；R4代表氢、卤素、C1-4烷基、羟基、氰基或任选被一个或其中可能两个或三个选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基-羟基和卤素；R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基-；R6代表氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；Ar1和Ar2各自独立代表苯基或萘基，其中所述苯基和萘基任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基-或苯基-C1-4烷基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中n为1或2；M代表任选被C1-4烷基、羟基或羟基-C1-4烷基取代的C1-连接基团，特别是M代表C1-连接基团；R1代表氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基，或R1代表被卤素取代的C1-4烷氧基；R2代表氢、卤素、任选被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或被一个或其中可能两个或三个卤素取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、卤素或C1-4烷基；R5代表氢、C1-4烷基或Ar2-C1-4烷基，特别是氢或甲基；R6代表氢或羟基，特别是氢；Ar2代表任选被C1-4烷氧基-取代的苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其中；n为1或2；M代表C1-连接基团；R1和R2代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，特别是甲基或甲氧基；R3代表氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基；R4代表氢或卤素；R5代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；R6代表氢或羟基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；2)3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；3)3-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；4)3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基-2-吡咯烷酮；5)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；6)3-苄基-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；7)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-吡咯烷-2-酮；8)3-(2-氟-3-甲基-苄基)-1-(5-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
6.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体，及权利要求1-5中任一项所描述的抑制11β-HSD1有效量的化合物作为活性成分。
7.一种制备权利要求6中所定义药用组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与权利要求1-5中任一项所描述抑制11β-HSD1有效量的化合物充分混合。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
9.权利要求1-5中任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与过度皮质醇形成相关的病变，例如肥胖、糖尿病、肥胖相关的心血管病、痴呆、认知障碍、骨质疏松症和青光眼。
全文摘要
其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构体形式，其中n为1或2；M代表直键或任选被一个或两个选自以下的取代基取代的C
文档编号A61K31/402GK1980889SQ200580022594
公开日2007年6月13日 申请日期2005年4月29日 优先权日2004年5月7日
发明者L·贾罗斯科瓦, J·T·M·林德斯, C·F·R·N·布伊克, L·J·E·范德维肯 申请人:詹森药业有限公司