专利名称：用于医学用途的crth2受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及的化合物通过参考通式(I)来定义，作为对说明CRTH2的配体结合点的研究结果。这种研究得到一个全面的结论，即包含大致成三角取向的一个负电荷部分(表示为AA1CHO-)和两个芳族和/或疏水部分(表示为Ar2L2，和H(Ar3)tL3-Ar1或只是Ar1)的一般药效团，形成与受体结合点相互作用的排列。结论是取代基AA1CHO-和Ar2L2-应该位于Ar1的相邻环原子上。连接基(linker)L2和L3使分子具有一定的灵活性，以便于最佳的结合。对连接基L2和L3及其中的取代基的长度的限制是为了限制符合本发明使用的总分子尺寸和结构复杂性。为了避免疑问，且为了说明书和权利要求书的目的，L2和L3的总长度是n2+n3之和，其中n2是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目，n3是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目。优选本发明涉及的化合物的分子量不大于600。化合物(I)的任何部分中的任选取代基如化合物(I)中的定义。这些取代基可以调节药物动力学和溶解性质，以及获得与受体的其它结合作用。
另一方面，本发明提供一种治疗患有对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的对象的方法，该方法包括向所述对象给予能有效改善病症的量的如上定义和描述的化合物(I)。
具体地，本发明涉及的化合物可用于治疗与前列腺素D2(PGD2)或一种或多种它的活性代谢物的水平升高有关的疾病。
这类疾病的例子包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化病、久咳、结膜炎、特应性皮炎、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿舞蹈病、额颞叶性痴呆症(frontotemporal dementia)、路易体痴呆症、血管性痴呆、格-巴综合征、慢性脱髓鞘性多神经根神经瘤、多灶性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、中枢神经系统损伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、粘液囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-当综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织疾病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎(polyarteritis Nodossa)、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、嗜曙红性筋膜炎(eosinophiliafascitis)、高免疫球蛋白E综合征、脓毒症、脓毒性休克、心内局部缺血再灌注损伤(ischemic reperfusion injury in the heart)、移植术后同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
但是，本发明涉及的化合物的价值主要体现在治疗哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
上述的许多通式(I)的化合物就它们本身的权利而言是新颖的，本发明包括这些新颖的化合物本身。
文中所用的术语“(Ca-Cb)烷基”指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基，其中a和b是整数。因此，例如，当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”是指具有a至b个碳原子和两个不饱和价(unsatisfied valence)的饱和烃链，其中a和b是整数。
文中所用的术语“(Ca-Cb)烯基”是指具有a至b个碳原子和至少一个E或Z立体化学(如果适用的话)的双键的直链或支链烯基部分，其中a和b为整数。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烯基”是指具有a至b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和价的烃链。
文中所用的术语“Ca-Cb炔基”是指具有两到六个碳原子且还具有一个三键的直链或支链烃基，其中a和b是整数。该术语包括，例如，乙炔基，1-和2-丙炔基，1-、2-和3-丁炔基，1-、2-、3-和4-戊炔基，1-、2-、3-、4-和5-己炔基，3-甲基-1-丁炔基，1-甲基-2-戊炔基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个三键和两个不饱和价的二价烃链，其中a和b是整数。
文中所用的术语“碳环”是指最多具有16个全部为碳的环原子的单环基、二环基或三环基，包括芳基和环烷基。
文中所用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环饱和碳环基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
文中所用的非限制性的术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环芳基，包括具有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳环的基。这类基的示例是苯基、联苯基和萘基。
文中所用的非限制性术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环芳基，包括具有通过共价键直接相连的两个这类单环或通过共价键直接相连的一个这类单环和一个单环芳环的基。这类基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、_唑基、苯并_唑基、异_唑基、苯并异_唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、_二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中所用的非限制性术语“杂环基”或“杂环”包括如上所定义的“杂芳基”，还指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环非芳族基，以及由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳族基与另一个这种基或与单环碳环基共价连接所组成的基团。这类基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异_唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。
术语“羧基生物电子等排物”是药物化学家所熟悉的术语(参见，例如“药物设计和药物作用有机化学(The Organic Chemistry ofDrugDesign and Drug Action)”，Richard B.Silverman，pub.Academic Press，1992)，是指具有与羧基类似的酸-碱特征的基团。众所周知的羧基生物电子等排物包括-SO2NHR或-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是，例如，氢甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基团
除非在文中出现的地方另有说明，应用于文中任何部分的术语“取代”是指最多被四个相容的取代基取代，各取代基独立地为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB与同一个N原子相连时，RA和RB一起与该氮原子形成环氨基环。当取代基是苯基或苯氧基时，其苯环本身可以被上述除苯基或苯氧基以外的任何取代基取代。“任选的取代基”可以是上述取代基中的一种。
文中所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季铵盐。本发明的酸性化合物可与以下所列的碱形成盐(包括药学上可接受的盐)例如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，诸如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物(I)可与以下所列的酸形成盐(包括药学上可接受的盐)无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
因为存在不对称原子或旋转限制，本发明所涉及的化合物可以一种或多种立体异构体的形式存在，可作为在各手性中心具有R或S立体化学的多个立体异构体存在，或作为在各手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这类对映异构体和非对映异构体和它们的混合物。
本发明涉及的化合物(I)的药物前体如酯的应用也是本发明的一部分。
对于依据本发明上述方面的应用，化合物(I)中可以存在以任何相容组合形式的以下结构特征 L2可以是上述L2组A的成员(当然，L2组A包括L2组B)； L2可以是-N＝CR-、-OCR2C(＝O)NR-N＝CR-、-C(＝O)NR-、 -N＝CR-、-C(＝O)-、-CH＝CHC(＝O)--(CH2)0-3NRC(＝O)-、 -NRC(＝O)(CH2)0-3-、-O-N＝CH-、-CH2NRCH2-、-NR(CH2)1-3-、 -(CH2)1-3NR-、-S-、-CH2OCH2-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、 -CH2SCH2-、-S(CH2)0-3-、-(CH2)0-3S-、二价(C2-C6)亚烷基、二价(C2-C6)亚烯基、或二价(C2-C6)亚炔基，其中R是氢或C1-C3烷基； L2可以是-NRN＝CH-、-ON＝CH-、-N＝CH-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-； Ar2可以是任选取代的苯基或5-或6-元含氮杂芳环，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基； Ar2中的任选取代基可选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基； Ar1可以是任选取代的5-或6-元含氮杂芳环，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基，其中L3可与环上相对于ACHA1O-基的4位上的环碳原子相连(对于6-元环)，或者与ACHA1O-基作为在1位、Ar2L2-基作为在2位计数的4位的环碳原子相连(对于5-元环)； Ar1可以是任选取代的苯环，其中L3与苯环上相对于ACHA1O-基的4位相连； 当t是1时，Ar3可以是任选取代的苯环，或任选取代的5-或6-元杂芳环，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基或噻唑基； 环Ar1或Ar3中的任选取代基可选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-； 当t是0时，L3可以是一个键； A可以是-COOH或羧基生物电子等排物，所述羧基生物电子等排物选自-SO2NHR和-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是氢甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基团
目前优选A是羧基； A1可以是氢或甲基。
依据本发明使用的化合物(I)包括通式(IV)的化合物及其盐、水合物或溶剂合物，据信它们本身是新颖的，形成本发明另一个方面
式中，A、A1、L3、Ar3、Ar2和t如同在关于通式(I)中所定义和讨论的，R13表示氢或一种或多种任选的取代基，L2是如上定义的L2组A的成员。包括A1是氢，L2是如上定义的L2组B的成员的情况。
化合物(IV)中可存在以下结构特征，这些结构特征可以任何相容的形式组合 A可以是-COOH、或羧基生物电子等排物，所述羧基生物电子等排物选自-SO2NHR和-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是氢甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基团
目前优选A是羧基。
R13可表示一种或多种选自以下的取代基氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-。
A1可以是甲基，或者A1可以是氢。
通式(IV)的一个优选子集具有通式(IVA)
式中，A、A1、L3、t、Ar3、R13如同在以上关于通式(I)和(IV)的化合物中所定义和讨论的，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
化合物(IV)的另一个优选子集具有通式(IVB)
式中，A1、L3、t和Ar3如同以上关于通式(I)、(IV)和(IVA)中所定义和讨论的，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
通式(IV)的另一个优选子集具有通式(IVC)
式中，R13表示选自以下的取代基氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巯基(alkylmercapto)、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。在该子集中，R14可以是2-取代、2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的苯环，其中取代基选自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和氰基。该子集具体包括其中A1是氢的化合物。
在任何如上所定义和讨论的其中A1是甲基的化合物(I)、(IV)(IVA)、(IVB)或IVC)中，A1所连接的碳原子优选具有S立体化学构型。
具体的本发明的新型化合物如下 4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸， 4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸， [4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-硝基苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸， (S)-2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}_丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， [4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸， {4-溴-2-[2-(4-氯苄基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸， {4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸， {4-溴-2-[3-(2-三氟甲基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸， 4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)异_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(1-苯基环丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， 以及它们的盐、水合物和溶剂合物。
本发明还包括包含属于上述通式(IV)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
组合物 如上所述，本发明涉及的化合物能够调节CRTH2活性，可用于治疗能够得益于这种调节的疾病。这类疾病的例子如上所述，包括哮喘、变态反应和鼻炎。
应理解，对任何具体病患的具体剂量水平取决于许多因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、大致健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和进行治疗的具体疾病的严重性。如药学领域中所需要的，根据临床试验来确定最佳的剂量水平和定量给药的频率。
可制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药物动力学性质相容的任何途径给药。可口服给药的组合物的形式可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体制剂和凝胶制剂，诸如口服、局部或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂型，可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，诸如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，诸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，诸如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，诸如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。可根据通常制药行业中熟知的方法对药片进行包衣。口服液体制剂的形式可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以表现为干燥产品，该产品在使用前与水或其它合适的载体重新构建。这类液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，诸如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂肪；乳化剂，诸如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，诸如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的话，常规的增香剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤，将药物制成乳膏、洗剂或软膏。可用于所述药物的乳膏或软膏制剂是本领域众所周知的常规制剂，例如标准药物手册如英国药典(British Pharmacopoeia)中所描述的。
对于局部施用于眼睛，将药物制成在合适的无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液。该溶液或悬浮液中还可以含有添加剂，例如缓冲剂，诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠(disodium edeate)；防腐剂，包括杀细菌剂和杀真菌剂，诸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、二氯苄氯铵或氯己定；和增稠剂，诸如羟丙甲纤维素。
也可以将该药物配制成用于吸入，例如作为鼻喷入剂、或干粉或气溶胶吸入剂。
活性成分也可以在无菌介质中通过胃肠外给药。根据使用的载体和浓度，药物可以悬浮或溶解在载体中。有利的是，将如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂溶解在载体中。
本发明涉及的化合物可以单独给药，或者作为与其它用于治疗具有主要炎性成分的疾病的药物的组合治疗的一部分。在治疗哮喘、鼻炎和过敏性气道综合症的情况中，这类药物包括皮质类固醇、长效吸入性β激动剂、色甘酸、奈多罗米、茶碱、白细胞三烯受体拮抗剂、抗组胺剂和抗胆碱能药(例如，异丙托铵)且这些药物通常作为鼻喷入剂、干粉或气溶胶吸入剂给药。
在治疗关节炎和相关炎性疾病中，其它已知的药物包括糖皮质激素类、NSAID(非类固醇抗炎药物-常规的前列腺素合成抑制剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐)和DMARD(缓解疾病的抗风湿性药物，诸如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金、环孢霉素)。
合成路径 本发明所涉及的化合物(I)的合成有多种合成方案，但是所有的方案都依赖于合成有机化学家已知的化学。因此，可根据标准文献中描述的且本领域技术人员所熟知的步骤来合成通式I的化合物。通常的文献来源是；“高等有机化学(Advanced organic chemistry)”，第4版(Wiley)，J March；“综合的有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock；“杂环化学手册(Handbook of HeterocyclicChemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)；例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中找到的综述文章；或者可以通过在线标准文献搜索识别的主要文献资源，或如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”之类的次要资源。
在以下的讨论中，A表示羧酸、羧基生物电子等排物、或被保护的羧酸或生物电子等排物、或它们的前体。在后一种情况中，意味着要进行脱保护步骤。A1表示氢或甲基。
本发明中所要保护的许多化合物可通过苯酚前体与LG-CH(A1)-A反应来合成，其中LG是离去基团，A是羧酸或被保护的类似物(analog)或前体、或生物电子等排物或其被保护的类似物。
如以下的方程式所示，可通过连接两个合适地官能化且(如果需要的话)适当保护的含有活性部分La2和Lb2的链段来形成连接基L2。La2和Lb2定义为可通过例如亲核取代、多重键加成或环化反应形成给定的如下所示的L2连接基的任何部分。
例如，可以通过Ar2-Alk1-“离去基团”与亲核衍生物H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来形成表现为-Alk1-Z-(Alk2)p-的连接基-L2-，其中Z可以是O、S或NR，Alk1可以是烷基。该反应还可以通过调换La2和Lb2的官能团(functionalisation)，使Z和Alk2连接。其中Z是SO或SO2的连接基可以通过相应的-(Alk1)m-S-(Alk2)p-衍生物在合适的条件下发生氧化反应而得到。
其它代表性的例子-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)或NHSO2)，可通过Ar2-(Alk1)-NH2分别与酰化衍生物“离去基团”-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H或“离去基团”-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来形成。或者，该转化反应可以通过使用合适的偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和促进剂如1-羟基苯并三唑，直接分别与酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H和HO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来进行。类似地，-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)NH)，可通过使用合适的酸或碱催化作用使Ar2-(Alk1)-NH2与异氰酸酯衍生物OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应而形成。在NH(CO)或NHSO2的情况中，该反应还可以通过调换La2和Lb2的官能团来进行，提供“逆-键(retro-bond)”。类似地，可以使Z和Alk2之间连接。
金属催化的偶联反应如Stille偶联反应、Suzuki偶联反应、Heck反应和Sonogashira反应可用于合成L2是二价亚烷基、二价亚烯基或二价亚炔基的例子。
通常通过相应的肼和醛在乙醇中或在无溶剂的条件下发生缩合反应来形成L2是腙的化合物。
同样，可根据标准的环化反应步骤，使用合适的溶剂、催化剂和温度来制备L2是-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-的化合物，其中Z是5-元杂环体系，例如，
例如，通过La2是酰基酰肼、Lb2是酰胺或硫代酰胺，或者通过La2和Lb2的逆取向(reverse orientation)，来形成1，2，4-三唑。通过La2是偕胺肟(amidoxime)、Lb2是羧酸酯，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成1，2，4-_二唑。通过La2是酰基酰肼、Lb2是羧酸酯，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成1，3，4-_二唑。通过La2是硫代酰胺、Lb2是卤代酮，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成噻唑。通过La2是炔、Lb2是腈氧化物(nitriloxide)，或者通过逆取向在环加成反应中形成异_唑。
按照类似的方式，如下文所述，可根据对于L2中描述的步骤通过形成连接基L3来制备通式I的化合物。因此，La和Lb定义为可通过例如亲核取代、多重键加成或环化反应形成如下所示的给定连接基的任何部分。
Ar1部分也可以是用于以逐步方式连接L2和L3部分的中心支架。这可以通过Ar1核的芳基取代基与L2和/或L3连接，接着再进一步官能化，形成最终的通式I化合物来实现。
而且，Ar1部分也可以通过含有L2和L3单元的反应物的环化反应来组装，其中反应物可以如下所示含有全部其它部分
或者以能够进一步官能化为上述最终的通式I的结构的形式。一个这样的例子如下所示
例如，可由酰基酰肼和酰胺或硫代酰胺制备1，2，4-三唑；可由偕胺肟和羧酸酯制备1，2，4-_二唑；可由酰基酰肼和羧酸酯制备1，3，4-_二唑；可由硫代酰胺和α-卤代酮制备噻唑；通过各种环加成反应制备吡啶。
反应中使用的结构单元可以是商购的，或根据本领域技术人员熟知的标准方案制备的，这些制备方案在“高等有机化学(Advancedorganic chemistry)”，第4版Edition(Wiley)，J March，“综合的有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，“杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky或其它合适的文献资源中进行了描述。文中的例子描述了合成Ar1是苯基的化合物的具体方案。通过改变实施例中使用的中间体可以得到类似的化合物。
以下实施例说明了本发明所涉及的化合物的制备。一些化合物通过合成得到，而一些则是通过商购途径得到。在实施例中 一般注释 在Personal Chemistry Emrys Optimizer中进行微波化学。在BrukerAvance AMX 300 MHz仪器上得到NMR光谱。在Agilent 1100系列的仪器上进行LC/MS。LC/MS方法如下An10p8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分钟；梯度0-5分钟15-100％MeCN(在水中)，5-7_分钟100％MeCN；改性剂5mM甲酸铵；MS-离子化模式API-ES(正)。An10n8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分钟；梯度0-5分钟15-100％MeCN(在水中)，5-7_分钟100％MeCN；改性剂5mM甲酸铵；MS-离子化模式API-ES(负)。
一般合成途径I
一般合成途径II
一般步骤1(GP1) 3-甲酰基色酮与芳基肼的缩合反应 向在反应管中的在乙醇中的3-甲酰基色酮(1.0毫摩尔)和芳基肼(1.0毫摩尔)中加入4.0M的KOH(1.0毫升，4.0毫摩尔)水溶液。将该管密封，通过微波加热到120℃，并维持7分钟(420秒)。向该反应混合物中加入3％的HCl，直到pH＜1，静置以便沉淀。过滤出沉淀物，用少量乙醇洗涤。产物直接使用，或者通过用乙醇重结晶或快速色谱进行纯化。
一般步骤2(GP2) 苯酚的烷基化反应 向在丙酮(1毫升)中的苯酚(0.5毫摩尔)中加入溴乙酸乙酯(85毫克，0.5毫摩尔)或2-溴丙酸乙酯(91毫克，0.5毫摩尔)和K2CO3(75毫克，0.54毫摩尔)，将该反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将该反应混合物在真空下浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。产物直接使用，或者通过用MeOH重结晶或快速色谱进行纯化。
一般步骤3(GP3) 酯的水解 向在THF(0.5毫升)中的酯(0.10毫摩尔)中加入在水(0.5毫升)中的LiOH·H2O(6.3毫克，0.15毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2小时以上，加入3％的HCl，至少pH＜1，用CH2Cl2萃取该混合物。有机相进行干燥(MgSO4)和浓缩，得到产物。
一般步骤4(GP4) Suzuki偶联/酯水解 向芳基溴(0.20毫摩尔)、芳基硼酸(0.21毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(9毫克，0.01毫摩尔)中加入MeCN(0.4毫升，脱气的)和1.0M Na2CO3(0.4毫升，脱气的)。通过通入氩气_分钟并用微波加热(150℃，300秒)而使反应混合物脱气，然后加入3％的HCl，直到pH＜1，并用CH2Cl2萃取。萃取液通过硅藻土过滤，并浓缩，通过固相提取(预填充的1克SAX柱)或快速色谱来纯化残余物。
中间体-1
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根据GP2由(5-溴-2-羟基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮和溴乙酸乙酯制备，得到215毫克(100％)白色晶体。该产物无需纯化，直接使用LC/MS(an10p8)Rt6.15分钟，m/z429[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，8.17(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.9，65.5，114.0，114.5，119.8，125.3，127.7，129.8，131.8，132.3，132.7，134.6，139.6，142.7，154.1，168.5，186.9。
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根据GP3由4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(31毫克，0.072毫摩尔)制备，得到28.4毫克(99％)白色固体LC/MS(an10p8)Rt 3.14分钟，m/z401；1H NMR(CDCl3)δ3.51(s，1H)，4.80(s，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.72-7.77(m，3H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.2，115.1，116.6，120.1，124.5，128.4，130.0，131.9，133.3，136.2，139.2，143.3，155.2，169.9，187.6。
中间体-2
2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根据GP2由(2-羟基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(264毫克，1.0毫摩尔)和溴乙酸乙酯制备，得到235毫克(67％)的白色固体状的标题化合物δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(ts，J＝7.4，0.8Hz，1Hz)，7.29-7.36(m，1H)，7.41-7.53(m，4H)，7.72-7.78(m，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.7，65.4，112.2，118.8，119.3，119.7，120.0，122.1，125.8，127.6，129.7，129.9，130.1，130.6，131.8，132.1，136.3，139.7，142.8，155.0，168.9，188.7。
2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根据GP3由2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯制备，并用柱色谱纯化(SiO2，EtOAc庚烷，1∶1)，得到15毫克(56％)白色固体状的标题化合物LC/MS(an10n8)Rt2.90分钟，m/z321.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.66(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ67.7，115.5，120.1，122.8，124.7，128.3，128.6，129.9，131.0，131.9，134.0，139.3，143.5，156.6，170.4，189.3。
中间体-3
4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根据GP2由4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯酚(282毫克)和溴乙酸乙酯制备，得到335毫克(91％)黄色固体LC/MS(an10n8)Rt 3.16，m/z339.0[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，4.23(t，J＝7.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.81(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，7.13(ddd，J＝8.9，4.5，3.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.24-7.50(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.8，66.1，114.0(d，JCF＝7.6Hz)，116.8(d，JCF＝24.5Hz)，118.3(d，JCF＝23.5Hz)，119.7，125.2，127.7，129.7，131.8，139.6，142.8，151.1(d，JCF＝2.2Hz)，157.6(d，JCF＝241.1Hz)，168.7，187.1。
4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸.根据GP3由4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(31毫克)制备，得到30毫克(100％)浅黄色固体LC/MS(an10n8)Rt 3.16，m/z339.0[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ4.60(s，2H)，6.90(dd，J＝9.2Hz，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.44(s，1H)。
中间体-4
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙腈。向(5-溴-2-羟基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(342毫克)中加入溴乙腈(122毫克)、丙酮(2毫升)和K2CO3(140毫克)，将反应物搅拌24小时。浓缩反应混合物，残余物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到383毫克(100％)黄色固体，该固体直接使用在后续步骤中LC/MS(an10p8)Rt 4.39分钟，m/z381.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.60-7.69(m，2H)，7.69-7.75(m，2H)，8.03(s，1H)，8.31(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ55.2，114.7，116.6，116.7，120.1，125.1，128.2，129.9，131.0，132.6，133.2，135.0，139.3，142.7，153.0，186.0。
[5-溴-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯基](1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮.向[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]-乙腈(38毫克)中加入NaN3(66毫克)、ZnBr2(59毫克)、异丙醇(1.3毫升)和水(1.6毫升)，将该反应混合物加热到回流，并维持1小时。向该混合物中加入3％的HCl(1毫升)和EtOAc(4毫升)，并搅拌，直到清楚地出现两相。向水相中加入3％的HCl，直到pH＜1，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，进行干燥(MgSO4)和浓缩，得到47毫克白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 2.93，m/z 243.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ5.69(s，2H)，7.13(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ63.3，115.6，117.7，120.3，124.5，128.6，130.0，131.2，132.0，132.9，136.3，139.1，143.5，154.7，188.4。
3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)联苯-4-氧基乙酸。根据GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和苯基硼酸制备LC/MS(an10p8)Rt 1.05分钟，m/z 398.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.86(s，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35-7.57(m，8H)，7.70-7.75(m，2H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.54(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.7，115.8，120.1，124.8，127.1，128.0，128.3，129.1，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，139.3，139.3，143.5，155.8，170.4，189.3。
中间体-5
(5-溴-2-羟基苯基)-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)酮。向6-溴-3-甲酰基色酮(253毫克)在异丙醇(3毫升)和CH2Cl2(2毫升)中的悬浮液中加入2-肼基吡啶(109毫克)，将该混合物搅拌15分钟，形成黄色浆料。向该浆料中加入KOH(0.25克)的水(0.25毫升)溶液，将该反应混合物加热到回流，并维持1小时。用水稀释该反应混合物，加入3％的HCl，直到pH＜1，并用CH2Cl2(2x)萃取。萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到342毫克橙色泡沫，用快速色谱纯化该产物(SiO2，EA∶庚烷，1∶1)，得到53毫克(15％)的黄色固体LC/MS(an10p8)Rt 5.0分钟，m/z343.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04-8.09(m，1H)，8.02(s，1H)，8.47-8.51(m，1H)，9.13(s，1H)，11.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ110.9，113.3，120.8，121.6，122.8，123.1，130.5，133.5，138.9，139.3，143.3，148.7，161.9，191.4。
中间体-6
4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根据GP2由(5-溴-2-羟基苯基)-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)酮(43毫克)制备，并通过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc∶庚烷，1∶2)，得到34毫克(63％)浅黄色固体LC/MS(an10p8)Rt 4.9分钟，m/z429.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.9，2.6，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82-7.99(m，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.99(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.8，66.1，114.5，114.7，131.6，132.3，132.4，134.6，139.1，148.5，154.4，168.3，187.1。
4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根据GP3由[4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]-乙酸乙酯(21毫克)制备，得到20毫克白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 2.8分钟，m/z401.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.79(s，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.67(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)，8.22(s，1H)，8.43-8.48(m，1H)，9.04(s，1H)。
中间体-7
(5-溴-2-羟基-苯基)-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]酮。向6-溴-3-甲酰基色酮(cromone)(253毫克，1.0毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的悬浮液中加入4-甲氧基苯肼(175毫克，1.0毫摩尔)，并将该混合物在氩气下搅拌12小时，得到橙色浆料。向该浆料中加入KOH(260毫克)的水(0.25毫升)溶液，将该反应混合物加热到回流，并维持1_小时。向该反应混合物中加入3％的HCl，直到pH＜1，并放置在冰上，以便沉淀。过滤出沉淀物，用少量冷乙醇洗涤，得到256毫克(69％)米色固体，该固体无需进一步纯化直接使用LC/MS(an10p8)Rt 5.0分钟，m/z372.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，2H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15s，1H)，8.39(s，1H)，11.92(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ55.9，110.9，115.0，120.8，121.6，121.8，122.9，130.7，133.5，138.8，142.3，159.7，161.8。
中间体-8
4-溴-2-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸乙酯。根据GP2由(5-溴-2-羟基苯基)-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]酮和溴乙酸乙酯制备LC/MS(anl0p8)Rt 4.59分钟，m/z458.4/460.4[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，3.84(s，3H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.46(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，55.8，61.9，65.6，114.1，114.4，114.8，121.4，125.0，131.6，132.4，132.6，133.2，134.5，142.5，154.1，159.2，168.5，186.9。
4-溴-2-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP3由4-溴-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸乙酯(23毫克)制备，得到21毫克(97％)白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 5.76分钟，m/z428.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.77(s，2H)，6.94(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.59-7.66(m，3H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝0.6 Hz，1H)，8.40(d，J＝0.6Hz，1H)13C NMR(CDCl3)δ55.9，67.2，115.0，115.1，116.6，121.8，124.2，130.7，131.8，132.7，133.2，136.1，143.2，155.2，159.7，169.9，187.6。
[3′，5′-二氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)联苯-4-氧基]乙酸。根据GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和3，5-二氟苯基硼酸制备LC/MS(an10n8)Rt 3.03分钟，m/z434.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，6.81(td，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.78(m，4H)，8.23(s，1H)，8.57(s，1H)
[4′-氯-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)联苯-4-氧基]乙酸。根据GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-氯苯基硼酸制备LC/MS(an10n8)Rt 3.08分钟，m/z432.5[M-H]-。
[4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP2和GP3由(2-羟基-5-氯苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲酮和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.08分钟，m/z356.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.55(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.18(s，1H)，8.52(s，1H)。
[4-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP2和GP3由(2-羟基-5-甲基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲酮和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.08分钟，m/z356.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，4.78(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.73(d，J＝6Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.51(s，1H)，11.21(br s，1H)。
[4-氯-3-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP2和GP3由(3-氯-6-羟基-2-甲基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酮和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.34分钟，m/z370.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，4.77(s，2H)，6.92(s，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)，10.39(br s，1H)。
[2，4-二氯-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP2和GP3由(3，5-二氯-2-羟基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酮和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.27分钟，m/z390.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72(s，2H)，7.38-7.51(m，4H)，7.57-7.58(m，1H)，7.70(d，J＝8.1 Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.36(s，1H)，9.23(br s，1H)。
4-溴-2-[1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.02分钟，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.53-7.67(m，3H)，7.74(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.40(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.2，115.0，116.7，123.9，127.9，128.2，128.7，130.55，130.59，131.1，133.3，136.2，136.6，137.1，143.1，155.2，170.0，187.5。
4-溴-2-[1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据由6-溴-3-甲酰基色酮和3-氯苯肼制备LC/MS(an10p8)Rt 3.57分钟，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(dm，J＝6.8Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.17(s，1H)，8.51(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.8，115.1，116.2，117.9，120.4，124.9，128.3，130.7，131.0，132.0，133.2，135.8，136.1，140.2，143.4，155.0，170.1，187.4。
4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.75分钟，m/z480.3[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.65(m，5H)，7.66-7.69(m，1H)，8.16(s，1H)，8.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.5，115.0，115.9，121.5，121.8，124.9，130.8，131.8，133.0，133.1，135.9，138.2，143.4，154.8，170.6，187.4。
4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.53分钟，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.74(s，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，8.17(s，1H)，8.49(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.4，114.9，115.7，121.2，124.9，130.0，130.9，131.9，133.1，133.9，135.9，137.7，143.3，154.7，170.8，187.4。
4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.58分钟，427.0m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.58(q，J＝7.5，2H)，4.76(s，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，7.62(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.18(s，1H)。
4-硝基-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲酰基色酮、4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.44分钟，m/z401.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.84(d，2H)，7.1(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.53(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ65.6，112.9，121.3，124.9，126.2，128.2，130.0，130.1，131.9，134.1，137.6，142.4，143.3，159.7，169.9，186.2。
4-硝基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲酰基色酮、2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.05分钟，m/z367.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.26(s，1H)，8.34(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，8.53(s，1H)。
4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制备Rt 3.38分钟，m/z480.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.64(m，6H)，7.73-7.74(m，2H)，8.22(s，1H)，8.36(s，1H)。
4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-氟苯肼和溴乙酸乙酯制备Rt 3.36分钟，m/z418.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21-7.42(m，3H)，7.62(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.20(s，1H)，8.5 1(d，J＝2.3Hz，1H)；13CNMR(CDCl3)δ66.9，115.0，116.3，117.1，117.4，124.62，124.63，125.0，125.39，125.44，127.4，127.5，129.6，129.7，130.8，133.2，135.8，136.8，143.0，152.3，155.0，155.6，170.5，187.4。
4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.44分钟，m/z468.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53-7.75(m，5H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ66.8，114.9，116.2，124.3，126.3，126.7，127.58，127.64，129.2，130.3.130.7，133.2，136.0，136.9，143.1，155.0，170.3，187.4。
4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3-溴苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 4.29分钟，m/z480.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.79(s，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.96(s，1H)，8.18(s，1H)；8.51(s，1H)。
4-溴-2-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 4.54分钟，m/z468.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，8.04(s，1H)，8.20(s，1H)，8.59(s，1H)，9.15(br s，1H)。
4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 4.35分钟，m/z468.6[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.57-7.69(m，3H)，7.89(m，1H)，8.19(s，1H)，8.69(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.8，103.6，106.2，115.2，119.5，120.6，120.7，121.1，122.4，125.5，125.6，127.1，128.3，133.4，145.1，160.9，177.4。
4-硝基-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲酰基色酮、2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.42分钟，m/z401.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)，8.34-8.40(m，2H)，8.5(s，2H)。
4-硝基-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲酰基色酮、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.33分钟，m/z445.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，7.37-7.81(m，4H)，8.32-8.44(m，3H)，8.50(s，1H)。
4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.56分钟，m/z468.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，8.14(s，1H)，8.26(s，1H)。
4-乙基-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲酰基色酮、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.88分钟，m/z428.8[M+H]+。
2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-异丙基苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-异丙基-3-甲酰基色酮、2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.83分钟，m/z398.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，2.93(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.65(m，6H)，8.28(s，1H)，8.40(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-三氟甲氧基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.24分钟，m/z484.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.72-7.80(m，2H)，8.17(s，1H)，8.51(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.5，115.0，115.8，121.4，122.5，125.0，130.8，132.0，133.1，136.0，137.6，143.4，148.6，148.7，154.8，170.8，187.4。
4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二溴苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.41分钟，m/z556.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.37(s，1H)。
4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 3.34分钟，m/z512.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51-7.76(m，5H)，8.21(s，1H)，8.42(s，1H)。
4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4，6-三氯苯肼和溴乙酸乙酯制备Rt 3.35分钟，m/z502.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.91(s，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.43(s，1H)，9.03(br s，1H)。
4-甲氧基-2-[1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.46分钟，m/z350.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，4.77(s，2H)，7.02-7.16(m，3H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)。
2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸。根据GP2和GP3由(5-溴-2-羟基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.51分钟，m/z 415[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.70-7.76(m，3H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.8，75.2，114.8，116.7，120.1，124.4，128.3，130.0，133.3，136.2，139.2，143.3，155.0，173.1，187.8。
2(S)-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-苯氧基]-丙酸。将(5-溴-2-羟基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(100毫克，0.29毫摩尔)、(R)-(+)-溴乙酸(44毫克，0.29毫摩尔)、2-溴丙酸乙酯和K2CO3(80毫克，0.58毫摩尔)在丙酮中于室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc和稀HCl(pH～1)之间分配。有机相进行干燥(Na2SO4)和浓缩，通过快速色谱纯化残余物(EtOAc∶庚烷，1∶1)，得到55毫克(46％)标题化合物手性HPLC(柱Ciracel OD(0.46厘米×24厘米)；洗脱液等度洗脱，85％己烷+15％2-丙醇+0.1％TFA；流量0.5毫升/分钟)Rt 15.7分钟，＞90％e.e.(洗脱外消旋物质，对映异构体基线分离Rt 15.7和16.7分钟)MS和NMR光谱对应于外消旋物质。
2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.56分钟，448.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，4.93(q，J＝7.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.55-7.64(m，3H)，7.74(s，1H)，8.23(s，1H)，8.42(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.9，75.4，115.0，117.0，124.1，128.1，128.4，128.9，130.7，131.3，133.6，136.4，136.8，137.3，143.3，155.2，173.5，188.0。
2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.55分钟，482.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.91(q，J＝6.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4，1H)，8.17(s，1H)，8.28(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.9，75.1，114.9，116.8，124.2，129.3，130.7，132.0，133.6，134.5，135.6，136.4，137.6，143.6，155.1，173.6，187.8。
{4-溴-2-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-肼基苄腈(根据van der Mey等人在J.Med. Chem.2003，2008-2016中的描述制备)和溴乙酸乙酯制备1HNMR(DMSO-d6)δ4.72(s，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(t，J＝15.1，7.3Hz，1H)，7.8(m，4H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.66(s，1H)，13.04(br s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙氧基苯肼和2-溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.33分钟，m/z446.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.65(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP 1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.78分钟，m/z506.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.16(td，J＝7.8，2.4Hz，3H)，2.58(qd，J＝7.8，1.8Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.15(s，1H)，8.19(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备 LC/MS(an10n8)Rt 2.77分钟，m/z492.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-7.09(m，3H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.62-7.68(m，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.60(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色、2-甲硫基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.26分钟，m/z446.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，4.77(s，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.62(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.23(s，1H)，8.31 (s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-溴-4-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.47分钟，m/z492.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，4.80(s，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.33(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.72分钟，m/z522.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.7Hz，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-苯氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.68分钟，m/z508.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H)，6.96-7.18(m，5H)，7.26-7.39(m，4H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.61(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备 LC/MS(an10p8)Rt 2.39分钟，m/z458.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，1.86(d，J＝7.1Hz，3H)，4.19(m，2H)，4.98(q，J＝6.9Hz，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.67(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.56分钟，460.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.7 1(d，J＝6.8Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.96(q，J＝7.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.64(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.22(s，1H)，8.32(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-溴-4-甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.74分钟，506.8m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.72(d，J＝7.0Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.98(q，J＝7.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.67(dd，J＝8.9，2.43Hz，1H)，7.81(d，J＝2.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.34(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.83分钟，482.8m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，4.75(q，J＝4.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.61(s，1H)，8.16(s，1H)，8.32(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-三氟甲氧基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.43分钟，m/z482.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.77(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)。
{2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲酰基色酮、2，6-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制备 LC/MS(an10n8)Rt 2.25分钟，m/z416.8[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.7Hz，2H)，4.82(s，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，8.14(s，1H)，8.25(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.41分钟，m/z428.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.46Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.15(s，1H)，8.22(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.40分钟，m/z442.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.67(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，1.52Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.15-8.16(m，2H)。
[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-4-溴苯氧基]乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、苄基肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.14分钟，m/z414.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.70(s，2H)，5.36(s，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.01(s，1H)，8.04(s，1H)。
2-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-4-溴苯氧基]丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、苄基肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.16分钟，m/z428.8[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，4.88(q，J＝7.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.53-7.71(m，2H)，8.01(s，2H)。
{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-氯-2-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.49分钟，m/z448.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.36(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.17(s，1H)，8.21(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，5-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.46分钟，m/z468.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.44Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.53Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，2.36Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.45(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.20分钟，m/z430.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.79(s，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，2H)，7.40(t.d，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3，4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.77分钟，m/z468.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.43Hz，2H)，7.91(d，J＝2.46Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.53(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-氯-2-甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.55分钟，m/z462.7[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.37(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.19(s，2H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，5-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.51分钟，m/z482.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，4.90(q，J＝6.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)8.45(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3，4-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.83分钟，m/z482.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，6.92(d，J＝9.03Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.70(s，1H)，7.93(d，J＝2.25Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.57(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲酰基色酮、2，6-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.23分钟，m/z444.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.68(d，J＝7.0Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.95(d，J＝7.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.19(s，1H)，8.62(s，1H)。
[4-氨基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸.将4-硝基-2-(苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(190毫克，0.48毫摩尔)和10％Pd/C(100毫克)在MeOH(50毫升)中的混合物在氢气氛下搅拌12小时，然后通过硅藻土垫过滤，并浓缩，根据GP3使产物水解，得到标题化合物。
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.57分钟，m/z526.6[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，4.94(q，J＝6.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.77(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4，6-三氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.61分钟，m/z516.6[M-H]+；1H NMR(DMSO)δ1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，4.94(q，J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.99(s，2H)，8.26(s，1H)，8.72(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二溴苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.87分钟，m/z572.7[M+H]+；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.72(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.54分钟，m/z457.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7.3Hz，6H)，2.35(q，J＝7.3Hz，4H)，4.82(s，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.67(m，1H)，7.79(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)，8.87(br s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二乙基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.27分钟，m/z428.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，6H)，4.74(s，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H)，8.23(s，1H)，8.91(br s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备Rt 2.43分钟，m/z443.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，J＝7.8Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.33(q，J＝7.8Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.31-7.41(m，1H)，7.56-66(m，1H)，7.72(s，1H)，8.06(s，1H)，8.22(s，1H)，8.93(br s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-异丙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.76分钟，m/z444.9[M+H]+；1H NMR(CDC13-d)δ1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，2.89(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.49(s，2H)，7.62(d，1H)，7.72(s，1H)，8.15(s，1H)，8.20(s，1H)，8.92(br s，1H)。
[4-乙氧基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-乙氧基-3-甲酰基色酮、苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 1.97分钟，m/z367.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝6.8Hz，3H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.78(s，2H)，7.01-7.13(m，2H)，7.15(s，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，8.16(s，1H)，8.50(s，1H)。
[4-丁基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。将[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯(472毫克，1.1毫摩尔)、1-丁基硼酸(102毫克，1.0毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(72毫克，0.05毫摩尔)在THF(10毫升)和水(1毫升)中的溶液在氩气下回流24小时。用CH2Cl2萃取反应混合物，有机相通过硅藻土过滤，并浓缩，通过快速色谱纯化残余物(SiO2，EtOAc∶庚烷，1∶10至1∶1)。浓缩最纯的部分(～10毫克)，根据GP3水解残余物LC/MS(an10p8)Rt 2.59分钟，m/z379.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.49(m，2H)，2.48(m，2H)，4.51(s，2H)，6.84(m，1H)，7.14(m，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.65(m，2H)，7.97(s，1H)，8.46(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-氯-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.49分钟，m/z450.9[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，4.80(s，2H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.66(d，1H)，7.77(m，1H)，8.13(s，1H)；8.24(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.55分钟，m/z440.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，2.11(s，6H)，4.94(q，J＝7.0Hz 1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz 2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.05(s，1H)，8.22(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二乙基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.85分钟，m/z469.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.21(m，6H)，1.69-1.76(m，3H)，2.18-2.48(m，4H)，2.67(s，1H)，4.97(q，J＝6.8Hz 1H)， 6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.86(s，1H)，8.06(s，1H)，8.22(s，1H)。
2-{4-溴-2-[1-(2-异丙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二乙基苯肼和2-溴丙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.54分钟，m/z459.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.27(m，7H)，1.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.53(m，，4H)，7.58-7.67(m，1H)，7.73(s，1H)，8.17(s，1H)，8.20(s，1H)。
{4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二氯吡啶-4肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.08分钟，m/z469.8[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.75(s，2H)，7.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.77(s，1H)，8.93(s，2H)。
{4-溴-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10n8)Rt 2.88分钟，m/z468.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(d，J＝8.9Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.65(s，1H)。
[4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、1-萘肼和溴乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.649分钟，m/z451.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.93(d，J＝8.85Hz，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.73-7.82(m，2H)，7.93-8.05(m，2H)，8.33(s，1H)，8.38(s，1H)。
一般合成途径IV
一般步骤5(GP5) 将2-(2-溴乙酰基)苯氧基乙酸乙酯(0.1毫摩尔)和酰胺(X＝O)或硫代酰胺(X＝S)(2.5毫摩尔)的混合物未经稀释地(neat)在微波炉中于140℃的温度加热3小时。在冷却后，固体残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，干燥有机相(MgSO4)，并在真空下浓缩。通过快速色谱纯化粗制固体，得到相应的_唑或噻唑衍生物。
中间体-9
(2-乙酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯。根据GP2由5’-溴-2’-羟基苯乙酮(2克，9.3毫摩尔)和溴乙酸乙酯(1.03毫升，9.3毫摩尔)制备，得到白色固体状的标题化合物(2.64克，8.7毫摩尔，94％)LC/MS(an10p8)Rt3.3分钟，m/z301[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.71(s，3H)，4.30(q，2H)，4.72(s，2H)，6.76(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.88(s，1H)。
中间体-10
[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯。向冷却(0℃)的(2-乙酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯(2.5克，8.3毫摩尔)的CHCl3(25毫升)溶液中缓慢加入溴(425微升，8.3毫摩尔)。在完成后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物在CH2Cl2和盐水之间分配。有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到白色固体状的标题化合物(2.97克，7.8毫摩尔，94％)1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.32(q，2H)，4.75(s，2H)，4.76(s，2H)，6.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.97(s，1H)。
[4-溴-2-(2-苯基_唑-4-基)苯氧基]乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.6分钟，m/z374/376[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(4-甲氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.61分钟，m/z404[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(4-氯苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-氯苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.90分钟，m/z407.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H)，7.09(d，1H)，7.48(d，1H)，7.64(d，2H)，8.08(d，2H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H)，13.2(br s，1H)。
{4-溴-2-[2-(3-甲氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.68分钟，m/z404[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.87(s，1H)，4.89(s，2H)，7.09(m，2H)，7.4-7.7(m，4H)，8.22(s，1H)，8.89(s，1H)，13.3(br s，1H)。
{4-溴-2-[2-(4-乙氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-乙基苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.80分钟，m/z418/420[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，4.10(q，2H)，4.88(s，2H)，7.07(m，3H)，7.47(d，1H)，8.00(d，2H)，8.20(s，1H)，8.82(s，1H)，13.4(br s，1H)。
[2-(2-苄基_唑-4-基)-4-溴苯氧基]乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-苯基乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.47分钟，m/z388[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.22(s，2H)，4.84(s，2H)，7.04(d，1H)，7.25(m，5H)，7.43(d，1H)，8.06(s，1H)，8.69(s，1H)，13(br s，1H)。
{4-溴-2-[2-(3-甲氧基苄基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.45分钟，m/z418[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(2-氯-4-氟苄基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.75分钟，m/z440[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(2，6-二氯苄基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.75分钟，m/z456/458/460[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(4-甲氧基苄基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.40分钟，m/z418[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，4.14(s，1H)，4.85(s，1H)，6.92(m，2H)，7.02(d，1H)，7.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(d，1H)，8.05(s，1H)，8.67(s，1H)，13.2(br s，1H)。
[4-溴-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯氧基]乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和硫代苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.69分钟，m/z390[M+H]+。
{4-溴-2-[2-(4-氯苄基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。根据GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和2-(4-氯苯基)硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.69分钟，m/z390[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.42(s，2H)，4.86(s，2H)，7.06(d，1H)，7.45(m，5H)，8.33(s，1H)，8.41(s，1H)，13.2(br s，1H)。
一般合成途径V
一般步骤6(GP6) 羰基噻唑的合成 将硫代酰胺(1.0毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.2毫摩尔)的混合物在氮气下于室温搅拌1小时。在减压而不加热的条件下除去挥发性物质，得到相应的N’-硫代芳酰基甲脒，该产物不经进一步纯化而直接使用在后续步骤中。
向2-(2-溴乙酰基)苯氧基乙酸乙酯(1毫摩尔)和N’-硫代芳酰基甲脒(1毫摩尔)的苯(2.6毫升)溶液中加入过量的三乙胺(5毫摩尔)。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去溶剂。残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，得到硫代酰胺。
[4-溴-2-(2-苯基噻唑-5-羰基)苯氧基]乙酸。根据GP6和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和硫代苯甲酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.44分钟，m/z418[M+H]+。
一般合成途径VI
一般步骤7(GP7) _唑的合成 将苯甲酰胺(1.0毫摩尔)和2-溴乙酰苯(0.5毫摩尔)未经稀释地在Emrys Optimizer微波炉中于140℃加热3小时。在冷却后，加入EtOAc和CH2Cl2，过滤除去所形成的沉淀。滤液在真空下浓缩，通过快速色谱纯化，得到相应的_唑。
中间体-11
(4-溴-2-氨基甲酰基苯氧基)乙酸乙酯。根据GP2由溴水杨酰胺和溴乙酸乙酯制备1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.34(q，2H)，4.73(s，2H)，5.87(br s，1H)，6.76(d，1H)，7.56(d，1H)，8.33(br s，1H)，8.39(s，1H)。
[4-溴-2-(4-苯基-_唑-2-基)-苯氧基]乙酸。根据GP7由(4-溴-2-氨基甲酰基苯氧基)乙酸乙酯和2-溴乙酰苯制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.32分钟，m/z374/376[M+H]+。
一般合成途径VII
一般步骤8(GP8) 羟肟酰氯(hydroximic acid chloride)的合成 向醛肟(1.0毫摩尔)的CH2C12(1.7毫升)溶液中一次加入N-氯丁二酰亚胺(1.0毫摩尔)。将该反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌3小时。加入水。分离各相。有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到相应的羟肟酰氯衍生物，该产物不经进一步纯化而直接使用。
一般步骤9(GP9) 异_唑的合成 在4小时内，向羟肟酰氯(1.0毫摩尔)和(4-溴-2-丙炔酰基(propynoyl)-苯氧基)乙酸乙酯(1.0毫摩尔)的干燥CH2Cl2(3.7毫升)溶液中缓慢加入Et3N(1.0毫摩尔)的干燥CH2Cl2(0.6毫升)溶液(使用弹簧泵(springe-pump))。在加料完成后，用水、盐水洗涤反应混合物，并干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。通过快速色谱纯化粗油，得到相应的异_唑衍生物。
中间体-12的合成
(4-溴-2-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯。根据GP2由5-溴-2-羟基苯甲醛制备LC/MS(an10p8)Rt 3.45分钟，m/z287[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，4.25(q，2H)，4.74(s，2H)，6.79(d，1H)，7.60(d，1H)，7.94(s，1H)，10.46(s，1H)。
[4-溴-2-(1-羟基-3-三甲基硅烷基丙-2-炔基)苯氧基]乙酸乙酯。向(三甲基甲硅烷基)乙炔(3.93克，40.0毫摩尔)在干燥THF(40毫升)中的冷却(-78℃)溶液中缓慢加入2.5M的丁基锂的己烷(14.54毫升，36.36毫摩尔)溶液。在-78℃搅拌30分钟后，将该混合物转移到(4-溴-2-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(10.44克，36.36毫摩尔)在干燥THF(120毫升)中的冷却(-78℃)溶液中。在转移完成后，将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟。向该反应混合物中缓慢加入饱和NH4Cl(40毫升)水溶液，然后加入Et2O(40毫升)。使猝灭的反应混合物升温到室温。分离各相，用Et2O(2x)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化粗油，然后与在CH2Cl2(160毫升)中的聚苯乙烯负载的缓血酸胺(PS-Trisamine，4.17毫摩尔/克，8克)一起搅拌90分钟。过滤除去树脂，在真空下浓缩滤液，得到浅黄色油状标题化合物(7.6克，19.7毫摩尔，54％)。LC/MS(an10p8)Rt 4.30分钟，m/z408[M+Na]+；1HNMR(CDCl3)δ0.24(s，9H)，1.31(t，3H)，4.27(q，2H)，4.71(s，2H)，5.79(s，1H)，6.74(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.79(d，1H)。
[4-溴-2-(3-三甲基硅烷基丙炔酰基)苯氧基]乙酸乙酯。向[4-溴-2-(1-羟基-3-三甲基硅烷基丙-2-炔基)苯氧基]乙酸乙酯(0.95克，2.46毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中分两批加入活性MnO2(1.5克+1克)，将反应混合物搅拌90分钟。通过硅藻土垫过滤除去固体，在真空下浓缩滤液，得到黄色油状标题化合物(0.83克，2.16毫摩尔，87％)。LC/MS(an10p8)Rt 4.70分钟，m/z383[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，9H)，1.30(t，3H)，4.27(q，2H)，4.72(s，2H)，6.81(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.10(s，1H)。
(4-溴-2-丙炔酰基苯氧基)乙酸乙酯。向[4-溴-2-(3-三甲基硅烷基丙炔酰基)苯氧基]乙酸乙酯(0.83克，2.16毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入0.1M的Na2B4O7水溶液(10毫升)。在室温下搅拌2-3分钟后，加入Et2O和1N HCl水溶液。分离各相，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到在静置后结晶的黄色油状标题化合物(0.65克，2.09毫摩尔，96％)。LC/MS(an10p8)Rt 3.58分钟，m/z311[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ1.31(t，3H)，3.45(s，1H)，4.27(q，2H)，4.74(s，2H)，6.83(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.14(d，1H)。
[4-溴-2-(3-苯基异_唑-5-羰基)苯氧基]乙酸根据GP8和GP9由苯甲醛肟(benzalddoxime)和(4-溴-2-丙炔酰基苯氧基)乙酸乙酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 3.07分钟，m/z400[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.77(s，2H)，7.13(d，1H)，7.53(m，3H)，7.73-7.92(m，5H)。
{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)异_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸。根据GP8和GP9由2，6-二氯苯甲醛肟和(4-溴-2-丙炔酰基苯氧基)乙酸乙酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.74分钟，m/z471.9[M+H]+。
一般合成途径VIII
一般步骤10(GP10) 偕胺肟(amidoxime)的合成 将钠(1.25毫摩尔)加入到干燥甲醇(1毫升)中，得到溶液A。将盐酸羟胺(1.2毫摩尔)溶解在干燥甲醇(1毫升)中，得到溶液B。将溶液A和B混合，在冰浴中冷却，并过滤。然后向该滤液中加入腈(1毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到相应的偕胺肟。化合物在硅胶色谱上进行纯化(EtOAc/庚烷1/2)，或者不经进一步纯化而直接使用。
一般步骤11(GP11) _二唑的合成 向钠(3.3毫摩尔)的干燥乙醇(10毫升)溶液中依次加入偕胺肟(1.15毫摩尔)、分子筛(1克)和苯甲酸甲酯(1毫摩尔)。在回流下搅拌12小时后，使反应混合物冷却，并通过硅藻土垫过滤。用甲醇和CH2Cl2洗涤硅藻土垫。在真空下除去溶剂，将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀物，干燥，得到相应的_二唑。化合物在硅胶色谱上纯化(EtOAc∶庚烷，1∶2)，或者不经进一步纯化而直接使用。
[4-溴-2-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)苯氧基]乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.41分钟，m/z373.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.62(s，3H)，7.82(d，2H)，8.10(d，1H)，8.2(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-氟苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.49，m/z391.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-甲氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.44分钟，m/z403.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸.根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-氯苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.68分钟，m/z407.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-三氟甲氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.09分钟，m/z457.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)，7.21(d，1H)，7.59(d，2H)，7.82(d，1H)，8.22(d，3H)。
{4-溴-2-[3-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和3-甲氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.47分钟，m/z403.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.96(s，2H)，7.20(d，2H)，7.5(t，1H)，7.6(s，1H)，7.67(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和3-氯苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.69分钟，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d 2H)，8.2，(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-三氟甲基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.83分钟，m/z441.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.9(d，2H)，8.2(d，1H)，8.3(d，2H)。
{4-溴-2-[3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和2-甲氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.31分钟，m/z403.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ2.5(s，3H)，4.94(s，2H)，7.2(m，3H)，7.5(t，1H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(2-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和2-氯苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.50分钟，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.94(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H)。
{2-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-4-溴-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和3，5-双三氟甲氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 3,332分钟，m/z509.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(2，6-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和2，6-二氯-苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.59分钟，m/z441.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-苯氧基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 3.29分钟，m/z465.5[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.95(s，2H)，7.2(m，6H)，7.4(t，2H)，7.8(d，1H)，8.0(d，2H)，8.1(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP 11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和3-三氟甲基苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.96分钟，m/z441.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(4-三氟甲氧基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.76分钟，m/z4715[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(4-氯苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt2.54分钟，m/z421.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.4(s，4H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)。
[2-(3-苄基-[1，2，4]_二唑-5-基)-4-溴-苯氧基]-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和苯基乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.26分钟，m/z387.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，5H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(4-氟苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.38分钟，m/z405.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(3，5-二氟-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(3，5-二氟苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.44分钟，m/z423.4[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(4-甲氧基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.25分钟，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(2-甲氧基-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(2-甲氧基-苯基)-乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.25分钟，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.7(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.9(t，1H)，7.0(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(2-氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(2-氯苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.48分钟，m/z421.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，2H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(2，6-二氯苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.58分钟，m/z455/457/459[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.4(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.4(t，1H)，7.5(d，2H)，8.7-7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(2，4-二氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(2，4-二氯苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2,78分钟，m/z455/457/459[M-H]-。
{4-溴-2-[3-(3，4-二氯苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(3，4-二氯苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.81分钟，m/z455/457/459[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，4.8(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(3，4-二甲氧基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.20分钟，m/z447，4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.74(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(3-甲氧基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(3-甲氧基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.38分钟，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.2(t，1H)，7:8(m，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(4-甲基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(4-甲基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.72分钟，m/z401.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(2-三氟甲基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(2-三氟甲基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.77分钟，m/z455.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7:6-7.7(t，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(3，5-二甲氧基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和(3，5-二甲氧基苯基)乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.61分钟，m/z447.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.7(s，6H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.4(d，1H)，6.5(d，2H)，7.1(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)。
{4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯和2，4-二氯苄腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.93m/z441/443/445[M-H]-；1HNMR(DMSO)δ4.7(s，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.42-7.44(d，1H)，7.58-7.60(d，1H)，7.67(s，1H)，7.82-7.85(d，1H)，7.94-7.95(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(3-氯苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯和3-氯苯基乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.79m/z421.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.21(s，2H)，4.92(s，2H)，7.15-7.18(d，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(s，1H)，7.76-7.80(dd，1H)，8.03-8.04(d，1H)。
{2-[3-(4-乙酰基氨基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-4-溴苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和4-乙酰胺基苯基乙腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.15m/z444.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ2.02(s，3H)，4.10(s，2H)，4.92(s，2H)，7.14-7.17(d，1H)，7.25-7.27(d，2H)，7.52-7.54(d，2H)，7.76-7.78(d，1H)，8.03(s，1H)。
{4-溴-2-[3-(1-苯基环丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯和1-苯基-1-环丙烷腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt.2.756m/z413.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ0.92(m，2H)，1.11(m，2H)，4.38(s，2H)，6.63-6.66(d，1H)，6.79-6.88(m，3H)，6.93-6.95(m，2H)，7.25-7.29(dd，1H)，7.50-7.51(d，1H)。
[4-溴-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]_二唑-5-基)苯氧基]乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和吡啶-2-腈制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 1.89分钟，m/z374.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.9(s，2H)，7.2(d，1H)，7.6(m，1H)，7.8(d，1H)，8.0(t，1H)，8.2(m，2H)，8.8(d，1H)。
一般合成途径IX
{4-溴-2-[5-(4′-甲氧基联苯-4-基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由2-羟基-5-溴-苄腈和4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.96分钟，m/z479.5[M-H]-。
{4-溴-2-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由2-羟基-5-溴-苄腈和4-氯苯甲酸甲酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.61分钟，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，6.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，2H)，8.0(d，1H)，8.2(d，2H)。
{4-溴-2-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由2-羟基-5-溴苄腈和3-氯苯甲酸甲酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.61分钟，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.4(s，2H)，6.9(d，1H)，7.6(m，2H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)，8.2(m，2H)。
{4-溴-2-[5-(2-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由2-羟基-5-溴苄腈和2-氯苯甲酸甲酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.45分钟，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，6.9(d，1H)7.6-7.7(m，4H)，8.0(s，1H)，8.2(d，1H)。
[4-溴-2-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)苯氧基]乙酸。根据GP10、GP11、GP2和GP3由2-羟基-5-溴苄腈和苯甲酸甲酯制备标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.33分钟，m/z373.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.8(s，2H)，7.1(d，1H)，7.6-7.7(m，4H)，8.0(d，1H)，8.2(d，2H)。
一般合成途径X
中间体-13
4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯。将4-溴-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯(1.44克，5毫摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.39克，10毫摩尔)和Et3N(1.4毫升，10毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时(h)。加入水和二氯甲烷，使有机相通过相分离过滤器，然后蒸发，得到{4-溴-2-[(E)-乙氧基羰基甲基亚氨基甲基]苯氧基}乙酸乙酯，将该产物再溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用NaBH(OAc)3(2.11克，10毫摩尔)和AcOH(1毫升)处理，然后在室温(rt)下搅拌5小时。加入饱和Na2CO3、水和二氯甲烷，使有机相通过相分离过滤器，蒸发，得到标题化合物(1.56克，总产率84％)。
一般步骤12(GP12) 与异氰酸酯反应，然后进行环和/水解 将醛(0.6毫摩尔)溶解在二氯甲烷(6毫升)中，加入异氰酸酯(1.2毫摩尔)和Et3N(176微升，1.26毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入甘氨酸(150毫克，2毫摩尔)(作为过量异氰酸酯的清除剂)，将该混合物再搅拌2小时。最后加入水和二氯甲烷，使有机相通过相分离过滤器，然后蒸发，得到脲，将得到的脲溶解在乙酸(3.5毫升)中，并放入到密封的玻璃小瓶中。然后加入4M HCl(3.5毫升)，通过微波将该混合物加热到100℃，并维持900秒(s)。在冷却到室温后，形成白色沉淀，在过滤和用水洗涤后得到乙内酰脲。如果水解后该产物不沉淀，则向混合物中加入二氯甲烷和水，使有机相通过相分离过滤器。蒸发有机相，得到产物，该产物在一些情况中在1克SAX Acetate SPE柱上进一步纯化(用100％MeOH平衡，然后用10％的AcOH的MeOH溶液洗脱)。
4-溴-2-[3-(4-氯苄基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-基甲基]苯氧基乙酸。根据GP12由4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯(235毫克，0.63毫摩尔)和4-氯苄基异氰酸酯(166微升，1.26毫摩尔)制备(产率183.4毫克，62％)LC/MS(an10p8)Rt 2.3分钟，m/z465[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.05(s，2H)，4.48(s，2H)，4.55(s，2H)，4.73(s，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.45(m，6H)，13.11(br.s，1H)。
4-溴-2-(2，4-二氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基甲基)苯氧基乙酸。根据GP12由4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯和苯乙基异氰酸酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.2分钟，m/z445[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.45(s，2H)，4.76(s，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.46(m，7H)，12.45(br.s，1H)。
一般合成途径XI
一般步骤13(GP13) N-烷基化 将2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基(dioxothiazolidin-(5Z)-ylidenemethyl)]苯氧基乙酸乙酯(0.85毫摩尔)、Cs2CO3(326毫克，1.0毫摩尔)和乙腈(10毫升)在密封的玻璃小瓶中搅拌。然后加入烷基化剂(1.0毫摩尔)，通过微波将该混合物加热到120℃，并维持600秒。加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。使有机相通过相分离过滤器，然后蒸发。产物直接使用在后续步骤中，或者通过柱色谱(SiO2)进行纯化。
一般步骤14(GP14) 氧化 将5-亚苄基噻唑烷-2，4-二酮(～0.8毫摩尔)、甲酸铵(1.0克，16毫摩尔)、Pt/C(5重量％，500毫克，0.13毫摩尔)和乙酸(12毫升)在密封的玻璃小瓶中混合，通过微波加热到135℃，并维持1800秒。然后加入甲醇(15毫升)，将该混合物先通过20微米PE过滤器、再通过1克SAXAcetate SPE柱过滤，用另一部分甲醇(10毫升)洗涤。在甲醇蒸发后，加入二氯甲烷和水，使有机相通过相分离过滤器，浓缩，得到产物，该产物直接使用，或者通过柱色谱在SiO2上纯化。
一般步骤15(GP15) 噻唑烷-2，4-二酮的5-位的烷基化 将3-烷基-5-芳基甲基噻唑烷-2，4-二酮(0.15毫摩尔)、甲基碘(28微升，0.45毫摩尔)、Cs2CO3(147毫克，0.45毫摩尔)和乙腈(10毫升)在密封玻璃小瓶中混合，通过微波加热到120℃，并维持3600秒。加入水和二氯甲烷，使有机相通过相分离过滤器，然后蒸发，得到产物，该产物直接用于水解。
一般步骤16(GP16) 酸酯的水解 将苯氧基乙酸乙酯(0.02-0.2毫摩尔)溶解在乙酸(5毫升)中，加入4MHCl(5毫升)，通过微波将该混合物加热到100℃，并维持900秒。在冷却到室温后，形成白色沉淀，过滤出该沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到产物。如果在水解后产物没有沉淀，则加入二氯甲烷，用水洗涤有机相，并浓缩，残余物在1克SAX Acetate SPE柱上纯化(用100％MeOH平衡，然后用10％的AcOH的MeOH溶液洗脱)，得到产物。
中间体-14
4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯。将4-溴-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯(2.47克，8.7毫摩尔)、2，4-噻唑烷二酮(1.13克(90％)，8.7毫摩尔)和乙酸铵(671毫克，8.7毫摩尔)与甲苯(9毫升)在密封的小瓶中混合，通过微波加热到120℃，并维持600秒。在冷却到室温后，刮擦玻璃内部，沉淀出产物。过滤该沉淀物，用甲苯洗涤，得到黄色固体状的标题化合物(2.38克，71％)。
4-溴-2-[3-(4-氯苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸.根据GP13、GP14和GP16由4-氯苄基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯制备，得到50.4毫克(总产率21％)标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.6分钟，m/z482[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(dd，J＝13.8，9.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.8，4.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝9.7，4.9Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.7，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，4H)，13.15(br.s，1H)。
4-溴-2-[3-(4-甲基苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根据GP13、GP14和GP16由4-甲基苄基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯制备(产率14毫克，21％)LC/MS(an10p8)Rt 2.5分钟，m/z462[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.07(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.63(s，2H)，4.74(s，2H)，5.07-5.13(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，7.11-7.16(m，4H)，7.38-7.43(m，2H)，13.11(br s，1H)。
4-溴-2-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基}苯氧基乙酸。根据GP13、GP14和GP16由2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯制备(产率8.2毫克，34％)LC/MS(an10p8)Rt 2.8分钟，m/z510[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ3.01-3.09(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，4.79(s，2H)，5.17(s，2H)，5.21-5.24(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.44(m，2H)，7.66-7.69(m，2H)，8.07-8.09(m，2H)。
4-溴-2-[3-(3-氯苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸(7d)。根据GP13、GP14和GP16由3-氯苄基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.6分钟，m/z484[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.10(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，4.69(s，2H)，4.75(s，2H)，5.09-5.14(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.18(m，1H)，7.33-7.43(m，5H)，13.01(br s，1H)。
4-溴-2-(2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸。根据GP13、GP14和GP16由4-溴甲基吡啶和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]苯氧基乙酸乙酯制备LC/MS(an10p8)Rt 2.1分钟，m/z451[M+H]+。
4-溴-2-[3-(4-氯苄基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根据GP13、GP14、GP15和GP16由4-溴甲基吡啶制备(产率29毫克，15％)LC/MS(an10p8)Rt 3.0分钟，m/z496[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)1.71(s，3H)，3.24(d，J＝13.8Hz，1H)，3.39(d，J＝13.8Hz，1H)，4.63-4.68(m，4H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13-7.43(m，6H)，13.08(br s，1H)。
4-溴-2-[3-(2，6-二氯苄基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根据GP13、GP14、GP15和GP16由2，6-二氯苄基溴制备，得到21.1毫克标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.9分钟，m/z532[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.16(d，J＝13.6Hz，1H)，3.40(d，J＝13.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.92(s，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35-7.48(m，4H)，12.38(br s，1H)。
4-溴-2-[3-(2-氯苄基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根据GP13、GP14、GP15和GP16由2-氯苄基溴制备，得到22.0毫克标题化合物LC/MS(an10n8)Rt 2.8分钟，m/z498[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，3.28(d，J＝13.7Hz，1H)，3.43(d，J＝13.7Hz，1H)，4.67(d，J＝3.2Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.43-7.50(m，2H)，12.18(br s，1H)。
生物学试验 材料与方法 cDNA构建物的产生/来源.通过PCR扩增人海马cDNA文库的人CRTH2受体的编码序列(genbank登录号NM 004778)，利用5’HindIII和3’EcoRI将其插入pcDNA3.1(+)表达载体(invitrogen)。为产生CRTH2-Renilla萤光素酶(CRTH2-Rluc)融合蛋白，通过PCR扩增不具有终止密码子的CRTH2编码序列和Rluc，融合在读码框中并亚克隆入pcDNA3.1(+)Zeo表达载体(invitrogen)。N-末端带有GFP2标签的人β-视紫红质抑制蛋白2(β-arr2)(βarr2-GFP2)和Renilla萤光素酶购自BioSignal Packard Inc，(Montreal，加拿大)。通过限制性内切酶消化并在ABI Prism(Applied Biosystems，Foster City，加利福尼亚州)的两个方向上测序证实了构建物的序列相同性。
序列ID CRTH2(蛋白质序列) MSANATLKPLCPILEQMSRLQSHSNTSIRYIDHAAVLLHGLASL LGLVENGVILFVVGCRMRQTVVTTWVLHLALSDLLASASLPFFTYF LAVGHSWELGTTFCKLHSSIFFLNMFASGFLLSAISLDRCLQVVRP VWAQNHRTVAAAHKVCLVLWALAVLNTVPYFVFRDTISRLDGRI MCYYNVLLLNPGPDRDATCNSRQAALAVSKFLLAFLVPLAIIASSH AAVSLRLQHRGRRRPGRFVRLVAAVVAAFALCWGPYHVFSLLEAR AHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVANPVLYVLTCPDMLRKLR RSLRTVLESVLVDDSELGGAGSSRRRRTSSTARSASPLALCSRPEEPR GPARLLGWLLGSCAASPQTGPLNRALSSTSS 序列ID CRTH2(核苷酸序列) atgtcggc caacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtc tccagagcca cagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacg ggctggcctc gctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgcc gcatgcgcca gaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttgg cctctgcttc cctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgg gcaccacctt ctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct tcctgctcag cgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgc agaaccaccg caccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcgg tgctcaacac ggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgca ttatgtgcta ctacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgca actcgcgcca ggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctgg cgatcatcgc ctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggc ggccaggccg cttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctggg ggccctacca cgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggc cgctcgtgtg gcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggcca acccggtgct ctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgc gcacggtgct ggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagcc gccgccgccg cacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcc cggaggaacc gcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgt ccccgcagac gggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag 细胞培养和转染.COS-7细胞在添加了10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、1000μg/ml链霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)1885中生长并保持在37℃，lO％CO2气氛中。HEK293细胞维持在补加了10％(v/v)热灭活胎牛血清(HIFCS)、2mM GlutamaxTM-I、1％非必需氨基酸(NEAA)、1％丙酮酸钠和10μg/ml庆大霉素的极限必需培养基(MEM)。对于结合实验，采用磷酸钙-DNA共沉淀法用CRTH2受体并加入氯喹来瞬时转染COS7细胞(如Holst等，2001
所述)。为进行功能性生物发光共振能量转移(BRET)试验，制备了稳定表达βarr2-GFP2和CRTH2-Rluc的HEK293细胞克隆(CRTH2-HEK293细胞)。
结合试验．转染24小时后，将COS-7细胞以30.000个细胞/孔的密度接种入96孔板。然后在18-24小时后利用O.1nM[3H]PGD2(NEN，172 Ci/mmol)在由HBSS(GIBCO)和10mM HEPES构成的结合缓冲液中对全细胞上进行竞争性结合实验。用DMSO稀释竞争性配体，所述DMSO恒定维持于最终温育体积的1％(v/v)。在没有和有10μM PGD2存在时测定总的和非特异性结合情况。在4℃按常规进行结合反应3小时，用冰冷却的结合缓冲液洗涤两次(每次100μl)以终止反应。在Microscint 20中温育过夜后，用TOPCOUNTER(Packard)进行液体闪烁计数来测定放射性。以30.000个细胞/孔的密度接种稳定的HEK293细胞，18-24小时后基本如以上COS7细胞的所述进行结合试验。测定按一式两份进行。
BRET试验. 对稳定表达人CRTH2-Rluc和GFP2-β-arr2的HEK293细胞进行功能性BRET试验。使细胞分离并以2×106个细胞/孔的密度重悬于含有1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS中，然后用于BRET试验中。用含1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS将DeepBlueCTM稀释至50μM(光敏感)。将100μL细胞悬浮液转移至96-孔微板(白色OptiPlate)的孔中并置于MithrasLB 940仪器(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，德国)中。然后使用注射器1注射12μL/孔的激动剂，同时利用注射器2注射10μL/孔的DeepBlueCTM。注射5秒后，连续测定400nm和515nm处各孔的光输出值，通过GFP2-β-arr2(515nm)所发出的荧光与受体-Rluc(400nm)所发出光的比例来计算BRET信号(mBRET比)。加入拮抗剂，然后将微板置于Mithras LB 940中，温育15分钟，然后加入激动剂和DeepBlueCTM。将化合物溶解于DMSO，使最终试验中DMSO的浓度恒定维持于1％。
人嗜酸性粒细胞形状改变试验.根据Graz大学伦理委员会批准的方案并如以前所述(Bohm等，2004)从健康志愿者采集血样。通过柠檬酸盐全血(citrated whole blood)的葡聚糖沉淀和Histopaque梯度来制备多形核白细胞(含有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)制备物。用试验缓冲液(包括含有Ca2+/Mg2+，添加了0.1％BSA、10mM HEPES和10mM葡萄糖的PBS，pH 7.4)洗涤得到的细胞，以5×106个细胞/mL悬浮。细胞在37℃与拮抗剂或载体(PBS或DMSO)一起温育10分钟，然后用各种浓度的激动剂(PGD2或嗜伊红粒细胞趋化蛋白)在37℃刺激4分钟。将样品转移至冰上并与250μL固定剂溶液混合以终止反应。立即用FACSCalibu流式细胞仪(Becton Dickinson)分析样品并根据它们在FL-1和FL-2信道中的自身荧光鉴定嗜酸性粒细胞。形状改变应答量化为在没有拮抗剂时对PGD2最大应答的百分比。
材料 组织培养培养基与试剂购自Gibco invitrogen corporation(Breda，荷兰)。PGD2得自Cayman，[3H]PGD2得自NEN。
数据分析 利用GraphPadPrism软件3.0(Graphpad Prism Inc.，圣迭戈，美国)进行曲线分析，IC50值计算为拮抗性效力的量度。
参考文献 Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，“G蛋白融合与诱变所揭示的速激肽NK1受体的两种活性分子表型”(Twoactive molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed byG-protein fusions and mutagenesis)，J Biol Chem.，2001年6月8日；276(23)19793-9。Epub，2001年2月22日。
生物学数据 在下述受体结合试验和功能性拮抗剂试验中测试了化合物，评估了它们的IC50值。这些化合物分为三类 AIC50低于0.5μM。
BIC50值在0.5μM和5μM之间。
CIC50值高于5μM。
表1-7给出了上述合成的化合物与一些其它得自商业来源的化合物的生物学测试结果。
图1的例子表明了上述化合物抑制前列腺素D2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变的能力。
表1
表2
表3
表4
表5 表6 表7
权利要求
1.一种通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的组合物中的应用
式中
A表示羧基-COOH或羧基生物电子等排物；
A1是氢或甲基；
环Ar1是任选取代的苯环或5-或6-元单环杂芳环，其中AA1CHO-和L2连接在相邻的环原子上；
环Ar2、Ar3各自独立地表示苯环，或5-或6-元单环杂芳环、或由5-或6-元碳环或杂环与苯稠合或与5-或6-元单环杂芳环稠合组成的二环体系，所述环或环体系任选被取代；
t是0或1；
L2和L3各自独立地表示通式为-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p的二价基，其中m、n和p独立地是0或1，
Alk1和Alk2独立地是任选取代的直链或支链C1-C3亚烷基或
C2-C3亚烯基，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基，以及
Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-SO2NR-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRCONH-、-NHCONR-、-NRC(＝NR)NH-、-NHC(＝NR)NR-、-C(R)＝N-NR-或-NR-N＝C(R)-，其中R是氢或C1-C3烷基；或二价的5-或6-元单环碳环或杂环基，
前提是
(A)L2和L3的总长度不超过10个碳原子的未支化饱和链的长度；
(B)当Ar2是任选取代的苯基时，L2不是-C(＝O)-、-C(＝O)NR-或-NRC(＝O)-；
(C)(a)L2不是键，(b)当n是1、Z是芳基或杂芳基时，L2中的p不是0，
(D)(a)L2不是-O-、-SO2-、-NR-、-CHRXRY-或-CH(RX)(ORY)-，其中RX和RY独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基、或者连接形成环，(b)当p是1、n是1、Z是芳基或杂芳基时，Alk2不是-CHRXRY-或-CH(RX)(ORY)-，其中RX和RY独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基、或者连接形成环。
2.一种治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的方法，所述方法包括向患有这种疾病的对象给予有效量的如权利要求1所述的化合物。
3.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的方法，其特征在于，在化合物(I)中，(i)L2和L3的长度分别不超过5个碳原子的未支化饱和链的长度，(ii)L2和L3的总长度不超过7个碳原子的未支化饱和链的长度，和(iii)L2和L3都不含有两个以上不同于氢的R取代基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氢，Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2--C(＝O)NR-、-NRCONH-、-NRC(＝NR)NH-或-C(R)＝N-NR-、或者是二价5-或6-元单环碳环或杂环基，其中R是氢或C1-C3烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-N＝CR-、-OCR2C(＝O)NR-N＝CR-、-C(＝O)NR-、-N＝CR-、-C(＝O)-、-CH＝CHC(＝O)-、-(CH2)0-3NRC(＝O)-、-NRC(＝O)(CH2)0-3-、-O-N＝CH-、-CH2NRCH2-、-NR(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NR-、-S-、-CH2OCH2-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-CH2SCH2-、-S(CH2)0-3-、-(CH2)0-3S-、二价(C2-C6)亚烷基、二价(C2-C6)亚烯基或二价(C2-C6)亚炔基，其中R是氢或C1-C3烷基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-NRN＝CH-、-ON＝CH-或-N＝CH-。
7.如权利要求1至4中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-C(＝O)-。
8.如权利要求1至4中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
9.如权利要求1至4中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是选自以下通式之一的二价基，其中(i)标记*的键与Ar2相连，而标记**的键与Ar1相连，或者(ii)标记*的键与Ar1相连，而标记**的键与Ar2相连
其中，R是氢或C1-C3烷基。
10.如权利要求9所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氢，L2具有以下通式中的一种，其中标记*的键与Ar2相连，而标记**的键与Ar1相连
其中，R是氢或C1-C3烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病是与前列腺素D2(PGD2)或它的一种或多种活性代谢物的水平升高有关的疾病。
12.如权利要求1至10中任一项所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病或过敏性疾病。
13.如权利要求1至10中任一项所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病选自哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化病、久咳、结膜炎、特应性皮炎、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿舞蹈病、额颞叶性痴呆症、路易体痴呆症、血管性痴呆、格-巴综合征、慢性脱髓鞘性多神经根神经瘤、多灶性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、中枢神经系统损伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、粘液囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-当综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织疾病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、嗜曙红性筋膜炎、高免疫球蛋白E综合征、脓毒症、脓毒性休克、心内局部缺血再灌注损伤、移植术后同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
14.如权利要求1至10中任一项所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病选自哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
15.如权利要求1至14中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，环Ar2是(i)任选取代的苯环或萘环；(ii)与5-或6-元含氮杂环稠合的苯环，这两个环中的一个或两个是任选取代的；(iii)任选取代的含氮5-或6-元杂芳环；或(iv)与苯环稠合的含氮5-或6-元杂环，这两个环中的任一个是任选取代的。
16.如权利要求15所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，环Ar2是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基。
17.如权利要求15或16中所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar2中的任选取代基选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar1是任选取代的5-或6-元含氮杂芳环。
19.如权利要求1至17中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar1是苯环，L3连接在Ar1上相对于ACHA1O-基的4-位上。
20.如权利要求1至19中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是1，Ar3是任选取代的5-或6-元杂芳环。
21.如权利要求1至20中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是1，Ar3是任选取代的苯环。
22.如权利要求1至21中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，环Ar1或Ar3中的所有任选取代基选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-。
23.如权利要求1至19中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是0，L3是键。
24.如权利要求1至23中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A是-COOH。
25.如权利要求1至23中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A是选自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基团的羧基生物电子等排物，其中R是氢甲基或乙基
26.如权利要求1至25中任一项所述的应用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氢。
27.一种通式(IV)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，A、A1、L3、Ar3、Ar2和t如权利要求1或2中所定义，R13表示氢或一种或多种任选的取代基，
L2是选自以下的二价基，其中(i)标记*的键与Ar2相连，而标记**的键与Ar1相连，或者(ii)标记*的键与Ar1相连，而标记**的键与Ar2相连
其中R是氢或C1-C3烷基。
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，A1是氢，L2选自以下，其中标记*的键与Ar2相连，而标记**的键与Ar1相连
其中R是氢或C1-C3烷基。
29.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，A是-COOH。
30.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，A是选自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基团的羧基生物电子等排物，其中R是氢甲基或乙基
31.如权利要求27至30中任一项所述的化合物，其特征在于，R13表示一种或多种选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-的取代基。
32.一种通式(IVA)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，A、L3、t、Ar3、R13如权利要求26至30中的任一项所定义，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
33.一种通式(IVB)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，L3、t和Ar3如权利要求26至30中任一项所定义，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
34.一种通式(IVC)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，R13表示选自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基的取代基，R14是任选取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代、2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的苯环，其中所述取代基选自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和氰基。
36.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代、2，4-二取代或2，6-二取代的苯环，其中所述取代基选自氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和氰基。
37.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代或2，6-二取代的吡啶环，其中所述取代基选自氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和氰基。
38.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R13选自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲硫基，R14是任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基。
39.如权利要求27至38中任一项所述的化合物，其特征在于，A1是氢。
40.一种如权利要求27至38中任一项所述的化合物的对映体，其中A1是甲基，与A1相连的碳原子具有S立体化学构型。
41.如权利要求27所述的化合物，所述化合物选自下组
4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸，
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸，
[4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-硝基苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸，
(S)-2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}-丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸
{4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
[4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸，
{4-溴-2-[2-(4-氯苄基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-溴-2-[3-(2-三氟甲基苄基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸，
4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)异_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(1-苯基环丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
及其盐、水合物和溶剂合物。
42.一种药物组合物，其包含如权利要求27至41中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
通式(I)的化合物可用于治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病如哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎，式中，A表示羧基－COOH或羧基生物电子等排物；A1是氢或甲基；环Ar1是任选取代的苯环或5－或6－元单环杂芳环，其中AA1CHO－和L2连接在相邻的环原子上；环Ar2、Ar3各自独立地表示苯基或5－或6－元单环杂芳环，或由5－或6－元碳环或杂环与苯稠合或与5－或6－元单环杂芳环稠合形成的二环体系，所述环或环体系是任选取代的；t是0或1；L2和L3是如说明书中所定义的连接基。
文档编号A61K31/454GK1980664SQ20058002262
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月30日 优先权日2004年5月29日
发明者T·于尔文, T·弗里穆尔, φ·里斯特, E·科斯尼斯, T·霍格伯, J·-M·雷维维尔, M·格里姆斯楚普 申请人:7Tm制药联合股份有限公司